Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе

Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к фенилзамещенным гуанидидам формулы I, где Т обозначает формулу II, R(A) означает водород, галоген, алкил, R(B), R(C) и R(D) независимо означают значения для R(A), х и у равны 0 или 1, R(F) означает водород, галоген, алкил, R(E) имеет значения как и R(F), R(1) имеет значения как и Т, или -O_kC_mH_2m+1, галоген, -(C=О)-N=C(NH₂)₂, -O_u(CH₂)_vC₆H₅, -О_u2-(С₁-С₉)-гетероарил, k, m, u, u2 означают ноль или 1, v означает ноль, R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения как и R(1), или R(2) и R(3) совместно означают -СН-СН= СН-СН-, -(CH₂)_w2NR(24)R(25), где R(24) и R(25) означают алкил, и W2 означает 1, 2, причем в молекуле содержатся по меньшей мере два остатка Т. Вышеуказанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Na⁺/H⁺-обмeнa и поэтому могут использоваться в качестве активно действующего вещества в лекарственном средстве для лечения различных заболеваний, связанных с вышеуказанными свойствами этих соединений. 2 с. и 9 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к фенилзамещенным гуанидидам алкенилкарбоновой кислоты формулы (I) где Т означает причем R(A) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, CN, ОН, OR(6), (С₁-С₄)-алкил, O_r(CH₂)_aC_bF_2b+l, (С₃-C₈)-циклоалкил или NR(7)R(8); где r означает ноль или 1; а означает ноль, 1, 2, 3 или 4; b означает 1, 2, 3 или 4; R(6) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₆)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил; причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(9)R(10); где R(9) и R(10) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; R(7) и R(8) независимо друг от друга имеют указанное для R(6) значение или R(7) и R(8) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом; R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение; х означает ноль, 1 или 2; у означает ноль, 1 или 2; R(F) означает водород, фтор, хлор, бром, иод, CN, OR(12), (С₁-С₈)-алкил, O_p(CH₂)_fC_gF_2g+l, (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₁-С₉)гетероарил; р означает ноль или 1; f означает ноль, 1, 2, 3 или 4; g означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; R(12) означает (С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где R(13) и R(14) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение; R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+l, -O_n(CH₂)_pC_qF_2q+1, фтор, хлор, бром, иод, CN, -(C= O)-N=C(NH₂)₂, -SO_rR(17), -SO_r2NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-C₉)-гетеpoaрил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил; k означает ноль или 1; m означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; n означает ноль или 1; р означает ноль, 1, 2, 3 или 4; q означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; r означает ноль, 1, 2; r2 означает ноль, 1, 2; R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₈)-алкил или (С₁-С₈)-перфторалкил или R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом; R(17) означает (С₁-С₈)-алкил; u означает ноль или 1; u2 означает ноль или 1; v означает ноль, 1, 2, 3 или 4; причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22), NR(18)R(19) и (C₁-C₉)-гетероарила; где R(18), R(19), R(21) и R(22) независимо друг от друга означают (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; w означает 1, 2, 3 или 4; причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила или метоксигруппы; R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27); где R(24), R(25), R(26) и R(27) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; w2 означает 1, 2, 3 или 4; причем в молекуле содержатся по меньшей мере два остатка Т, самое большее три; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которой Т означает причем R(A) означает водород, фтор, хлор, CN, ОН, OR(6), (C₁-C₄)-алкил, O_r(CH₂)_aC_bF_2b+1, (С₃-С₈)-циклоалкил или NR(7)R(8); r означает ноль или 1; а означает ноль, 1 или 2; b означает 1, 2, 3 или 4; R(6) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, фенил или бензил; причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(9)R(10); где R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород, СН₃ или CF₃; R(7) и R(8) независимо друг от друга имеют указанное для R(6) значение или R(7) и R(8) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом; R(B), R(C) и R(D) независимо друг от друга имеют указанное для R(A) значение; х означает ноль или 1; у означает ноль или 1; R(F) означает водород, фтор, хлор, CN, OR(12), (С₁-С₄)-алкил, O_p(CH₂)_fC_gF_2g+1, (С₃-C₈)-циклоалкил или (C₁-C₉)гетеpoарил; р означает ноль или 1; f означает ноль, 1 или 2; g означает 1, 2, 3 или 4; R(12) означает (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-перфторалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где R(13) и R(14) независимо друг от друга означают водород, СН₃ или СF₃; R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение; R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, -O_nC_qF_2q+1, фтор, хлор, бром, иод, CN, -(C= O)-N= C(NH₂)₂, -SO_rR(17), -SO_r2NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -O_u2-(C₁-C₉)-гетеpoaрил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил; k означает ноль или 1; m означает ноль, 1, 2, 3 или 4; n означает ноль или 1; q означает 1, 2, 3 или 4; r означает 2; r2 означает ноль, 1, 2; R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₈)-алкил или (С₁-С₈)-перфторалкил или R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом; R(17) означает (С₁-С₄)-алкил; u означает ноль или 1; u2 означает ноль или 1; v означает ноль, 1 или 2; причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22), NR(18)R(19) или (C₁-C₉)-гетероарила; где R(18), R(19), R(21) и R(22) означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; w означает 1, 2, 3 или 4; причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила или метоксигруппы; R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27); где R(24), R(25), R(26) и R(27) означают водород, метил или CF₃; w2 означает 1, 2, 3 или 4; причем в молекуле содержатся только два остатка Т, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой Т означает где х означает ноль; у означает ноль; R(F) означает водород, фтор, хлор, CN, OR(12), (С₁-С₄)-алкил, -О_рС_gF_2g+1, (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₁-С₉)гетероарил; р означает ноль или 1; g означает 1, 2, 3 или 4; R(12) означает (С₁-С₄)-алкил, СF₃, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил или бензил, причем фенильное ядро возможно не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы и NR(13)R(14); где R(13) и R(14) означают водород, метил или СF₃; R(E) независимо имеет указанное для R(F) значение; R(1) независимо имеет указанное для Т значение; или R(1) означает водород, -O_kC_mH_2m+1, -O_nC_qF_2q+1, фтор, хлор, CN, -(C=О)-N= C(NH₂)₂, -SO₂CH₃, -SO₂NR(31)R(32), -О_u(СН₂)_vС₆Н₅, -О_u2-(С₁-С₉)-гетероарил или -S_u2-(С₁-С₉)-гетероарил; k означает ноль или 1; m означает ноль, 1, 2, 3 или 4; n означает ноль или 1; q означает 1, 2, 3 или 4; R(31) и R(32) независимо друг от друга означают водород, или (С₁-С₈)-алкил или R(31) и R(32) вместе образуют 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть замещена кислородом, серой, NH, N-СН₃ или N-бензилом; u означает ноль или 1; u2 означает ноль или 1; v означает ноль или 1; причем фенильное ядро не замещено или замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_wNR(21)R(22) и NR(18)R(19); где R(18), R(19), R(21) и R(22) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-перфторалкил; w означает 1, 2, 3 или 4; причем гетероцикл (С₁-С₉)-гетероарила не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, СF₃, метила или метоксигруппы; R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо друг от друга имеют указанное для R(1) значение; или R(1) и R(2) или R(2) и R(3) совместно означают группу -СН-СН=СН-СН-, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1, CF₃, метила, метоксигруппы, -(CH₂)_w2NR(24)R(25) и NR(26)R(27); где R(24), R(25), R(26) и R(27) независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (C₁-C₄)-перфторалкил; w2 означает 1, 2, 3 или 4; причем в молекуле содержатся только два остатка Т, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны следующие соединения: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 2,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] нафталин-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 1-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]-2-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 1,3-бис-[3-(гуанидид Z-2-фтор-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; гуанидид 3-(4-хлор-3-гуанидинокарбонил-5-фенил)фенил-2-метил-пропеновой кислоты; 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метилакрил)] -2-метокси-5-метил-бензол-гидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-метилбензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4,5-дихлорбензол-дигидрохлорид; 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-пропеновой кислоты)]бензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-бромбензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(4-метокеифенокси)бензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(4-метилфенокси)бензол-дигидрохлорид; 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -5-метоксибензол-гидрохлорид; 1,3-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -5-трет.-бутилбензол-гидрохлорид; 1,4-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-2,5-дихлорбензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(фенокси)бензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(метокси)бензол-дигидрохлорид; 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)]-4-(этокси)бензол-дигидрохлорид; и 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] -4-(3-пиридилокси)бензол-дигидрохлорид.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут быть в виде оптических изомеров, в виде диастереомеров, в виде рацематов или в виде их смесей.

Геометрия двойных связей соединений формулы (I) может представлять собой как Е, так и Z. Соединения могут находиться в виде смеси геометрических изомеров.

Указанные алкильные и перфторалкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом понимают в особенности остатки, производные фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп замещены азотом и/или в которых, по меньшей мере, две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на серу, NH или кислород. Далее также один или оба атома в месте конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять собой атомы азота.

В качестве гетероарила в особенности используют фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Изобретение относится далее к способу получения соединения формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II) где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x и у имеют указанные значения, a L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

Активированные производные кислоты формулы (II), где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно имидазол-1-ил, получают предпочтительно известными способами из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула (II), L=C1), которые в свою очередь также известными способами можно получать из соответствующих карбоновых кислот (формула (II), L=OH), например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (II) (L=C1) также можно получать другие активированные производные кислот формулы (II) известным образом непосредственно из соответствующих производных алкенилкарбоновой кислоты (формула (II); L=OH), например, сложные метиловые эфиры формулы (II) с L=ОСН₃ - путем обработки газообразным хлористым водородом в метаноле, имидазолиды формулы (II) - путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (L= имидазол-1-ил; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng I., 1, 351-367 (1962)), смешанные ангидриды формулы (II) - с помощью С1-СООС₂Н₅ или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, так же как и активирование алкенилкарбоновых кислот, можно осуществлять с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или с помощью О-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино] -1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората ("TOTU") (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, изд. Е. Giralt и D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Ряд пригодных способов получения активированных производных карбоновых кислот формулы (II) известен из литературного источника J. March, "Успехи органической химии", третье издание (John Wiley and Sons, 1985), с.350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют известным способом в протонном или апротонном, полярном, инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метиловых эфиров алкенилкарбоновых кислот (формула (II), L-ОСНз) с гуанидином пригодны метанол, изопропанол или тетрагидрофуран при температуре от 20^oС до температуры кипения этого растворителя. В случае большинства взаимодействий соединений формулы (II) с гуанидином в виде свободного основания без соли работают предпочтительно в апротонных инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Однако при взаимодействии соединения формулы (II) с гуанидином можно также использовать воду в качестве растворителя при добавлении основания, например, гидроксида натрия.

Когда L=C1, предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания галогенводородной кислоты.

Часть соответствующих производных алкенилкарбоновых кислот формулы (II) известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы (II) можно получать согласно известным из литературы способам. Полученные алкенилкарбоновые кислоты по вышеописанным вариантам способа превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Введение некоторых заместителей можно осуществлять по известным из литературы способам реакции перекрестного сочетания в присутствии палладия, арилгалогенидов, соответственно, арилтрифлатов, например, с оловоорганическими соединениями, борорганическими кислотами или органоборанами или с медь-, соответственно, цинкорганическими соединениями.

Алкенилгуанидины формулы (I) являются в общем слабыми основаниями и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей используют соли любых фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в особенности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

Соединения формулы (I) являются замещенными ацилгуанидинами. Самыми значительными представителями ацилгуанидинов являются гуанидид пиразинкарбоновой кислоты и гуанидид бензойной кислоты общих формул (V) и (VI): Амилорид: R, R'=H Диметиламилорид: R, R'=CH₃ Этилизопропиламилорид: R=CH(CH₃)₂; R'=C₂H₅ Соединения формулы (V) в литературе называют вообще как амилориды. Сам амилорид (R,R'=H) находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретического средства. Другие многочисленные соединения амилоридного типа описываются также в литературе, например диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Существуют исследования, которые указывают на антиаритмические свойства амилорида. (Circulation, 79, 1257-1263 (1989)). Широкому использованию в качестве антиаритмического средства, однако препятствует то, что этот эффект выражен слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салуретическим действием, и эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.

Указания на антиаритмические свойства амилорида получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart. J. 9 (дополнение 1), 167 (1988) (рефераты)). Так, например, в случае сердец крыс показано, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца можно полностью подавлять с помощью амилорида. Еще более сильнодействующим, чем амилорид, в этой модели является вышеупомянутое производное амилорида - этилизопропиламилорид.

Соединения формулы (VI) являются селективными ингибиторами повсеместного натрий/протонного обмена (подтип 1, NHE-1). Известными из литературы представителями являются НОЕ 694 и НОЕ 642, которые описываются как действующие антиаритмически, а при ишемических состояниях - как кардиозащитные средства [а). Scholz W., Albus U., Linz W., Martorana P., Lang H. J., Scholkens B.A. "Воздействия ингибиторов Nа⁺/Н⁺-обмена на ишемию сердца". J. Mol. Cell Cardiol. , 24, 731-739 (1992); б). Scholz W., Albus U. "Nа⁺/Н⁺-обмен и его ингибирование при ишемии сердца и повторной перфузии". Basic Res. Cardiol., 88, 443-455 (1993); в) Scholz W., Albus U., Counillon L., Gogelein H., Lang H. J. Linz W. , Weichert A., Scholkens B.A. "Защитные воздействия НОЕ 642, селективного ингибитора натрий-водородного обмена подтипа 1, на ишемию сердца и повторную перфузию". Cardlovasc. Res., 29, 260-268 (1995); г) Bugge E. и Ytrehus К. "Ингибирование натрий-водородного обмена, снижающее объем инфаркта в случае изолированного сердца крысы. - Предохранительная добавка при предишемических состояниях". Cardiovasc. Res., 29, 269-274 (1995)].

Далее из литературы известны гуанидиды 3-фенил- и 3-тиофенил-пропеновой кислоты формулы (VII) в качестве NHE-ингибиторов (US 2 734 904; WO 84/00875; DE-OS 44 21 536.3 (НОЕ 94/F 168)), однако в этих публикациях не описываются или не рекомендуются никакие бисгуанидиновые соединения формулы (I).

R(I) = фенил, тиофенил.

Неожиданно оказалось, что предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) ингибируют натрий/протонный обмен подтипа 3. До сих пор известные NHE-ингибиторы этого подтипа мало активны.

Предлагаемые соединения формулы (I) вызывают снижение кровяного давления и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств для лечения первичной и вторичной гипертонии. На основании своего салидиуретического действия они пригодны в качестве диуретических средств.

Кроме того, соединения, используемые индивидуально или в сочетании с NНЕ-ингибиторами другого подтипа специфичности, действуют антиишемически. Они защищают в период обострения или хронически недостаточно снабжаемые кислородом органы путем уменьшения или предотвращения ишемически индуцированных поражений и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств, например, в случае тромбозов, спазмов сосудов, атеросклероза или при хирургических вмешательствах (например, при трансплантациях почек и печени, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты извлеченных органов, например, при обработке с помощью физиологических жидкостей или при их хранении в этих жидкостях, так и при перенесении в организм реципиента) или в случае хронических или острых почечных недостаточностей.

Соответственно их защитному действию против ишемически индуцированных поражений соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения таких форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Далее, соединения вызывают улучшение дыхания и поэтому могут применяться для лечения состояний дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный импульс дыхания (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная детская смерть, послеоперационная гипоксия), обусловленные мышцами нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной по времени искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации к высокогорным условиям, обструктивная и смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией.

Сочетание NНЕ-ингибитора с ингибитором карбоангидразы (например, ацетазоламид), причем последний приводит к метаболическому ацидозу и благодаря этому уже повышается дыхательная деятельность, оказывается благоприятным сочетанием с усиленным действием и меньшим использованием активного вещества.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим действием в отношении пролиферации клеток, например, пролиферации фибробластовых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы (I) можно использовать в качестве ценных терапевтических средств для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии органов и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии простаты, соответственно, гипертрофии простаты. Кроме того, соединения вызывают снижение уровня холестерина и благодаря этому пригодны в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения атеросклероза.

Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na⁺/H⁺-обмен), подтипа 1 и 3, который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) также повышен в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые согласно изобретению соединения поэтому пригодны в качестве превосходных и простых научных инструментов, например, при их использовании в качестве диагностических средств для определения и отличия определенных форм гипертонии, также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для профилактики с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.

Кроме того, показано, что соединения формулы (I) оказывают благоприятное воздействие на липопротеины сыворотки. Общепризнано, что для возникновения артериосклеротических изменений сосудов, в особенности ишемической болезни сердца, существенный фактор риска представляют собой слишком высокие содержания жировых компонентов в крови, так называемые гиперлипопротеинемии. Для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений поэтому чрезвычайное значение имеет снижение повышенного содержания липопротеинов в сыворотке. Наряду со снижением общего количества холестерина в сыворотке особенное значение имеет уменьшение доли специфических атерогенных липидных фракций этого общего холестерина, в особенности липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитную функцию против ишемической болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны обладать способностью не только снижать общий холестерин, но и также уменьшать в особенности фракции LDL и VLDL холестерина в сыворотке. В настоящее время найдено, что соединения формулы (I) в отношении влияния на уровень липидов в сыворотке обладают терапевтически пригодными эффективными свойствами. Так, они заметно понижают повышенную концентрацию в сыворотке LDL и VLDL, которые, например, можно обнаруживать при повышенном употреблении богатой холестерином и липидами пищи или при патологических изменениях обмена веществ, например, в случае генетически обусловленных гиперлипидемий. Поэтому для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений можно использовать эти соединения вследствие того, что они исключают каузальный фактор риска. К этим заболеваниям причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и также известные вторичные гиперлипидемии, которые имеют место, например, при диабете. Сверх того, соединения формулы (I) приводят к значительному уменьшению инфарктов, вызванных аномалиями обмена веществ, и в особенности к значительному уменьшению величины индуцированного инфаркта и степени его тяжести. Далее, соединения формулы (I) приводят к эффективной защите против поражений эндотелия, вызываемых аномалией обмена веществ. В связи с этой защитой сосудов против синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы (I) представляют собой ценные лекарственные средства для профилактики и лечения коронарных спазмов сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левожелудочковой гипертрофии и расширенной кардиомиопатии, а также тромботических заболеваний.

Указанные соединения поэтому находят применение предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для профилактики атерогенеза; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения атеросклероза; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения гипертонии, вызываемой атеросклерозом; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения тромбозов, вызываемых атеросклерозом; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией ишемических поражений и постишемических реперфузионных повреждений; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией кардиальных гипертрофии и кардиомиопатий; для получения лекарственного средства для профилактики и лечения вызываемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией коронарных спазмов сосудов и инфарктов миокарда; для получения лекарственного средства для лечения указанных заболеваний в сочетаниях с веществами, снижающими кровяное давление, предпочтительно с ингибиторами ангиотензин конвертирующих ферментов (АКФ) и антагонистами рецептора ангиотензина, причем комбинация NНЕ-ингибитора формулы (I) с активным веществом, понижающим уровень жировых компонентов в крови предпочтительно с ингибитором NMG- СоА-редуктазы (например, ловастатин или правастатин), причем последний оказывает гиполипидемическое действие и благодаря этому увеличивает гиполипидемические свойства NНЕ-ингибитора формулы (I), оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным количеством активного вещества.

Объектом изобретения является использование ингибиторов натрий-протонного обмена формулы (I) в качестве нового рода лекарственных средств в целях снижения повышенного уровня жировых компонентов в крови, а также комбинации ингибиторов натрий-протонного обмена с лекарственными средствами, понижающими кровяное давление и/или действующими гиполипидемически.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), при этом можно вводить орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и для лечения людей.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.

Для орально применяемой лекарственной формы активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами переводят в пригодные формы применения, как таблетки, драже, капсулы с лекарством, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом можно приготовить как сухой, так и влажный гранулят. В качестве носителей или растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, как, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.

В качестве лекарственной формы для применения в виде аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, как в особенности этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Лекарственная форма, в зависимости от потребности, также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в особенности примерно от 0,3 до 3 мас.%.

Дозировка вводимого активного вещества формулы (I) и частота приема зависят от эффективности и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, от пола, возраста, массы и индивидуальной восприимчивости излечиваемого пациента. В среднем суточная доза соединения формулы (I) в случае пациента массой примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, вплоть до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. При острых вспышках болезней могут оказаться необходимыми также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, вплоть до четырех разовых доз в день. В особенности при внутривенном применении, например, в случае пациентов с инфарктом в стационаре, могут требоваться до 200 мг в день.

Перечень сокращений: МеОН - метанол ДМФ - N,N-диметилформамид ЭУ - электронный удар ДХИ - десорбционно-химическая ионизация КТ - комнатная температура ЕЕ - этилацетат (EtOAc) т.пл. - температура плавления НЕР - н-гептан ДМЭ - диметоксиэтан ЭР - электронное распыление FAB - бомбардировка быстрыми атомами CH₂C1₂ - дихлорметан ТГФ - тетрагидрофуран Экв. - эквивалент ДИП - диизопропиловый эфир Экспериментальная часть Общие методики получения гуанидидов алкенилкарбоновых кислот формулы (I) Вариант 1А: из алкенилкарбоновых кислот (формула (II), L=ОН) 1,0 экв. производного карбоновой кислоты формулы (II) растворяют или суспендируют в безводном ТГФ (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 экв. карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре в реакционный раствор вносят 5,0 экв. гуанидина. После перемешивания в течение ночи ТГФ отгоняют при пониженном давлении (ротационный испаритель), остаток смешивают с водой, устанавливают рН-значение от 6 до 7 с помощью 2н. соляной кислоты и отфильтровывают соответствующий гуанидид (формулы (I)).

Таким образом, полученные гуанидиды карбоновых кислот путем обработки с помощью водного, метанольного или эфирного раствора соляной кислоты или других фармакологически приемлемых кислот можно переводить в соответствующие соли.

Вариант 1Б: из алкиловых эфиров алкенилкарбоновых кислот (формула (II); L=О-алкил) 1,0 экв. алкилового эфира карбоновой кислоты формулы (II), а также 5,0 экв. гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником вплоть до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (типичное время реакции составляет от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный испаритель), остаток растворяют в этилацетате и промывают три раза раствором гидрокарбоната натрия. Сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью пригодного элюирующего средства, например смеси этилацетата с метанолом в соотношении 5:1.

(Солеобразование см. вариант А).

Пример 1: 1,2-бис-[3-(гуанидид Е-2-метил-пропеновой кислоты)] бензол-дигидрохлорид 1а): 1 экв. триэтилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты при 0^oС депротонируют с помощью 1 экв. н-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивают с 0,5 экв. диальдегида 1,2-фталевой кислоты. После того как диальдегид полностью провзаимодействовал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После высушивания объеди