Антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение

Антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы А-В-D-Е-F-G, где значения радикалов представлены в описании во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемым солям. Соединения обладают высокой антагонистической активностью в отношении витронектиновых рецепторов и являются ингибиторами резорбции кости. Описаны также фармацевтические препараты, обладающие антагонистической активностью по отношению к витронектиновому рецептору, содержащие соединения по изобретению. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) A-B-D-E-F-G, (I) где A, B, D, E, F и G имеют нижеприведенные значения, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические препараты, содержащие такие соединения, их получение и применение в качестве антагонистов витронектинового рецептора для лечения и профилактики болезней, которые вызваны взаимодействием между витронектиновыми рецепторами и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица, как, например воспалениях, раке, метастазировании опухоли, сердечно-сосудистых заболеваниях, например артериосклерозе или рестенозе, ретинопатиях, нефропатиях и болезнях, которые вызывают нежелательный размер костной резорбции, например остеопорозе.

Человеческие кости подвергаются постоянному динамическому процессу перестройки, который включает в себя костную резорбцию и построение кости. Эти процессы вызваны специальными типами клеток. Образование новой костной ткани обусловлено отложением костной матрицы остеобластами, костная резорбция обусловлена разрушением костной матрицы остеокластами. Большинство костных заболеваний вызвано нарушением равновесия между образованием костной ткани и резорбцией кости. Остеопороз характеризуется потерей костной матрицы. Активированные остеокласты представляют собой многоядерные клетки с диамeтром до 400 мкм, которые разрушают костную матрицу. Активированные остеокласты располагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "зону уплотнения", область между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы приводят к деструкции кости.

Исследования показали, что отложением остеокластов на костях управляют интегриновые рецепторы на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, среди прочего, принадлежит фибриногеновый рецептор _11b3 на тромбоцитах и витронектиновый рецептор _V3.. Витронектиновый рецептор _V3 является мембранопостоянным гликопротеином, который экспримируется на клеточной поверхности ряда клеток, например, эндотелиальных клетках, клетках гладкой сосудистой мускулатуры, остеокластах и опухолевых клетках. Витронектиновый рецептор _V3, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и костной резорбцией и, таким образом, способствует остеопорозу. При этом, _V3 связывает с протеинами костной матрицы, как например, остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, которые содержат трипептидный мотив Arg-Gly-Asp (или RGD).

Соединения формулы (I) согласно изобретению ингибируют как антагонисты витронектинового рецептора костную резорбцию остеокластами. Костными заболеваниями, против которых могут применяться соединения согласно изобретению, являются, прежде всего, остеопорозы, гиперкальциемия, остеопения, вызванная, например, метастазами, зубные заболевания, гиперпаратиреоидизм, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезни Педжета. Кроме того, соединения формулы (I) могут применяться для смягчения, профилактики или терапии костных заболеваний, которые вызваны терапией с применением глюкокортикоидов, стероидов или кортикостероидов или недостатком половых гормонов. Все эти болезни характеризуются потерей костной массы, которая основывается на неравновесии между образованием новой костной ткани и деструкций кости.

Хортон и его сотрудники описывают пептиды RGD и антивитронектиновый рецептор противотело (23С6), которые препятствуют разрушению зубов остеокластами и миграции остеокластов (Хортон и др. Exp.Cell.Res. 1991, 195, 368). Сато и др. описывают в J.Cell Biol. 1990, 111, 1713 эхистатин, являющийся пептидом RGD из змеиного яда, как потенциальный ингибитор костной резорбции в тканевой культуре и как ингибитор прикрепления остеокластов к костям. Фишер и др. (Эндокринология, 1993, 132, 1411) смогли показать на крысе, что эхистатин препятствует костной резорбции также in vivo.

Витронектиновый рецептор _V3 на человеческих клетках гладкой сосудистой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что приводит, наконец, к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и др. Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Брукс и др. (Cell 1994, 79, 1157) показывают, что антитела против _V3 или _V3-антагонистов могут приводить к уменьшению опухолей тем. что они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Череш и др. (Science 1995, 270, 1500) описывают анти _V3-антитело или _V3-антагонисты, которые ингибируют индуцированные bFGF-процессы ангиогенеза в глазу крысы, что может быть полезным терапевтически при лечении ретинопатий.

В патентной заявке WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногеновых рецепторов и ингибиторов агрегации пластинок. Из ЕР-А-0 528 586 и ЕР-А-0 528 587 известны производные фенилаланина, замещенные аминоалкилом или гетероциклом, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов костной резорбции остеокластами. В WO 96/00574 и WO 96/26190 раскрыты бензодиацепины в качестве антагонистов витронектиновых, соответственно, интегриновых рецепторов. В WO 96/00730 описаны матрицы антагонистов фибриногеновых рецепторов, в частности бензодиацепины, которые связаны с содержащим азот пятичленным кольцом, в качестве антагонистов витронектинового рецептора. В немецких патентных заявках Р 19629816.4, Р 19629817.2 и Р 19610919.1, а также в ЕР-А-0 796 855 раскрыты замещенные ароматические кольцевые системы, соответственно, пятичленные кольцевые гетероциклы в качестве антагонистов витронектинового рецептора.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) A-B-D-E-F-G, (I) где А является A₁ или А₂, при этом A₁ обозначает R²R³N-C(= NR²)NR²C(O)-, R²R³N-C(=NR²)NR²C(S)-, R²R³N-C(= NR²)NR²-О(С)_N-, и А₂ обозначает при этом в A₁, соответственно, в A₂ обозначает 5-10-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит группировку и которая может дополнительно содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ ; В обозначает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил, -CR²=CR³-, (C₅-C₁₀)-арилен, (С₃-С₈)-циклоалкилен, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С₁-С₈)-алкилом (как, например, -метил-фенил-метил-, этил и т.д.); D обозначает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, (C₅-C₁₀)-арилен, -O-, -NR²-, -CO-NR², NR²-CO-, NR²-C(О)-NR²-, NR²-C(S)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(О)₂-, -S(О)₂-NR²-, S(О)-NR²-, NR²-S(O)-, NR²-S(О)₂, -S-, -CR²= CR³-, -C=C-, -NR²N=CR²-, -N-CR²-, -R²C=N-, СН(ОН)-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкилом, -CR²=CR²-, (C₅-C₆)-арилом, как например, метил-фенил-СН=СН-, этил -О- и т.д., при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двухкратно замещен, и через один из этих заместителей присоединен к В; Е обозначает а) матрицу из ряда антагонистов фибриногеновых рецепторов, которая заимствована из следующих патентных заявок, патентов, или литературных источников: Адир с Компани FR 928004, 30 июня 1992, Фошер Ж.Л. и др.

FR 0578535, 29 июня 1993, Фошер Ж.Л. и др.

СА 2128560, 24 января 1995, Годфруа Ж.Ж. и др.

Асахи Брюерис, Лтд.

JP 05239030, 17 сентября 1993 Асахи Глэсс WO 90/02751, Охба М. и др., 8 сентября 1989 WO 90/115950, 22 марта 1990, Охба М. и др.

ЕР 0406428, 1/9/91 WO 92/09627, Изоай А. и др., 29 ноября 1991 Хирон WO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15 марта 1993, Девлин Ж.Ж. и др.

Циба-Гайги ЕР 0452210, ((Der 91-305246/42) 5 апреля 1990 ЕР 0452257, 26 марта 1991, Аллен М.С. и др.

КОР Терапойтикс WO 90/15620, 15 июня 1990 ЕР 0477295, 1 апреля 1992, Скарборо P.M. и др.

WO 92/08472, 29 мая 1992, Скарборо P.M., и др.

WO 93/223356, 27 апреля 1993, Свифт Р.Л. и др.

ЕР 0557442, 1 сентября 1993, Скарборо P.M. и др.

Скарборо P.M.; Роуз Д.В.; Хсу М.А.; Филлипс Д.Р.; Фрид В.А.; Кэмпбелл А. М. ; Нунницци Л.; Харо И.Ф.; Барбурин А. "GPIIb-IIIa - специфический антагонист интегрина из венома Систруруса М. Барбури", J. Biol.Chem., 266, 9359, 1991.

Дайихи Фарм Ко Лтд.

JP 05078344-А (Der 93-140399/17), 30 марта 1993 Дю Пон Мерк WO 93/07170, 15 апреля 1993 WO 94/11398, 26 мая 1994, Веллс Д.Ж. и др.

IL 109237, 31 июля 1994 WO 94/22909 (Der 94-333113/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22910 (Der 94-333114/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22494 (Der 94-332838/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

ЕР 625164, 23 ноября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/14682, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/14683, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/18111, 6 июля 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/23811, 8 сентября 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

Муса С.А.; Боцарт Д.М.; Форсайт М.С.; Джексон С.М.; Лими А.; Димер М.М.; Капил Р.П.; Кнабб P.M.; Майо М.Ц.; Пирс С.К. и др.

"Антиплателетная и антитромботическая эффективность DMP 728, нового антагониста плателета GPIIb/IIIa рецептора", Circulation, 89, 3, 1994.

Джексон С.; ДеГрадо В.; Двиведи А.; Партазарати А.; Хиглей А.; Кривко Д. ; Роквелл А. ; Марквальдер Д.; Веллс Ж.; Векслер Ж.; Муса Сю; Харлоу Р., "Циклические пептиды с ограниченной матрицей": Разработка лигандов с высоким сродством для GPIIb/IIIa", J. Amer.Chem. Soc., 116, 3220, 1994.

Е.Мерк ЕР 0608759, 19 января 1994, Ганг Д. и др.

ЕР 0623615, 19 апреля 1994, Раддатц Р. и др.

ЕР 0645376, 15 сентября 1994, Гант Д. и др.

ЕР 0668278, 14 февраля 1995, Юрасцик X. и др.

ЕР 0697408, 10 августа 1995, Юрасцик X. и др.

DE 4310643, (Der 94-311172/39), 6 октября 1994, Йонцик А. и др.

WO 9404093, 27 октября 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0632053, 4 января 1995, Йонцик А. и др.

ЕР 576898, 5 января 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0608759А, 3 августа 1994, Гант Д. и др.

HU 9400249, 30 мая 1994, Гант Д. и др.

Эллем Инд Фарма Спа GB 2207922, 3 августа 1988 Фармиталиа Карло Эрба СРЛ ЕР 611765, (Der 94-265375/33), 24 августа 1994, Коцци П. и др.

Фуджи Фото Филм JP 04208296 A, (Der 92-303598/38), 30 ноября 1990 JP 04213311 A, (Der 92-305482/38), 27 ноября 1990 JP 04217693 A, (Der 92-312284/38), 23 октября 1990 JP 04221394 A, (Der 92-313678/38), 26 октября 1990 JP 04221395 A, (Der 92-313679/38), 26 октября 1990 JP 04221396 A, (Der 92-313680/38), 26 октября 1990 JP 04221397 A, (Der 92-313681/38), 20 декабря 1990 ЕР 0482649 А2, 29 апреля 1992, Коджима М. и др.

ЕР 0488258 А2, 3 июня 1992, Комацава X. и др.

ЕР 0503301-А2, 14 февраля 1991, Китагучи X. и др.

JP 05222092, 21 мая 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06239885, (Der 94-313705/39), 30 августа 1993, Нишикава Н. и др.

WO 9324448, (Der 93-405663/50), 9 декабря 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06228169, (Der 94-299801/37), 16 августа 1994 ЕР 0619118, (Der 94-311647/39), 12 октября 1994, Нишикава Н. и др.

Фуджисава ЕР 0513675, 8 мая 1992, Умекита Н. и др.

WO 9409030-A1, 28 апреля 1994, Такасуги X. и др.

ЕР 0513675, (Der 92-383589/47) WO 9500502, 5 января 1995, Оку Т. и др.

WO 95/08536, 30 марта 1995, Охкубо М. и др.

FR 144633: Thromb Haem., 69, 706. 1993 Кокс Д. ; Аоки Т.; Секи Д.; Мотояма Ю.; Иошида К. "Пентамидин: специфичный непептидный GPIIb/IIIa антагонист". Thromb.Haem., 69, 707, 1993.

Генетек WO 90/15072, (Der 91007159) WO 90/01331, (Der 91058116), 5 июля 1990, П.Л.Баркер и др.

WO 90/04247, 24 сентября 1990, Т.Р.Вебб WO 91/11458, (Der 91252610), 28 января 1991, П.Л.Баркер и др.

WO 92/07870, 24 октября 1991, Д.П.Бурниер и др.

WO 92/17492, 15 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

US 5250679, 5 октября 1993, Блэкберн Б.К. и др.

US 5403836, 4 апреля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

US 5565449, 15 октября 1996, Блэкберн Б.К. и др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

WO 93/08174, 15 октября 1991, и Блэкберн Б.К. др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

ЕР 0555328, 18 августа 1993, Д.П.Бурниер и др.

WO 95/04057, 9 февраля 1995, и Блэкберн Б.К. др.

Скарборо К. М., Наутон М.А., Тенг В., Роуз Д.М., Филлипс Д.Р., Нанницци Л., Арфстен А., Кэмпбелл А.М., и Харо И.Ф., J. Biol. Chem., 268, 1066, 1993 Деннис М.С.; Хенцель В.И.; Питти P.M.; Напье М.А.; Дайшер Т.А.; Бунтинг С. ; Лазарус Р. "Гликопротеиновый плателет IIb-IIIa антагониста протеина из змеиного венома: доказательство наличия семейства ингибиторов агрегации плателетов". Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 87, 2471, 1989.

Баркер П.Л.; Булленс С.; Бурдик Д.Ж.; Хан К.С.; Дайшер Т.; Айгенброт С.; Гадек Т. Р. ; Гантзос Р.; Липари М.Т.; Муир Ц.Д.; Напьер М.А.; Питти P.M.; Падуа А.; Гван Ц.; Стэнли М.; Струбл М.; Том Д.Й.К.; Бюрнье Д.П. "Циклические аналоги RGD-пептидов в качестве антиплателетных антитромботиков", J. Med. Chem., 35, 2040, 1992.

Мак Доуелл Р. С.; Гадек Т.Р. "Структурные исследования потентных ограниченных RGD-пептидов", J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245, 1992.

Глаксо ЕР 0537980, 13 октября 1992, Б.Портер и др.

ЕР 0542363, 10 ноября 1992, Б.Портер и др.

WO 93/10091, 27 мая 1993, Б.Портер и др.

WO 93/14077, 22 июля 1993, Б.Портер и др.

WO 93/22303, 11 января 1993, Мидлемисс Д. и др.

WO 93/10091, 15 января 1993, Б.Портер и др.

ЕР 0609282 А1, 10 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 0612313, 31 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 903911769, 20 апреля 1994, Мидлемисс Д. и др.

ЕР 0637304 А1, 8 февраля 1995, Мидлемисс Д. и др.

Ханн М.М.; Картер Б.; Китчин Д.; Вард П.; Пайп А.; Брумхед Д.; Хориби Е. ; Форстер М.; Перри Ц. "Исследование биоактивной совместимости ARG-GLY-ASP, содержащего циклические пептиды, с пептидами змеиного венома, который воспрещает агрегацию плателетов человека, в молекулярном рассмотрении: химические и биохимические проблемы II", под редакцией С.М. Роберте, The Royal Society of Chemistry, Кембридж, 1992.

Росс Б.Ц. "Антагонисты непептидного фибриногенового рецептора" (Исследования, ведущие к открытию GR 144053) на 7 симпозиуме медицинской химии RSC-SC1, Королевское общество тонкой химии и медицинские группы и группа тонкой химии SCI, Колледж им. Черчилля, Кембридж, 1993, L20.

Пайк Н. Б.; Фостер М.Р.; Хорнби Е.Д.; Ламли П. "Действие антагониста GR 144053 фибриногенового рецептора на агрегацию плателетов ex vivo после внутривенного и орального введения мартышке и циномологоусной обезьяне", Thromb. Haem., 69, 1071, 1993.

Гоффман-Ла Рош AU 9344935 (Der 94-118783/15) 10 марта 1994 ЕР 0592791, 20 апреля 1994, Баннварт В. и др.

Когио Гиютсуин JP 06179696, 28 июня 1994. Маруяма С. и др.

Киова Хакко Когио КК JP 05078244-A, 30 марта 1993 Лаборатуар Шовен WO 9401456, 20 января 1994, Регнуф Д.В.Ж. и др.

Ла Йолла Кэнсер Рез. Фаундэйшн WO 9500544, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

US 079441, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

Лилли/КОР ЕР 0635492, 25 января 1995, Фишер М.Д., Хапп А.М., Якубовский Д.А., Кинник М.Д., Кляйн А.Д., Морин мл. Д.М., Салл М.А., Васильев Р.Т.

ЕР 0655439, 9 ноября 1994, Денней М.Л. и др.

Медицинский университет Южной Каролины ЕР 587770, 23 марта 1994, Халушка П.В., Спайсер К.М.

Мерк ЕР 0368486 (Der 90-149427/20), 10 ноября 1988 ЕР 0382451 (Der 90248531) ЕР 0382538 (Der 90248420) ЕР 0410537, 23 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410539, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410540, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410541, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410767, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0411833, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422937, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422938, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0487238, 13 октября 1990, Т.М.Конноли и др.

ЕР 0437367 (Der 91209968), М.Сато и др.

WO 9409029, 28 апреля 1994, Р.Ф.Натт и Вебер Д.Ф.

ЕР 618225 (Der 94-304404/38), 5 октября 1994 ЕР 0479481, 25 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0478362, 27 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0512831, 7 мая 1992, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0540334, 29 октября 1992, Г.Д.Хартман и др.

US 5264420 A, 23 ноября 1993 US 5272158, 21 декабря 1993, Г.Д.Хартман и др.

US 5281585, 25 января 1994, Иле Н. и др.

GB 945317 А, 17 марта 1994 (приоритет US 34042 A, 22 марта 1993) GB 2271567 А, 20 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9408962, 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9409029 (Der 94-151241/18), 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5321034, 14 июня 1994, М.Е.Дугган и др.

US 5334596, 2 августа 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5328900, 12 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5332726, 26 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5451578, 19 сентября 1995, Кламерон Д.А. и др.

US 5455243, 3 октября 1995, М.Е.Дугган и др.

WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1 сентября 1994, Кламерон Д.А. и др.

GB 2276384 (Der 94-287743/36), 28 сентября 1994, Кламерон Д.А., Ливертон Н.Д.

WO 9422825, 13 октября 1994, Кламерон Д.Л., Ливертон Н.Д.

WO 9504531, 16 февраля 1995, Г.Д.Хартман и др.

WO 95/17397, 29 июня 1995, Г.Д.Хартман и др.

Натт Р.Ф.; Брэйди С.Ф.; Колтон Ц.Д.; Сиско Д.Т.; Циккароне Т.М.; Леви М. Р. ; Дуган М. Е. ; Имеджайр И. С.; Гоулд Р.Д.; Андерсон П.С.; Вебер Д.Ф. "Разработка новых, высокоизбирательных антагонистов фибриногенового рецептора в качестве потенциально полезных антитромбозных агентов, в области пептидов, химии и биологии". Рrос. 12th Amer. Peptide Symp., редакция Д.А. Смис и Д.Е.Ривьер, ESCOM. Лэйден. 1992, 914.

Хартман Г. Д. ; Эгбертон М.С.; Хальзенко В.; Ласвелл В.Л.; Дугган М.Е.; Смис Р. Л. ; Нэйлор А. М. ; Линч Р.Д.; Цзанг Г.; Чанг С.Т.С.; Гоулд Р.Д. "Непептидные антагонисты фибриногенового рецептора. 1. Открытие и конструкция экзосайтных ингибиторов". J. Med. Chem., 35, 4640, 1992.

Гоулд Р.Д.; Бэррет С.; Эллис Д.Д.; Холахан М.А.; Страниери М.Т.; Теохаридес А. Д.; Линч Д.Д.; Фридман П.А.; Дугган М.Е.; Иле Н.Ц.; Андерсон П.С.; Хартман Г. Д. "Характеристика L-703014, нового антагониста фибриногенового рецептора, после орального назначения собакам", Thromb. Haem., 69, 539, 1993.

Меррелл Доу WO 93/24520, 14 мая 1993, Харбесон С.Л. и др.

WO 9324520, 9 декабря 1993, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

WO 9429349, 22 декабря 1994, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

Ниппон Стил Корп WO 9405696, 17 марта 1993, Сато И. и др.

ЕР 628571, 14 декабря 1994, Сато И. и др.

WO 9501371, 12 января 1995, Сато И. и др.

ОНО Фармацойтикэлс JP 05286922 (Der 93-383035/48) Рош ЕР 038362, 19 февраля 1990, М.Мюллер и др.

ЕР 0372486, 13 июня 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0381033, 8 июля 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0384362, 29 августа 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0445796, 11 сентября 1991, Аллиг Л. и др.

ЕР 0505868, 30 сентября 1992, Аллиг Л. и др.

US 5273982-А (Der 94-006713/01), 28 декабря 1993 US 5430024, 4 июля 1995, Аллиг Л. и др.

ЕР 0468231, 2 июля 1991, Аккерман Ж. и др.

ЕР 0656348, 26 ноября 1994, Аллиг Л. и др.

Аллиг Л. ; Эденхофер А.; Хадвари П.; Хурцелер М.; Кнопп Д.; Мюллер М.; Штайнер Б. ; Тржецияк А.; Веллер Т. "Имеющие низкий молекулярный вес непептидные антагонисты фибриногенового рецептора", J. Med. Chem., 35, 4393, 1992.

Рон-Пуленк Рорер US 4952562, 29 сентября 1989, С.И.Кляйн и др.

US 5064814 (Der 91-353169/48), 5 апреля 1990 WO 9104746, 25 сентября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/05562, 10 октября 1989, С.И.Кляйн и др.

WO 91/07976 (Der 91-192965), 28 ноября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/04746, С.И.Кляйн и др.

WO 92/18117, 11 апреля 1991, С.И.Кляйн и др.

US 5086069 (Der 92-064426/08), 2 апреля 1992 WO 92/17196, 30 марта 1992, С.И.Кляйн и др.

US 5328900 (Der 94-221950/27), 12 июля 1992 US 5332726 (Der 92-241043/29), 26 июля 1994 WO 93/11759, 7 декабря 1992, С.И.Кляйн и др.

ЕР 0577775, 12 января 1994, С.И.Кляйн и др.

WO 95/10295, 20 апреля 1995, С.И.Кляйн и др.

СА 2107088, 29 сентября 1992, С.И.Кляйн и др.

Сандоз ЕР 0560730, 8 марта 1993, Г.Коттириш и Р.Меттерних Г. Коттириш и др. Biorg. Med. Chem. Lett. 3, 1675-1680, 1993 Шеринг АГ ЕР 530937, 10 марта 1993, Ноески-Юнгблут Ц. и др.

Сеарле/Монсанто ЕР 0319506 (Der 89-3195506), 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

ЕР 0462960, 19 июня 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4857508, С.П.Адамc и др.

ЕР 0502536 (Der 92-301855), 3 марта 1991, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0319506, 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

US 4992463, 18 августа 1989 US 5037808, 23 апреля 1990 ЕР 0454651 А2, 30 октября 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4879313, 20 июля 1988 WO 93/12074, 19 ноября 1991, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1991, П.Р.Бови и др.

US 5091396, 25 февраля 1992, Тьонг Ф.С. и др.

WO 92/15607, 5 марта 1992, Р.Б.Гарланд и др.

WO 93/07867, 29 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

US 888686, 22 мая 1992, П.Р.Бови и др.

СА 2099994, 7 сентября 1992, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0513810, 15 мая 1992, Р.Б.Гарланд и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 14 октября 1992, П.Р.Бови и др.

WO 93/12074, 27 ноября 1992, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1992, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 28 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0542708, 19 мая 1993, П.Р.Бови и др.

WO 94/00424, 6 января 1994, Н.Абуд и др.

WO 93/16038, 16 августа 1993, Мийано М. и др.

WO 93US7975, 17 августа 1993, Заблоцки И.А., Тьонг Ф.С.

WO 93/18058, 16 сентября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5272162, 21 декабря 1993, Тьонг Ф.С. и др.

ЕР 0574545, 22 декабря 1993, Гарланд Р.Б. и др.

WO 9401396, 20 января 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9405694 (Der 94-101119/12), 17 марта 1994, Заблоцки И.А. и др.

US 5314902, 24 мая 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9418162, 18 августа 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9419341, 1 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

US 5344837 (Der 94-285503/35), 6 сентября 1994, Заблоцки И.А. и др.

ЕР 614360, 14 сентября 1994, П.Р.Бови и др.

WO 9420457 (Der 94-302907/37), 15 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9421602, (Der 94-316876/39), 29 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9422820, 13 октября 1994, Абуд Н.А. и др.

ЕР 630366, 28 декабря 1994, Бови П.Р. и др.

US 5378727, 3 января 1995, Бови П.Р. и др.

WO 95/06038, 2 марта 1995, Бови П.Р. и др.

WO 93/08164, 29 апреля 1993, Бови П.Р. и др.

К. Ф.Фок и др. "Исследование RGDY-аналогов", Int. J. Peptide Prot. Res., 38, 124-130, 1991.

И. А.Заблоцки и др. "Обзор исследований аналогов гуанидиноалканоил-Asp-Phe", J. Med. Chem. 35, 4914-4917, 1992.

Тьонг Ф.С.; Фок К.Ф.; Зупец М.Е.; Гарланд Р.Б.; Мийано М.; Панцер-Кнодле С. ; Кинг Л.В.; Тэт Б.Б.; Николсон Н.С.; Файген Л.П.; Адамс С.П. "Мимикрия пептидов ряда RGD в области пептидов. химии и биологии", Ргос. 12th Amer. Peptide Symp. , под редакцией Д.А. Смис и Д.Е.Ривиер. ESCOM, Лэйден, 1992; 752.

Никольсон Н.; Тэт Б.; Панцер-Кнодле С.; А.; Хаас Н.; Сцалони И.; Заблоцки И.; Файген Л.; Гленн К.; Келлер Б.; Брошат К.; Герин М.; Жакмин П.; Йесне М. "Орально активный антагонист SC-54684 IIb/IIIa гликопротеина", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Смискляйн Бичэм Корпорэйшн WO 91/07429, 30 мая 1991, Али Ф. и др.

WO 92/07568, 14 мая 1992, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 92/13522, 20 августа 1992, Али Ф. и др.

WO 93/00095, 7 января 1993, Бондинелл В.Е. и др.

WO 93/09133, 13 мая 1993, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/12478, 9 июня 1994, Кинэн P.M.Ц., и др.

WO 94/14775, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/22440, 13 октября 1994, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/14776, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/15913, 21 июля 1994, Саманен Д.

WO 94/29273, 22 декабря 1994, Саманен Д.

WO 95/18619, 13 июля 1995, Бондинелл В.Е. и др.

WO 96/06087, 29 февраля 1996, Квон Ц. и др.

WO 96/00730, 11 января 1996, Али Ф. и др.

Самитомо Фарм. Ко. Лтд.

WO 9501336, 6 июня 1994, Икеда И. и др.

Сумитомо Сэйяки КК JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1 февраля 1994 Таишо Фарм. (Тейжин, Лтд.) JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24 февраля 1992.

JP 9235479, 24 февраля 1992.

WO 94/17804, 18 августа 1994, Мизушима И.

ЕР 0634171, 18 января 1995, Низушима М.

Такеда ЕР 0529858, 3 апреля 1993, X.Сугихара и др.

ЕР 0606881, 20 июля 1994 ЕР 0614664, 14 сентября 1994, Мийаке А. и др.

Танабе WO 89/07609, Т.И.Лоби и др.

WO 92/00995, 9 июля 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 93/08823, 6 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи СА 2087021, 10 января 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 92/08464, 15 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи и др.

Телиос/Ла Йолла Кэнсер Резерч US 4578079, 22 ноября 1983, Е.Руослахти и М.Пиршбахер US 4614517, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер US 4792525, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер US 4879237 (Der 90-154405/20), 24 мая 1985 WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6 апреля 1990 US 5041380, 1991, Е.Руослахти и М.Пиршбахер WO 95/00544, 5 января 1995, Крэйг B.C. и др.

Ченг С. ; Крэйг B.C.; Муллен Д.; Чопп Д.Ф.; Диксон Д.; Пиршбахер М.Ф. "Построение и синтез новых циклических, содержащих RGD-пептидов в качестве высоко потентного и селективного антагониста интегрина _11b3", J.Medicin. Chem. 37, 1, 1994.

Коллен Д. ; Лу Х.Р.; Стассен Й-М.; Врэйс И.; Ясуда R.; Бунтинг С.; Голд Х. К. "Антитромботический эффект и продление времени кровотечения с помощью синтетического ингибитора плателета GPIIb/IIIa в моделях зверей, вызванных плателетом тромбоза, тромбоза и гемостаза", 71, 95, 1994.

Темпл Ю WO 9409036 (Der 94-151248/18), 28 апреля 1994 Терумо КК JP 6279389, 4 октября 1994, Обама X. и др.

Карл Томэ/Берингер Ингельхайм ЕР 0483667, 6 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0496378, 22 января 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0503548, 16 сентября 1992, Химмельсбах Ф. и др.

AU А-86926/91, 7 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0528369, 24 февраля 1993, Аустел В. и др.

ЕР 0537696, 21 апреля 1993, Линц Г. и др.

DE 4124942, 28 января 1993, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4129603, 11 марта 1993, Пипер X. и др.

ЕР 0547517 А1 (Der 93-198544), 23 июня 1993, Сойка Р. и др.

ЕР 0567966, 3 ноября 1993, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0567967, 3 ноября 1993, Вайзенбергер Й. и др.

ЕР 0567968, 3 ноября 1993, Линц Г. и др.

ЕР 0574808, 11 июня 1993, Пипер X. и др.

Der 93-406657/51, Аустел В. и др.

ЕР 587134 (Der 94-085077/11), 16 марта 1994. Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 589874, 6 апреля 1994, Грелль В. и др.

(Р534005), DE 4234295, 14 апреля 1994, Пипер X. и др.

ЕР 0592949, 20 апреля 1994, Пипер Х.Д. и др.

ЕР 0596326, 11 мая 1994, Майер Р. и др.

DE 4241632, 15 июня 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0525629, 22 июля 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0531833, 3 сентября 1992, Аустел В. и др.

ЕР 0604800 А, 6 июля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4302051 (Der 94-235999/29), 28 июля 1994 ЕР 0608858 А, 3 августа 1994, Линц Г.Д. и др.

DE 4304650 (Der 94-256165/32), 18 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 611660, 24 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 0612741, 21 февраля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4305388 (Der 94-264904/33), 25 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 612741 (Der 94-265886/33), 31 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

Е 0639575 А, 22 февраля 1995, Линц Г. и др.

DE 4324580, 26 января 1995, Линц Г. и др.

ЕР 0638553, 15 февраля 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 95/24405, 14 сентября 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02514, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02504, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4427838, 8 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/05194, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4431868, 14 марта 1996, Пипер X. и др.

DE 4429079, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

Ф.Химмельсбах, В.Аустел, Г.Крюгер, X.Пипер, X.Вайзенбергер, Т.Х.Мюллер и В. Г. Айзерт, в XIIth Int. Symp. on Med. Chem., Базель, Книга рефератов, 47, 1992 В.Аустел, В.Айзерт, Ф.Химмельсбах, Г.Крюгер, Г.Линц. Т.Мюллер, X.Пипер и Й. Вайзенбергер, Natl. Mtg. Amer. Chеm. Sос., Книга рефератов, Дэнвер, DIV. Med., Chem., 1993 Мюллер Т.Х.; Шурер X.; Вальдман Л.; Бауер Е.; Химмельсбах Ф.; Биндер К. "Оральная активность BIBU 104, предшественника антагониста непептидного фибриногенового рецептора BIBU 52, для мышей и обезьян", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Университет Калифорнии WO 94/14848, 7 июля 1994, Занетти М.

Университет Нью-Йорка WO 94/00144, 29 июня 1993, Ойима И. и др.

Йеда Рез. энд Дев. Ко.

WO 93/09795 (Der 93-182236/22), Лидо О. и др.

Зенека WO 9422834, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

WO 9422835, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

ЕР 632016, 4 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

ЕР 632019, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

ЕР 632020, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

WO 95/00472, 5 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

или означает б) матрицу, определяемую аналогично матрицам из ряда антагонистов фибриногенового рецептора, заимствованных из следующих патентных заявок: Смискляйн Бичэм Корп.

WO 96/00574, 11 января 1996, Кузинс Р.Д. и др.

Фуджисава Фармацойтикэлс Ко.

WO 95/29907, 9 ноября 1995, Кавай И. и др.

Эли Лилли US 5 488 058, 30 января 1996, Палковитц А.Д. и др.

US 5 484 798, 16 января 1996, Бриант Г.У. и др.

или же обозначает такие матрицы, которые могут быть структурно выведены из матриц, раскрытых в указанных выше патентных заявках, патентах и публикациях; F определяется как D; G обозначает R², R³ обозначают независимо друг от друга H, (C₁-C₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, R⁸OC(O)R⁹, R⁸ R⁸NC(O)R⁹R⁸(O) R⁹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ обозначают независимо друг от друга H, фтор, OH, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил или R⁸OR⁹, R⁸SR⁹, R⁸CO₂R⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸-(C₅-C₁₄)-арил-R⁹, R⁸N(R²)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸N(R²)C(O)OR⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸OC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)N(R²)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nN(R²)R⁹, R⁸S(O)_n)R⁹, R⁸SC(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸N(R²)S(O)_nR⁹; R⁸ обозначает H, (C₁-C₈)-алкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил, (C₃-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, при этом остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором; R⁹ обозначает прямую связь или (C₁-C₈)-алкандиил; R¹⁰ обозначает C(O)R¹¹, C(S)R¹¹, S(O)_nR¹¹, P(O)(R¹¹)_n или от четырех- до восьмичленный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, O, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил; R¹¹ обозначает OH, (C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкилкарбонилокси (С₁-С₆)-алкокси, NH₂, моно- или ди-((С₁-С₈)-алкил)-амино, (С₅-С₁₄)-арил(С₁-С₈)алкиламино, (С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметокси, (С₅-С₁₄)арил-(С₁-С₈)-диалкиламинокарбонилметилокси или (С₅-С₁₄)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты; R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ обозначают независимо друг от друга Н, (С₁-С₁₀)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил, H₂N, R⁸ONR⁹, R⁸OR⁹, R⁸OC(O)R⁹, R⁸R⁸NR⁹, R⁸-(С₅-С₁₄)-арил-R⁹, HO-(С₁-С₈)-aлкил-N(R²)R⁹, R⁸N(R²)C(O)R⁹, R⁸C(O)N(R²)R⁹, R⁸C(O)R⁹, R²R³N-C(=NR²)-NR², R²R³N-C(=NR²)=O, =S; при этом два соседних заместителя из ряда R¹²-R¹⁵ могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН₂O-, -ОСН₂СН₂O-, -ОС(СН₃)O-; n равно 1 или 2; p, q независимо друг от друга равны 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, при этом исключаются все соединения, в которых Е является a) 6-членной ароматической кольцевой системой, которая может содержать до 4 атомов азота и быть замещенной 1-4 одинаковыми или различными любыми заместителями, или b) 4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-1,4-бензодиазепином.

Под матрицей из ряда антагонистов фибриногенового рецептора понимают среднюю часть молекулярной структуры (антагониста фибриногенового рецептора), к которой в случае антагониста фибриногенового рецептора через промежуточный элемент присоединены основная или кислая группа, при этом основная и/или кислая группы, при необходимости, имеют защищенную форму (пролекарственная форма).

В антагонистах фибриногенового рецептора основной группой, обычно, является содержащая азот группа, как, например амидин или гуанидин, кислая группа, обычно, является карбоксильной функцией, при этом основная и кислая группы могут иметь защищенную форму.

Антагонистом фибриногенового рецептора является активное вещество, которое ингибирует связывание фибриногена с рецептором тромбоцитов GPIIbIIIa.

Антагонист фибриногенового рецептора состоит из средней части (матрицы), к которой через промежуточный элемент присоединены основная и кислая группа, при этом основная и/или кислая группы могут иметь защищенную форму (пролекарственная форма).

Алкиловые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится и к тем случаям, когда они включают заместители или являются заместителями других остатков, например, в остатках алкокси, алкоксикарбонила или аралкила. Примерами подходящих остатков (С₁-С₁₀)-алкила являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, изопропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-пентил. Предпочтительными остатками алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Остатки алкенила и алкинила могут также быть линейными и разветвленными. Примерами остатков алкенила являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил, остатками алкинила - этинил, 1-пропинил или пропаргил.

Остатки циклоалкилов могут быть моноциклическими или полициклическими, например, бициклическими или трициклическими. Моноциклическими остатками циклоалкилов являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, которые, однако, могут быть замещены, например, (С₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных остатков циклоалкилов можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Примерами основной части моноциклических остатков (С₁₀-С₁₄)-циклоалкила в R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются, например, циклодекан и циклододекан.

Бициклические и трициклические остатки циклоалкила могут быть незамещенными или, в любых подходящих позициях, могут быть замещены одной или несколькими оксогруппами и/или одной, или несколькими одинаковыми, или различными группами (C₁-C₄)-алкила, например, метиловыми или изопропиловыми группами, предпочтительно, метиловыми группами. Свободная связь бициклических или трициклических остатков может находиться в любой позиции молекулы, таким образом, остаток может быть соединен через головной атом мостика или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любой стехиометрической позиции, например, в экзопозиции или или в эндопозиции.

Примером бициклической кольцевой системы является декалин (декагидронафталин) для замещенной одной оксогруппой системы 2-деканон.

Примерами основной части бициклических кольцевых систем являются норборан (бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной одной оксогруппой системы является камфер (1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан).

Примерами основной части трициклических систем являются твистан (трицикло[4.4.0.0^3,8] декан), адамантан (трицикло(3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (трицикло[3.3.1.0^3,7] -нонан), трицикло [2.2.1.0^2,6]гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, тpициклo[5.4.0.0^2,9]yндeкaн или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан.

Примерами основной части трициклических остатков (С₁₀-C₁₄)-циклоалкилов в R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ являются твистан (трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (трицикло[3.3.1.0^3,7]-нонан), трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, тpициклo[5.4.0.0^2,9]ундекан или тpициклo[5.5.1.0^3,ll]тpидeкaн.

Галогенами являются фтор, хлор, бром, йод.

Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, тетразинил.

Арил является, например, фенилом, нафтилом, бифенилом, антрилом или флуоренилом, при этом предпочтительными являются 1-нафтил, 2-нафтил и, в частности, фенил. Остатки арила, в частности, остатки фенила могут быть замещены одно- или многократно, предпочтительно, одно-, двух- или трехкратно, одинаковыми или различными остатками из ряда (С₁-С₈)-алкил, в частности, (C₁-C₄)-алкил, (С₁-С₈)-алкокси, в частности, (C₁-C₄)-алкокси, галоген, например, фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, -СН₂СН₂О-, -ОС(СН₃)₂О-, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, (R¹⁷O)₂P(O), (R¹⁷О)₂P(О)-О- или тетразолил, при этом R¹⁷ обозначает Н, (C₁-C₁₀)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил или (C₆-C₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил.

В монозамещенных остатках фенила заместитель может находиться во второй, третьей или четвертой позиции, при этом предпочтительными являются третья и четвертая позиции. Если фенил замещен дважды, то заместители могут находиться в 1,2-, 1,3- или 1,4-позициях по отношению друг к другу. Предпочтительным является нахождение обоих заместителей в дважды замещенных остатках фенила в 3- и 4-позициях по отношению к месту связывания.

Ариловые группы могут также представлять собой