Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина

Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина

Реферат

 

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶), R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=C или циклическую систему формулы (II), причем эта система может содержать только один гетероатом из ряда N; Y означает С=O, C=S; Z означает N(R⁰); А означает прямую связь, C₁-C₃-алкандиил, -NR²-, -СО-; В означает прямую связь, С₁-C₃-алкандиил, фенилен, -NR²-, -СО-, -С(O)-NR²-, -NR²-C(O)-; D означает прямую связь, С₁-C₃-алкандиил, фенилен, -NR²-, -CO-, -CO-NR²-; Е означает прямую связь, С₁-C₃-алкандиил; F означает D; G означает формулу (III); L означает N; R⁰ означает водород; R¹ означает R²-C(= NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C-(NR²)-NR² или гетероциклы. Соединения формулы (I) обладают ингибирующей активностью относительно адгезии остеокластов и благодаря этому свойству могут использоваться в качестве ингибиторов рассасывания костей, ингибиторов роста и метастазирования опухолей и т. д. и в качестве фармацевтической композиции. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли и содержащие такие соединения фармацевтические композиции, их получение и применение в качестве лечебного средства, в частности в качестве ингибиторов резорбции костей за счет остеокластов (клеток, разрушающих кость) в качестве ингибиторов роста опухолей и метастазирования опухолей, в качестве средств, уменьшающих интенсивность воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как артериосклероз или повторный стеноз, для лечения и профилактики нефропатий и ретинопатий, как например диабетическая ретинопатия, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые основываются на взаимодействии между рецепторами витронектина и их лигандами при процессах внутреннего взаимодействия клетка - клетка или клетка - матрица. Изобретение относится, далее, к использованию соединений формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей и содержащих такие соединения фармацевтических композиций в качестве лекарственных средств для облегчения или лечения заболеваний, которые по меньшей мере частично обусловлены нежелательной степенью рассасывания костей, ангиогенезом или пролиферацией гладкомышечных клеток.

Человеческие кости подвергаются непрерывному динамическому процессу превращения, включающему рассасывание и построение костей. Эти процессы регулируются специализированными для этой цели типами клеток. Построение костей основано на создании костной матрицы остеобластами, рассасывание костей основано на разрушении костной матрицы остеокластами. Множество костных заболеваний основано на нарушении равновесия между образованием и рассасыванием костей.

Остеопороз характеризуется потерей костной матрицы. Активированные остеокласты удаляют из костной матрицы многоядерные клетки диаметром вплоть до 400 мкм. Активированные остеокласты отлагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические ферменты и кислоты в так называемой "закрытой зоне", области между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислая окружающая среда и протеазы вызывают разрушение кости.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) ингибируют рассасывание костей остеокластами. Костными заболеваниями, против которых можно использовать предлагаемые согласно изобретению соединения, являются прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, вызываемая, например, метастазами, заболевание зубов, гиперпаратиреоз, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезнь Педжета. Далее, соединения формулы (I) можно использовать для облегчения, устранения или терапии костных заболеваний, которые возникают вследствие терапии с применением гликокортикоидов, стероидов или кортикостероидов или за счет недостатка половых гормонов. Все эти заболевания характеризуются утратой костей, которая основана на неравновесии между образованием и разрушением костей.

Исследования показывают, что появление остеокластов в костях регулируется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины представляют собой суперсемейство рецепторов, к которым, между прочим, относятся фибриногенный рецептор _IIb3 в тромбоцитах и рецептор витронектина _V3. Рецептор витронектина _V3 представляет собой постоянный мембранный гликопротеин, который экспримируется на поверхности ряда клеток, как эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, остеокласты и опухолевые клетки. Рецептор _V3, который экспримируется в мембране остеокластов, направляет процесс наслоения в кости и рассасывания кости и таким образом приводит к остеопорозу.

При этом _V3 связывается с протеинами костной матрицы, как остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, которые содержат трипептидный мотив Аrg-Gly-Asp (или RGD).

Horton и сотр. описывают RGD-пептиды и антитело против рецептора витронектина (23С6), которые ингибируют разрушение зубов за счет остеокластов и миграцию остеокластов (Horton и др., Exp. Cell. Res., 195, 368 (1991)). Sato и др. в J. Cell. Biol., 111, 1713 (1990) описывают эхистатин, RGD-пептид из змеиного яда, в качестве эффективного ингибитора рассасывания костей в тканевой культуре в качестве ингибитора прикрепления остеокластов к кости. Fischer и др. (Endocrinology, 132, 1411 (1993)) смогли показать на крысе, что эхистатин также ин виво ингибирует рассасывание костей.

Рецептор витронектина _V3 человеческих гдадкомышечных клеток аорты стимулирует миграцию этих клеток в новую внутреннюю оболочку, что в конце концов приводит к артериосклерозу и повторному стенозу после ангиопластики (Brown и др., Cardiovascular Res., 28, 1815 (1994)).

Соединения формулы (I), далее, могут служить в качестве носителей активных веществ, чтобы транспортировать целевое активное вещество в место воздействия (= мишень лекарственного средства; см., например, Targeted Druff Delivery, R. C. Juliano, Руководство по экспериментальной фармакологии, том 100, изд. Борн, G.V.R. и др., Springer Verlag). Под активно действующими веществами понимаются такие, которые можно применять для лечения вышеуказанных заболеваний.

Brooks и др. (Cell, 79, 1157 (1994)) показали, что антитела против _V3 или _V3-антагонистов могут вызывать "сморщивание" опухолей вследствие того, что они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Chersh и др. (Science, 270, 1500 (1995)) описывает антитела против _V3 или _V3-антагонисты, которые ингибируют индуцированные bFGF процессы ангиогенеза в глазах крысы, что может быть полезным с терапевтической точки зрения при лечении ретинопатий.

В европейских патентах А 449079, А 530505, А 566919, международной заявке на патент WO 93/18057 описывают производные гидантоина, а в международной заявке на патент WO 95/1408 описывают 5-членные гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующими агрегацию тромбоцитов активностями.

В международной заявке на патент WO 94/12181 описывают замещенные ароматические или неароматические циклические системы, а в международной заявке на патент WO 94/08577 описывают замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногеновых рецепторов и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Из европейских патентов ЕР-А 518586 и ЕР-А 528587 известны аминоалкил- или гетероциклилзамещенные производные фенидаланина, из международной заявки на патент WO 95/31710 известны арильные производные в качестве ингибиторов рассасывания костей за счет остеокластов. В международной заявке на патент WO 95/28426 описываются RGD-пептиды в качестве ингибиторов рассасывания костей, ангиогенеза и повторного стеноза. В международной заявке на патент WO 96/00574 описываются бензодиазепины, а в международной заявке на патент WO 96/00730 описываются темплаты (матрицы) антагонистов фибриногеновых рецепторов, в частности бензодиазепины, которые связываются с несущим азот пятичленным кольцом, в качестве антагонистов рецептора витронектина.

Предметом настоящего изобретения являются пятичленные гетероциклы общей формулы (I) где W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶); R¹-A-B-D-C(R¹⁶) =C; или причем циклические системы могут содержать один или два гетероатома из ряда О, N, S, могут быть насыщенными или одно- или многократно ненасыщенными и могут быть замещены 1-3 заместителями из R¹⁶ или однократно или двукратно могут быть замещены кислородом или серой через двойную связь; Y означает С=O, C=S или -СН₂-; Z означает N(R⁰), О, S или -СН₂-; А означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -NR²-N-CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(O)S-NR²-, -NR²-C(S)-O-, NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₁₂)-циклоалкандиил, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(С₅-С₁₄)-арилен-С(O)-NR²-, -О-, -S(O)_n-, (С₅-С₁₄)-арилен-, -СО-, (С₅-С₁₄)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -О-С(О)-, -С(O)-O-, -N= CR²-, -R²C= N-, -CR²=CR³-, -(С₅-С₁₄)-арилен-S(O)_n-, которые, каждый, могут быть замещены группой NR² и/или одно- или двукратно -(С₁-С₈)-алкандиилом, как например -(С₁-С₈)-алкандиил-CO-NR²-(С₁-С₈)-аландиил, -(С₁-С₈)-алкандиил- СО-NR²- или -СО-NR²-(С₁-С₈)-алкандиил; В означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкандиил, -NR²-, -С(O)-, NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O-, -S-, -CR²=CR³-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены (С₁-С₆)-алкандиилом, как например -(CH₂)₂-NR²-C(O)-; или двухвалентный остаток 5- или 6-членного насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать один или два атома азота и может быть замещен одно- или двукратно (С₁-С₆)-алкилом или кислородом или серой через двойную связь; D означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арилен, -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-,-OC(O)-, -С(O)O-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-, -NR²-N= CR²-, -N=CR²-, -R²C=N-, -CH(OH)-, которые, каждый, одно- или двукратно могут быть замещены (С₁-С₈)-алкандиилом, -CR²=CR³- или (С₅-С₆)-ариленом, как например -фенилен-NR²-C(O)- или -(CH₂)₂-S(O)₂-CH₂-; Е означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₂-С₆)-алкендиил, (С₂-С₆)-алкиндиил,фенилен,фенилен-(С₁-С₃)-алкандиил,(С₁-С₃)-алкандиил-фенилен; F имеет значение, указанное для D; G означает L означает C(R¹⁶) или N; R⁰ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором; (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил; (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, (С₁-С₈)-алкил-С(О)-, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-С(O)-, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил-С(O)-, (С₅-С₁₄)-арил-С(O)- или (C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил-С(O)-, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; R¹ означает R²-C(= NR²)NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C-(=NR²)-NR²- или 4-14-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую циклическую систему, которая возможно может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и возможно одно- или многократно замещена заместителями из ряда R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-apил, (C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, Н₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C_l4)-apил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(С₁-С₈)-aлкил-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-NR⁸- или (С₁-С₁₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, ОН, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-арил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹; R⁸ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (C₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₈)-алкандиил; R¹⁰ означает C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)_nR¹¹ или 4-8-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S, как например тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил; R¹¹ означает ОН, (С₁-С₈)-алкоксил, (C₅-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксил, (С₅-С₁₄)-арилоксигруппу, (С₁-С₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксил, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₈-алкил)-аминогруппу, (С₅-С₁₄)-арил- (С₁-С₈)-алкиламиногруппу, (С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилоксигруппу, (C₅-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилоксигруппу или (C₅-C₁₄)-ариламиногруппу или L- или D-аминокислоту; R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости замещен одно- или многократно фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸ОR⁹, R⁸ОС-(О)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(C₅-C_l4)-apил-R⁹, НО-(С₁-С₈)-алкил-N-(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR²-, R²R³B-C(=NR²), =O, =S; причем два соседних заместителя из R¹²-R¹⁵ вместе могут означать, далее, -OCH₂O-, OCH₂СН₂О-, -OC(CH₃)₂O-; R¹⁶ означает водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости одно- или многократно замещен фтором; (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-адкил, (С₂-С₂₀)-алкенил, (С₂-С₁₀)-алкинил; m означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n означает 1 или 2; p, q, независимо друг от друга, означают 0 или 1; а также их физиологически приемлемые соли, причем исключаются соединения, в которых R¹-A-B-D-C(R¹⁶) или R¹-A-B-D-C(R¹⁶)= C равны R¹-K-C(R¹⁶), соответственно, R¹-К-СН =С (R¹⁶= Н), причем здесь: R¹ означает X-NH-C(= NH)-(CH₂)_p, X¹-NH-(CH₂)_p или 4-имидазолил- СН₂-, причем р может означать целое число 0-3; X означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (С₁-С₁₈)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆ )-алкоксикарбонил, (С₆-С₁₄)-алкилкарбонил, (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, гидроксил, (С₁-С₆)-алкоксил, (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₆)-алкоксил или аминогруппу, причем арильные группы в Х представляют собой исключительно карбоциклы, в случае необходимости одно- или двукратно замещенные; X¹ означает (С₄-С₁₄)-арилкарбонил, (С₄-С₁₄)-арилоксикарбонил, (С₄-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (C₄-C₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкоксил или R'-NH-C(= N-R"), причем R' и R", независимо друг от друга, имеют указанные для Х значения и причем арильные группы в X¹ представляют собой исключительно карбоциклы, в случае необходимости одно- или многократно замещенные; и К означает (С₁-С₆)-алкандиил, (С₃-С₇)-циклоалкандиил, фенилен, фенилен-(С₁-С₆)-алкандиил, (С₁-С₆)-алкандиил-фенилен, фенилен-(С₂-С₆)-алкендиил или двухвалентный остаток 5- или 6-членного, насыщенного или ненасыщенного цикла, который может содержать 1 или 2 атома азота и может быть одно- или двукратно замещен (С₁-С₆)-алкилом или кислородом или серой через двойную связь.

Встречающиеся в заместителях алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или одно- или многократно ненасыщенными. Соответственно, действует и для производимых от них остатков, как например алкоксил. Циклоалкильные остатки могут быть моно-, би- или трициклическими.

Моноциклическими циклоалкильными остатками являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые, однако, также могут быть замещены, например, (С₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков следует назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклогептил.

Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки могут быть незамещены или в любых пригодных положениях могут быть замещены одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими, одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, следовательно, остаток может быть связан через головной мостиковый атом или через атом в мостике. Свободная связь также может находиться в любом стереохимическом положении, например в экзо- или эндоположении.

Примерами для основной части корпуса бициклических систем являются норборнан (бицикло[2.2.1] гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной оксогруппой системы является камфара (=1,7,7-триметил-2-окcо-бицикло[2.2.1]гептан).

Примерами для основной части корпуса трициклических систем являются твистан (= тpициклo[4.4.0.0^3,8] дeкaн), адамантан (=трицикло[3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан), трицикло[2.2.1.0^2,6]гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9] додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9] ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан.

Арилом являются, например, фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительны 1-нафтил, 2-нафтил или, в частности фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть одно- или многократно, предпочтительно одно-, двух- или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками из ряда: (С₁-С₈)-алкил, в особенности (С₁-С₄)-алкил; (С₁-С₈)-алкоксил, в частности (С₁-С₄)-алкоксил; галоген, как фтор, хлор или бром; нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, -ОС(СН₃)₂O-, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, (R¹⁷O)₂R(O), (R¹⁷O)₂R(O)-O-, где R¹⁷ означает водород, (С₁-С₁₈)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или тетразолил.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем предпочтительны положения 3 и 4. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться в положении 1,2, 1,3 или 1,4 по отношению друг к другу. В двукратно замещенных фенильных остатках предпочтительно оба заместителя расположены в положении 3 или 4 по отношению к месту связывания.

Арильные группы, далее, могут представлять собой моно- или полициклические ароматические системы, где 1-5 С-атомов могут быть заменены на 1-5 гетероатомов, как например 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразол или пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хинахолинил, циннолинил, -карболинил, или бензаннелированное, циклопента-, циклогекса- или циклогептааннелированное производное этих остатков.

Эти гетероциклы могут быть замещены такими же заместителями, как и вышеуказанные карбоциклические арильные системы.

В ряду этих арильных групп предпочтительны моно- или бициклические ароматические системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда: (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкоксил, фтор, хлор, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, ОН, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа или бензил.

При этом особенно предпочтительны моно- и бициклические ароматические 5-10-членные циклические системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда: (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксил, фенил, феноксигруппа, бензил или бензилоксигруппа.

Вышеуказанное действует также для производных от алкила, циклоалакила и арила двухвалентных остатков, как алкандиил, алкендиил, алкиндиил, циклоалкандиил и арилен.

Также предпочтительны соединения формулы (I), которые содержат липофильный остаток R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷, как например бензилоксикарбониламиногруппа, циклогексилметилкарбониламиногруппа и т.д.

Далее, предпочтительны соединения формулы (I), в которых R¹ означает 4-14-членную, моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую систему, которая может содержать в случае необходимости 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и может быть в случае необходимости одно- или многократно замещена с помощью заместителей из ряда: R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, как например причем Y' означает NR², кислород или серу.

L- или D-Аминокислоты могут представлять собой природные или синтетические аминокислоты. Предпочтительны -аминокислоты. Например, следует назвать (см. Губен-Вейль, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издание Georg Thieme, Штутгарт, 1974): Aad, Abu, Abu, ABz, 2AВz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Aib, Ala, Ala, Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ilе, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Lys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)аминоуксусная кислота; далее пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота, октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло [2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1]гептан) -2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло [2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-aзaтpициклo[4.3.0.1^6,9] дeкaн-3-кapбoнoвaя кислота; декагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[c] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента [b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол -2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол -4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; которые в случае необходимости могут быть замещены (см. следующие формулы): Положенные в основу вышеуказанным остаткам гетероциклы известны, например, из патентов США No A-4344949; А-4374847, А-4350704; и европейских патентов No А-29488, А-31741, А-46953, А-49605, А-49658, А-50800, А-51020, А-52870, А-79022, А-84164, А-89637, А-90341, А-90362, А-105102, А-109020, А-111873, А-271865 и А-344682.

Кроме того, аминокислоты также могут находиться в виде сложных эфиров, соответственно амидов, как например метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, этиламид, семикарбазид или -амино-(С₂-С₈)-алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут быть защищены. Пригодные защитные группы, как например уретановые защитные группы, карбоксильные защитные группы и защитные группы боковых цепей, описаны в Hubbuch, Kontakte (Merck), 1973, No 3, с. 14-23, и в Bullesbach, Kontakte (Merck), 1980, No 1, с. 23-35. В особенности следует указать: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Воc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Моc, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемыми солями соединений общей формулы (I) являются, в частности, фармацевтически применимые и нетоксичные соли. Такие соли, например, соединений общей формулы (I), которые содержат кислые группы, например карбоксигруппу, образуются со щелочными или щелочно-земельными металлами, как например натрий, калий, магний и кальций, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как например триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)амин.

Соединения общей формулы (I), которые содержат основные группы, например аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как например соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, а также с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как например уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурацию, и, таким образом, могут находиться в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в виде смесей энантиомеров или диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров, так и также диастереомеры и смеси диастереомеров составляют предмет настоящего изобретения.

Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I), кроме того, могут содержать подвижные атомы водорода, следовательно, могут находиться в различных таутомерных формах. Также эти таутомеры составляют предмет настоящего изобретения.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), если A, D или F, независимо друг от друга, означают -CR²=CR³-, -NR²-N=CR²-, -N=CR²- или -R²C= N- и/или В означает -CR²=CR³-, и/или W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=С, соответственно могут находиться в виде смесей E/Z-изомеров. Предметом настоящего изобретения являются как чистые Е-, соответственно Z-изомеры, так и также смеси E/Z-изомеров. Диастереомеры, включая E/Z-изомеры, могут быть разделены путем хроматографии на индивидуальные изомеры. Рацематы могут быть разделены либо путем хроматографии на хиральных фазах, либо путем расщепления рацемата на оба энантиомера.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых: W означает R¹-A-B-D-C(R¹⁶); R¹-A-B-D-C(R¹⁶)=С; или причем циклические системы могут содержать 1 или 2 гетероатома из ряда N, O, могут быть насыщенными или однократно ненасыщенными и могут быть замещены 1 или 2 заместителями из R¹⁶; Y означает С=O, C=S или -СН₂-; Z означает N(R⁰), O или -СН₂-; А означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, -NR²-N=CR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₈)-циклоалкандиил, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(С₅-С₁₂)-арилен-С(O)-NR²-, -О-, -S(O)_n-, -(С₅-С₁₂)-арилен-, -СО-, -(С₅-С₁₂)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR², -С(O)-O-, -О-С(О)-, -N= CR²-, - R²C=N-, -CR²=CR³-, -(С₅-С₁₂)-арилен-S(O)_n-, которые, каждый, могут быть замещены с помощью NR² и/или одно- или двукратно с помощью (С₁-С₈)-алкандиила; В означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил, (С₅-С₈)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкандиил, -NR²-, -C(O)-, -NR²-С(O)-, -C(O)-NR²-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)-NR²-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -O-, -CR²=CR³-, которые, каждый, могут быть замещены одно- или двукратно с помощью (С₁-С₆)-алкандиила; D означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (C₅-C₈)-apилен, -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-, -NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-, -NR²-N=CR²-, -N=CR²-, -R²C=N-, которые, каждый, могут быть одно- или двукратно замещены с помощью (С₁-С₆)-алкандиила, -CR²=CR³- или (С₅-С₆)-арилена; Е означает прямую связь, (С₁-С₄)-алкандиил, (С₂-С₄)-алкендиил, (С₂-С₄)-алкиндиил,фенилен,фенилен-(С₁-С₂)-ал-кандиил,(С₁-С₂)-алкандиил-фенилен; F имеет указанное для D значение; G означает L означает C(R¹⁶) или N; R⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил; (С₅-С₁₂)-арил, (C₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₈)-алкил-С(O), (С₃-С₈)-циклоалкил-С(О), (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-С(O), (С₅-С₁₂)-арил-С(O), (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкил-С(O), причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; R¹ означает R²-C(= NR²)NR³-, R²R³N-C(= NR²)-, R²R³N-C-(=NR²)-NR² или 4-10-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую циклическую систему, которая возможно может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и в случае необходимости может быть одно- или многократно замещена заместителями из ряда R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵; R², R³, независимо друг от друга, означают водород, (С₁-С₈)-алкил, который возможно замещен одно- или многократно фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, H₂N, R⁸ОNR⁹, R⁸ОR⁹, R⁸ОC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₂)-арил-R⁹, R⁸R⁸NR⁹, HO-(C_l-C₈)-aлкил-NR⁸R⁹, R⁸R⁸NC(O)R⁹, R⁸C(O)NR⁸R⁹, R⁸-C(O)R⁹, R⁸R⁸N-C(NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(= NR⁸)-NR⁸- или (C₁-С₁₀)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, независимо друг от друга, означают водород, фтор, ОН, (С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил, (C₅-C₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C_l2)-apил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_nR⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹; R⁸ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил, (С₅-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₁₂)-арил, (C₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, причем алкильные остатки могут быть одно- или многократно замещены фтором; R⁹ означает прямую связь или (С₁-С₆)-алкандиил; R¹⁰ означает C(О)R¹¹, C(S)R¹¹, S(О)_nR¹¹, P(О)_nR¹¹ или 4-8-членный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S; R¹¹ означает ОН, (С₁-С₆)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арилоксигруппу, (С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₄)-алкоксил, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксил, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)-аминогруппу, (С₅-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, (