Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori

Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а] пиридина ф-лы I или его фармацевтически приемлемым солям, где R¹ представляет СН₃ или СН₂ОН, R² и R³ - низший алкил, R⁴ - Н или галоген, R⁵ - Н, галоген или низший алкил, Х - представляет NH или О. Соединения формулы I ингибируют секрецию желудочной кислоты и могут быть использованы для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. 14 с. и 21 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулируемую секрецию желудочной кислоты и, следовательно, могут применяться при предупреждении и лечении желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В дальнейших аспектах изобретение относится к соединениям по изобретению для применения в терапии; к способам получения таких новых соединений; к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента; а также к применению активных соединений в производстве лекарств для медицинского применения, указанного выше.

Замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные при лечении пептических язвенных заболеваний, известны в данной области, например, из ЕР-В-0033094 и US 4450164 (Shering Corporation); из ЕР-В-0204285 и US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co. ); а также из публикаций J.J.Kaminski ct al. в Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; и vol. 34,533-541, 1991).

Имидазопиридиновое производное, замещенное в 8-положении 2,4,6-(СН₃)₃-С₆Н₂СН₂О, описано в ЕР-В-0033094, а также в J.J.Kaminski et al., J. Med. Chem. , vol. 28, 876-892, 1985 как "Соединение N 49". Однако, согласно последней публикации, указанное соединение не проявляло желательных свойств при тестировании в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты.

В качестве обзора фармакологии желудочно-кислотного насоса (Н⁺, K⁺-АТФазы) см. Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Неожиданно обнаружено, что соединения формулы I, которые представляют собой замещенные имидазопиридиновые производные, в которых фенильная группировка замещена низшим алкилом в 2- и 6-положении, являются особенно эффективными в качестве ингибиторов желудочно-кишечной Н⁺, К⁺-АТФазы и вследствие этого в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.

В одном аспекте изобретение таким образом относится к соединениям общей формулы I: или к их фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой СН₃ или СН₂ОН; R² представляет собой низший алкил; R³ представляет собой низший алкил; R⁴ представляет собой Н или галоген; R⁵ представляет собой Н, галоген или низший алкил; Х представляет собой NH или О.

Термин "низший алкил", как он используется здесь, обозначает нормальную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры "низшего алкила" включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил и гексил с нормальной или разветвленной цепью. Предпочтительно "низший алкил" означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Термин "галоген" включает в себя фтор-, хлор-, бром- и иод-.

Как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров находятся в пределах объема изобретения. Следует понимать, что в пределах объема изобретения находятся все возможные диастереомерные формы (энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров). Производные соединений формулы I, которые обладают биологической функцией соединений формулы I, также включены в изобретение.

В зависимости от условий способа конечные продукты формулы I получают либо в нейтральной, либо в форме соли. Как свободное основание, так и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема изобретения.

Соли присоединения кислоты новых соединений могут быть превращены в свободное основание способом, который сам по себе является известным, с использованием основных агентов, таких как щелочи, или с помощью ионного обмена. Полученное свободное основание может также образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

При получении солей присоединения кислоты предпочтительно используют такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, п-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительные соединения по изобретению представляют собой такие соединения формулы I, где R² представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R³ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R⁴ представляет собой Н, Br, Cl или F; и R⁵ представляет собой Н, СН₃, Вr, Cl или F, более предпочтительно Н, СН₃ или F.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются: - 8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а] пиридин; - 8-(2,6-диметилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин; - 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин; - 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а] пиридин, - 2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридин; - 8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а]пиридин; - 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-хлорбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин; - 2,6-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридин; - 8-(2,6-диэтилбензиламино)-2,6-диметил-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а] пиридин; - 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а] пиридин, - 8-(2,6-диметил-4-фторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин; - 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а] пиридин; - 2,6-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридин; - 8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а]пиридин.

Получение В настоящем изобретении также предлагаются следующие способы А, Б, В, Г и Д производства соединений с общей формулой 1.

Способ А Способ А производства соединений с общей формулой I включает в себя следующие стадии: Соединения общей формулы II где X¹ представляет собой NH₂ или ОН, а R¹ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы III где R², R³ и R⁴ являются такими, как определены для формулы I, а Y представляет собой отщепляемую группу, такую как галид, тозилокси или мезилокси, с образованием соединений формулы I.

Удобно проводить данную реакцию в инертном растворителе, например в ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле или диметилформамиде, с основанием или без основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия; либо органический амин, такой как триэтиламин.

Способ Б Способ Б производства соединений с общей формулой I, где Х представляет собой NH, включает в себя следующие стадии: Соединения общей формулы IV где R¹ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы V где R², R³ и R⁴ являются такими, как определены для формулы I, в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида цинка, с образованием соединений формулы VI где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I, после чего соединения общей формулы VI восстанавливают, например, с использованием борогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, с образованием соединений общей формулы I, где Х представляет собой NH. Эти реакции можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе, например в метаноле или этаноле.

Способ В Способ В производства соединений с общей формулой I, где R¹ представляет собой СН₂ОН, включает в себя следующие стадии: Соединения общей формулы VII где X¹ представляет собой NН₂ или ОН, а R⁵ является таким, как определен для формулы I, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы III где R², R³ и R⁴ являются такими, как определены для формулы I, a Y представляет собой отщепляемую группу, такую как галид, тозилокси или мезилокси, с образованием соединений формулы VIII где R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определены для формулы I.

Удобно проводить данную реакцию в инертном растворителе, например в ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле или диметилформамиде с основанием или без основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия; либо органический амин, такой как триэтиламин.

Восстановление соединений общей формулы VIII, например, с использованием алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или эфире дает соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой СН₂ОН.

Способ Г Способ Г производства соединений с общей формулой I, где R¹ представляет собой СН₂ОН, а Х представляет собой NH, включает в себя следующие стадии: Соединения общей формулы IX где R⁵ является таким, как определен для формулы I, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями общей формулы V где R², R³ и R⁴ являются такими, как определены для формулы I, в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида цинка, с образованием соединений формулы Х где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I, после чего соединения общей формулы Х восстанавливают, например, с использованием борогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, с образованием соединений общей формулы XI где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I. Эти реакции можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе, например в метаноле или этаноле.

Восстановление соединений общей формулы XI, например, с использованием алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или эфире, дает соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой CH₂OH, а X представляет собой NH.

Способ Д Конденсация соединений общей формулы XII где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I, с использованием -галокарбонильных промежуточных соединений общей формулы СН₃СОСН(Z)СООСН₂СН₃, где Z представляет собой Вr или Сl, в инертном растворителе, например в ацетонитриле или этаноле, приводит к образованию соединений общей формулы XIII, где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определены для формулы I Восстановление соединений общей формулы XIII, например, с помощью использования алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или эфире, дает соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой СН₂ОН, а Х представляет собой О.

Медицинское применение В дальнейшем аспекте изобретение относится к соединениям формулы I для использования в терапии, в частности для применения против желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В изобретении также предлагается применение соединения формулы I в производстве лекарства для ингибирования секреции желудочной кислоты или для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Соединения по изобретению можно таким образом применять для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, а также заболеваний, связанных с желудочной кислотой, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона, у млекопитающих, включая человека. Кроме того, эти соединения можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желудочный антисекреторный эффект является желательным, например, у пациентов с ульцерогенными аденомами поджелудочной железы и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Их также можно применять у пациентов в ситуациях интенсивной терапии, а также в пред- или послеоперационном периоде для предупреждения аспирации кислоты и стрессового образования язвы.

Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком диапазоне и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и заболевание. Как правило, пероральные и парентеральные дозировки должны находиться в диапазоне от 5 до 1000 мг активного вещества в сутки.

Фармацевтические препараты В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В препараты соединений по изобретению также можно включать другие активные ингредиенты, например антибиотики, такие как амоксициллин (amoxicillin).

Для клинического применения соединения по изобретению включают в фармацевтические препараты для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. В этот фармацевтический препарат включают соединение по изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый ингредиент. Носитель может находиться в виде твердого, полутвердого или жидкого разбавителя, либо в виде капсулы. Эти фармацевтические препараты составляют следующую задачу изобретения. Обычно количество активных соединений находится между 0,1-95% (мас./мас). препарата, предпочтительно между 0,1-20% (мас. /мас. ), в препаратах для парентерального применения и предпочтительно между 0,1 и 50% (мас./мас.) в препаратах для перорального введения.

При получении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения, выбранное соединение можно смешивать как с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, так и с разрыхляющими агентами и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Затем из этой смеси получают гранулы или прессованные таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы можно получить с использованием капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. В твердые желатиновые капсулы можно включать гранулы активного соединения. Также в твердые желатиновые капсулы, содержащие активное соединение, можно включать твердые порошкообразные ингредиенты, такие как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения можно готовить (i) в виде суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (ii) в виде желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (iii) в виде готовой к употреблению микроклизмы; либо (iv) в виде сухого препарата для микроклизмы, который нужно разводить подходящим растворителем непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения можно готовить в виде сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20% (мас. /мас. ) активного ингредиента, и остальную часть, состоящую из сахара или сахарных спиртов, а также смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. По желанию, в такие жидкие препараты можно включать красящие агенты, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу либо другой загущающий агент. Жидкие препараты для перорального введения можно также готовить в виде сухого порошка, который нужно разводить подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения можно готовить в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10% (мас./мас.). Эти растворы могут также содержать стабилизирующие ингредиенты и/или забуферивающие ингредиенты, и их расфасовывают в стандартных дозах в ампулы или флаконы. Растворы для парентерального введения также можно готовить в виде сухого препарата, который нужно разводить подходящим растворителем непосредственно перед применением.

В препараты соединений по изобретению можно также включать другие активные ингредиенты, например, для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечена инфекция слизистой оболочки желудка человека Helicobacter pylori. Такие дополнительные активные ингредиенты могут представлять собой противомикробные агенты, в частности: - -лактамные антибиотики, такие как амоксициллин (amoxycilline), ампициллин (ampicillin), цефалотин (cephalothin), цефаклор (cefaclor) или цефиксим (cefixime); - макролиды, такие как эритромицин (Eruthromycin) или кларитромицин (clarithromycin); - тетрациклины, такие как тетрациклин (tetracycline) или доксициклин (doxycycline); - аминогликозиды, такие как гентамицин (gentamycin), канамицин (kanamycin) или амикацин (amikacin); - хинолоны, такие как норфлоксацин (norfloxacin), ципрофлоксацин (ciprofloxacin) или эноксацин (enoxacin); - другие, такие как метронидазол (metronidazole), нитрофурантоин (nitrofurantoin) или хлорамфеникол (chloramphenicol), либо - препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

ПРИМЕРЫ Пример 1.1 Синтез 8-(2,6-диметилбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо)азо[1,2-а]пиридина гидрохлорида Перемешанную смесь 8-амино-2.3.6-триметилимидазо[1,2-а)пиридина (0,9 г, 5,1 ммоля), хлорида цинка (II) (0,84 г, 6,2 ммоля) и 2.6-диметилбензальдегида (0,83 г, 6,2 ммоля) в метаноле (50 мл), обрабатывали цианоборогидридом натрия (0,39 г, 6,2 ммоля) и подвергали дефлегмации в течение 3 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в метиленхлориде и 2 М гидроксиде натрия (40 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении.

Остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента а) этилацетат: метиленхлорид (1:2) и б) метанол: метиленхлорид (1:20). Маслянистый продукт растворяли в диэтилэфире, обрабатывали смесью диэтилэфир/НCl, и осажденную соль отфильтровывали с получением 0,6 г (36%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.33 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н), 2.45 (s, 6H), 2.50 (s, 3Н), 4.40 (d. 211), 6.40 (bs, 1H), 7.95-7.15 (m, 4H).

Пример 1.2 Синтез 2.3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-6-фторимидазо[1,2-а] пиридина Смесь 8-амино-2,3-диметил-6-фторимидазо[1,2-а] пиридина (0,16 г, 0,89 ммоля), хлорида цинка (II) (0,14 г, 1,04 ммоля) и 2,6-диметилбензальдегида (0,14 г, 1,04 ммоля), перемешанную в метаноле (50 мл), обрабатывали цианоборогидридом натрия (0,065 г, 1,04 ммоля) и подвергали дефлегмации в течение 7 ч. Охлажденную реакционную смесь добавляли к 0,5 М NaOH (20 мл), и осажденные твердые вещества отфильтровывали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента метанол: метиленхлорид (1: 10). Кристаллизацией из петролейного эфира получали 0,1 г (38%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.30 (s, 3Н), 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 4.35 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.15 (dd, 1H), 7.0-7.20 (m, 4H).

Пример 1.3 Синтез 2,3-диметпл-8-(2.6-диэтилбензиламино)-имидазо[1.2-a]пиридина 8-амино-2,3-диметил-имидазо[1,2-а] пиридин (0,33 г, 2,0 ммоля) и 2,6-диэтилбензальдегид (0,36 г, 2,2 ммоля) растворяли в метаноле (7 мл). ZnCl₂ (0,30 г, 2,2 ммоля) и NaBH₃CN (0,14 г, 2,2 ммоля) последовательно добавляли малыми порциями, и смесь подвергали дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3 ч, охлаждали, а затем наливали сверху на водный раствор 1 М NaOH (10 мл). Полученную желтую суспензию экстрагировали дихлорметаном (ДХМ) (3х25 мл), и объединенные органические растворы промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, а затем удаляли. Маслянистый остаток (0,4 г) очищали с помощью флэш-хроматографии (ДХМ-ЕtOАс 0%-20% EtOAc) с получением 0,34 г. Обработкой этого маслянистого продукта гексаном (2 мл) получали 0,14 г (23%) в виде очень светлых кристаллов.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.2-7.3 (2Н, m), 7.1 (2Н, d), 6.7 (1H, t), 6.2 (1H, d). 4.8 (1H, b), 4.4 (2H, d), 2.7 (4Н, q), 2.3 (6Н, два синглета), 1.2 (6Н, t).

Пример 1.4 Синтез 8-(2.6-диметилбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а/пиридина Смесь 8-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (0,89 г, 5,0 ммолей), карбоната натрия (1,5 г), иодида натрия (0,4 г), 2,6-диметилбензилхлорида (0,7 г, 4,5 ммоля) и ацетона (60 мл) перемешивали в течение ночи. Добавляли еще карбоната натрия (1,0 г). Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в CH₂Cl₂/MeOH (100:5) и фильтровали. Вакуумным выпариванием растворителя получали остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя СН₂Сl₂-МеОН (100:4), собирая фракции, и перекристаллизовывали из СН₂Сl₂/СН₃СN с получением 0,37 г соединения, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,87 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7 15-7.08 (m, 1H), 7.0 (d, J=7.6 Гц, 2H), 6.73 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.63 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.4 (s, 6H), 2 28 (s, 3Н) Пример 1.5 Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-a]-пиридин Смесь 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина (0,7 г, 4,34 ммоля), карбоната натрия (2,0 г), иодида натрия (0,3 г), 2,6-диметилбензилхлорида (0,671 г, 4,34 ммоля) и ацетона (30 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водным NаНСО₃. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя CH₂Cl₂-MeOH, с получением 0,7 г соединения, указанного в заголовке.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.25 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.03 (d, J-7.7 Гц, 2Н), 6.73 (t, J=7.7 Гц, 1H), 6,21 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.79 (br "t", 1H), 4.34 (d, J=4.5 Гц, 2Н), 2.38 (s, 6H), 2.34 (s, 6H).

Пример 1.6 Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиридина Смесь 8-гидрокси-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (1,2 г, 7,41 ммоля), 2,6-диметилбензилхлорида (1,145 г, 7,41 ммоля) иодида натрия (0,3 г), карбоната натрия (2,0 г) и ацетона (50 мл) подвергали дефлегмации в течение 3 ч. После добавления метиленхлорида реакционную смесь фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH₂Cl₂, промывали водным NaHC0₃, высушивали над Na₂S0₄ и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя СН₂Сl₂-МеОН (100:5) с получением 0,70 г желаемого продукта (из этилацетата-эфира).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDC1₃): 7.56 (d, J=6.6 Гц, 1Н), 7,1 (t, J=6.6 Гц, 1Н), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.73 (d, J=6.6 Гц, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).

Пример 1,7 Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо [1,2-а] пиридина 8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин (0,3 г, 1,86 ммоля) и 2-этил-6-метилбензилхлорид (0,31 г, 1,84 ммоля) растворяли в 5 мл диметоксиэтана. Добавляли иодид калия (0,2 г, 1,2 ммоля) и Na₂CO₃ (0,3 г, 2,8 ммоля), и смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата (60:40). Получали 230 мг (42%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СDС1₃): 1.22 (t, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), Пример 1.8 Синтез 6-бром-2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино) имидазо[1,2-а]пиридина Смесь 8-амино-6-бром-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина (1,2 г, 5,0 ммолей), 2,6-диметилбензилхлорида (0,772 г, 5,0 ммолей), карбоната натрия (0,8 г), иодида натрия (0,2 г) и ацетона (45 мл) перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 2,3-диметилбензилхлорида (0,285 г), и реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 5 ч. После добавления ацетона реакционную смесь фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в СН₂Сl₂, промывали NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Сырой продукт растворяли в этилацетате и добавляли петролейный эфир. Фильтрованием и выпариванием растворителя получали остаток, который затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением 1,45 г соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.37 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.04 (d. J=7.5 Гц, 2H), 6.28 (d, J=1.5 Гц. 1H), 4.88 ("t", 1H), 4.33 (d, J= 4.13 Гц, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.3 (s, 3Н), 2.29 (s, 3Н).

Пример 1.9 Синтез 8-(2,6-диметилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина Раствор витрида (бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия, Red-Al^TM, Aldrich) (40 мл, 136 ммолей) в толуоле (25 мл) добавляли по каплям к очищенному азотом раствору 3-карбоэтокси-8-(диметилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (8,0 г, 23,71 ммоля) в толуоле (100 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 105 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0^oС и гасили добавлением воды (36 мл). Смесь фильтровали, и органический слой промывали водным NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Добавляли ацетонитрил (20 мл), и продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт дважды промывали ацетонитрилом и высушивали под вакуумом. Выход 5,6 г.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СDС1₃): 7.58 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Гц, 2H), 6.74 (t, J=7.1 Гц, 1H), 6.28 (d, J=7.1 Гц, 1H), 4.84 (br t, J=4.5 Гц, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.35 (d, J=4.5 Гц, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.2 (s, 3Н).

Пример 1.10 Синтез 6-хлор-2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино) имидазо[1,2-а]пиридина Смесь 8-амино-6-хлор-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина (0,894 г, 4,57 ммоля), 2,6-диметилбензальдегида (0,77 г, 5,7 ммоля), ZnCl₂, (1,08 г, 7,92 ммоля), NaB(CN)H₃ (0,36 г, 5,7 ммоля) и МеОН (35 мл) подвергали дефлегмации в течение 3,5 ч. Добавляли еще 2,6-диметилбензальдегида (0,25 г в 4 мл МеОН), ZnCl₂, (0,55 г) и NaB(CN)H₃ (0,35 г). Реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение дополнительных 4 ч. Последовательной обработкой путем добавления 1 M NaOH (150 мл) и воды (50 мл) с последующей экстракцией смеси СН₂Cl₂, высушиванием и выпариванием растворителя получали твердый остаток. Сырой продукт растворяли в этилацетате и добавляли эфир. Фильтрованием и выпариванием растворителя получали остаток, который затем перекристаллизовывали из этилацетата с получением 0,52 г продукта.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.28 (d, J=1.7 Гц, 1H), 7.15-7.1 (m, 1H), 7.04 (d, J=12 Гц, 2H), 6,2 (d, J-1.7 Гц, 1H), 4.89 (br "t", 1H), 4.33 (d, J= 4 Гц, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

Пример 1.11 Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридина 8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин(0,5 г, 3,1 ммоля) растворяли в ацетонитриле (6 мл). К раствору добавляли 2,6-диметил-4-фтор-бензилбромид (0,67 г, 3,1 ммоля) и карбонат калия (0,47 г, 3,4 ммоля). Смесь подвергали дефлегмации в течение 16 ч. Добавляли метиленхлорид (12 мл) и раствор хлорида натрия (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (этилацетат: петролейный эфир 1:1) Получали 400 мг соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.3 (s, 6H), 2.3 (s, 6H), 4,2 (d, 2H), 4.65 (b, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.65-6.75 (m, 3H), 7.2 (d, 1H).

Пример 1.12 Синтез 2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридина Раствор 3-карбоэтокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино) имидазо[1,2-а] пиридина (0,4 г, 1,1 ммоля) в 10 мл толуола охлаждали ледяной водой, через 30 мин добавляли Red-AL 65% в толуоле (2.1 г, 6,6 ммоля). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли по каплям 10 мл раствора сегнетовой соли (натрия калия тартрата тетрагидрат, 35 г/250 мл воды), добавляли 10 мл толуола, органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан: метанол 9:1, с получением 0,21 г (62%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): 1.65 (s, 1H), 2.30 (d. 6H), 2.38 (s, 6H), 4.37 (d, 2H), 4.75 (s. 1H), 4.85 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.0-7.15 (m. 3Н), 7.40 (s, 1H).

Пример 1.13 Синтез 2,6-диметил-8-2,6-диметил-4-фторбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1.2-а] пиридина Раствор 0,4 г (1,1 ммоля) 3-карбоэтокси-2,6-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)-имидазо[1,2-а] пиридина в 10 мл толуола охлаждали ледяной водой, через 30 мин добавляли Red-AL 65% в толуоле (2,1 г, 6,6 ммоля). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли по каплям 10 мл раствора сегнетовой соли (35 г натрия калия тартрата теграгидрата /250 мл воды), добавляли 10 мл толуола, органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан: метанол 95:5, с получением 0,3 г (83%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.26 (s, 3Н), 2.33 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 4.28 (d, 2H), 4.70 (s. 1H), 4.82 (s, 2H), 6.14 (s. 1H), 6.75 (d, 2H). 7.42 (s. 1H).

Пример 1.14 Синтез 8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-пиридина гидрохлорида Перемешанную смесь 8-амино-2,3,6-триметилимидазоло[1,2-а]пиридина (0,5 г, 2,85 ммоля), 2,6-диметил-4-фторбеизилбромида (0,7 г, 3,4 ммоля), карбоната калия (0,6 г, 4,6 ммоля), иодида натрия (0,1 г), 15 мл ацетонитрила подвергали дефлегмации в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан: этилацетат 2:1. Маслянистый продукт растворяли в диэтиловом эфире, обрабатывали диэтиловым эфиром/НСl, и осажденную соль отфильтровывали с получением 0,55 г (56%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.22 (s, 3H), 2,30 (d, 12H), 4,23 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,70 (d, 211), 7,.00 (s, 1Н).

Пример 1.15 Синтез 2.3-димeтил-8-(2,6-димeтил-4-xлopбeнзиламино) имидазо[1,2-a]пиридина Смесь 4-хлор-2,6-диметилбензилбромида и 2-хлор-4,6-даметилбензилбромида (1,1, 4,68 ммоля) и 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (4,65 ммоля) растворяли в 15 мл диметоксиэтана. Добавляли иодид калия (0,5 г, 3,0 ммоля) и Na₂CО₃ (1 г, 9.4 ммоля). Смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Продукт элюировали смесью метиленхлорида и этилацетата (70:30). Получали 70 мг соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2.35 (s, 6H), 4.29 (d, 2H), 4.74 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.25 (d. 1H).

Пример 1.16 Синтез 2,6-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметилимидазо[1,2-а]пиридина 3-Карбоэтокси-2,6-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а] пиридин (1,0 г, 2,8 ммоля) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ) (25 мл) и перемешивали при +5^oС. Алюмогидрид лития (0,5 г, 13 ммолей) добавляли порциями в течение 1,5 ч так, чтобы температура оставалась ниже +10^oС. После перемешивания этой смеси при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч добавляли по каплям 0,5 мл воды, затем 0,5 мл 15% гидроксида натрия, а затем 1,5 мл воды. Твердые вещества удаляли с помощью фильтрования и тщательно промывали тетрагидрофураном и метиленхлоридом. Фильтрат и промывки объединяли и высушивали, а растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат: метиленхлорид (1:1). Кристаллизацией из петролейного эфира: диэтилового эфира (1:1) получали 0,37 г (41%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1.25 (t, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 2.35 (s, 3H), 2.40 (s, 3Н), 2.70 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 4.75 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 3Н), 7.40 (s, 1H).

Пример 1.17 Синтез 8-(2.6-диэтилбензиламино)-2,6-диметил-3-гидроксиметил имидазо[1,2-а]пиридина Раствор 3-карбоэтокси-2,6-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино) имидазо[1,2-а] пиридина (1,75 г, 4,6 ммоля) в 30 мл тетрагидрофурана обрабатывали алюмогидридом лития (0,7 г, 18,5 ммоля) при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакция была закончена через 4 ч и ее осторожно гасили добавлением по каплям воды (0,7 мл), водного гидроксида натрия (0,7 мл, 15%) и снова воды (2 мл). Смесь экстрагировали хлорформом, и органический слой концентрировали. Остаток перекристаллизовывали в этаноле, и белый кристаллический продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом, что давало выход 1,5 г (96%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): 1.23 (t, 6H), 1.99 (s, 1H), 2.25 (s, 3Н), 2.33 (s, 3H), 2.73 (q, 4Н), 4.34 (d, 2H), 4.80 (s, 3Н), 6.13 (s, 1 Н), 7.09 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (s, 1H).

Пример 1.18 Синтез 8-(2,6-диэтилбензиламино) 2,3,6-триметилимидазо[1,2-а]пиридина Перемешанную смесь 8-амино-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а]пиридина (0,5 г, 2,8 ммоля), 2,6-диэтилбензальдегида (0,7 г, 4,3 ммоля) и хлорида цинка (II) (0,44 г, 3 ммоля) в 50 мл метанола обрабатывали цианоборогидридом натрия (0,19 г, 3 ммоля), а затем подвергали дефлегмации в течение 20 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметилене и воде. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле сначала с дихлорметиленом, а затем с дихлорметиленом: этилацетатом (1:1), в результате чего получали 0,42 г соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СDCl₃): 1,25 (t, 6Н), 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3Н), 2.33 (s, 3H), 2.71 (q, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.84 (s, 1H),6.10(s, 1H), 7.04-7.23 (m, 4H).

Пример 1.19 Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2,3,6-триметилимидазо[1,2-a] пиридина Перемешанную смесь 8-амино-2,3,6-триметилимидазо[1,2-а]пиридина (0,5 г, 2,8 ммоля), 2-этил-6-метилбензальдегида (0,45 г, 3 ммоля) и хлорида цинка (II) (0,4 г, 3 ммоля) в 50 мл метанола обрабатывали цианоборогидридом натрия (0,19 г, 3 ммоля) и подвергали дефлегмации