Тиенопиримидины, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения

Тиенопиримидины, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым тиенопиримидинам общей формулы I или их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы V, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности сердечной недостаточности, и для терапии нарушений потенции. В соединениях общей формулы I R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, А или Hal, причем один из остатков R¹ или R² всегда не является Н, R¹ и R² вместе обозначают также алкилен с 3-5 атомами углерода, R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, ОА или Hal, R³ и R⁴ вместе обозначают также -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂ -О-, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода, Х обозначает 1-имидазолил, 2-метилимидазолил, пиразолил, 1,2,4-триазолил-1-ил или 3-пиридил, Hal обозначает F, Сl, Вr или J, n обозначает 1, при условии, что если R¹ и R² независимо друг от друга обозначают Н, А или Hal, причем один из остатков R¹ или R² всегда не является Н, R³ и R⁴ вместе не обозначают Н. Способ получения формулы I, где Х связан через N, заключается во взаимодействии соединений формулы II с имидазолом, 2-метилимидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом или в случае получения соединений, где Х связан через С, взаимодействием соединения III с соединением IV, где L означает Cl, Br, ОН, SCH₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, R¹-R⁴ и n имеют вышеуказанные значения, с последующей при необходимости обработкой полученного основания кислотой для получения физиологически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, одно из вышеуказанных соединений в виде подходящей формы для дозирования, и способу получения композиции. 5 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I где R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, алкенил, алкинил, NO₂, CF₃ или Hal, причем один из остатков R¹ или R² всегда не является Н; R¹ и R² совместно обозначают также алкилен с 3-5 атомами углерода; R³, R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, Hal, NO₂, NH₂, NHA или NAA'; R³ и R⁴ совместно обозначают также -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-; А, А' независимо друг от друга обозначают алкил с 1-6 атомами углерода; X обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный A, Hal или СF₃ ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл с 1-4 атомами N, О и/или S, где дополнительно могут быть замещены другие группы СН₂ на NH, NA, S или О, связанные через N или С; Hal обозначает F, C1, Вr или I; n обозначает 0, 1, 2 или 3, а также их физиологически приемлемым солям.

Производные пиримидина известны, например, из ЕР 201188 или WO 93/06104.

Задачей изобретения являются соединения с ценными свойствами, в особенности такие, которые можно использовать для получения лекарственных средств.

Было показано, что соединения формулы I и их соли имеют очень ценные фармакологические свойства при хорошей переносимости.

В частности, они проявляют специфическое ингибирование цГМФ-фосфодиэстеразы (ФДЭ-V).

Хиназолины с ингибирующей цГФМ-фосфодиэстеразу активностью описаны, например, в J. Med. Chem., 36, 3765 (1993) и 37, 2106 (1994).

Биологическую активность соединений формулы I можно определить с помощью методов, описанных, например, в WO 93/06104.

Средство соединений формулы I по отношению к цГМФ- или цАМФ-фосфодиэстеразе можно определить путем определения значений IC₅₀ (концентрация ингибитора, необходимая для достижения 50%-ого ингибирования активности энзимов).

Для проведения измерений можно использовать выделенные с помощью известных методов энзимы (например, W.J. Thompson et al., Biochem., 1971, 10, 311). Для проведения опытов можно использовать модифицированный метод проб В. Дж. Томпсона и М. М. Аппельмана (Biochem., 1979, 18, 5228).

Поэтому соединения пригодны для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности сердечной недостаточности, и для терапии нарушений потенции.

Соединения формулы I можно использовать в качестве активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Кроме того, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.

В соответствии с этим предметом изобретения являются соединения формулы I, а также способ получения а) соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, а также их солей, в которых Х соединен через N, отличающийся тем, что соединение формулы II где R¹, R², R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения и L обозначает Сl, Вr, ОН, SСН₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с незамещенным или одно-, двух- или трехкратно замещенным A, Hal или CF₃ ненасыщенным 5-7-членным гетероциклом с, по меньшей мере, одной группой NH, где дополнительно могут быть замещены другие группы СН₂ на NH, NA, S или О, или b) соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, а также их солей, в которых Х соединен через С, отличающийся тем, что соединение формулы III где R¹, R² и Х имеют указанные выше значения и L обозначает Сl, Вr, ОН, SСН₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, или с) в соединении формулы I один остаток R¹, R², R³ и/или R⁴ превращают в другой остаток R¹, R², R³ и/или R⁴, тем что восстанавливают одну группу NH, превращают или ацилируют одну первичную или одну вторичную аминогруппу путем восстановительного аминирования в алкилированный амин, и/или основное соединение формулы I посредством обработки кислотой переводят в одну из его солей.

В тексте описания остатки R¹, R², R³, R⁴, L, Х и n имеют указанные для формул I, II, III и IV значения, если не указано иное.

А и А' обозначают предпочтительно независимо друг от друга алкил с 1-6 атомами углерода.

В вышеуказанных формулах алкил является предпочтительно неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и обозначает предпочтительно метил, этил или пропил, кроме того, предпочтительными являются изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил или изопентил.

Алкилен является предпочтительно неразветвленным и обозначает предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Из остатков R¹ и R² один обозначает предпочтительно Н, в то время как другой обозначает предпочтительно пропил или бутил, однако особенно предпочтительно этил или метил. Кроме того, R¹ и R² также обозначают вместе предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Hal обозначает предпочтительно F, C1 или Вr, однако также I.

Алкенил обозначает предпочтительно винил, 1- или 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, кроме того, предпочтительными являются 1-пентенил, изопентенил или 1-гексенил.

Алкинил обозначает предпочтительно этинил, пропин-1-ил, кроме того, бутин-1-, бутин-2-ил, пентин-1-, пентин-2- или пентин-3-ил.

Остатки R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и находятся предпочтительно в 3- и 4-позиции фенольного кольца. Они обозначают, например независимо друг от друга Н, алкил, алкокси, нитро, амино, алкиламино, например, метиламино, диалкиламино, например диметиламино, F, Cl, Вr или I или совместно обозначают этиленокси, метилендиокси или этилендиокси. Предпочтительно они обозначают каждый алкокси, например метокси, этокси или пропокси.

Остаток Х представляет предпочтительно незамещенный или одно-, двух или трехкратно замещенный алкилом Hal или СF₃ 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-метил-1-имидазол-1-ил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.

Для всего изобретения справедливо, что все остатки, которые присутствуют многократно, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга.

В соответствии с этим предметом изобретения являются в особенности соединения формулы I, в которых, по меньшей мере, один из названных остатков имеет одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами Iа-Iе, которые соответствуют формуле I и в которых не обозначенные конкретно остатки имеют указанные для формулы I значения, в которых однако в Ia X обозначает имидазолил или пиридинил; в Ib R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем, по меньшей мере, один из остатков R¹ или R² не обозначает Н, R³ и R⁴ обозначают вместе -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- или -O-CH₂-CH_z-O, X обозначает имидазолил или пиридинил; n обозначает 1; в Ic R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем, по меньшей мере, один из остатков R¹ или R² не обозначает Н, R³, R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, Hal, NO₂, NH₂, NHA или NAA', X обозначает имидазолил или пиридинил и n обозначает 1; в Id R¹ и R² вместе обозначают алкилен с 3-5 атомами углерода, R³ и R⁴ обозначают вместе -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- или -O-CH₂-CH₂-O, X обозначает имидазолил или пиридинил и n обозначает 1; в Ie R¹ и R² обозначают вместе алкилен с 3-5 атомами углерода, R³, R⁴ независимо друг от друга обозначают Н, А, ОА, Hal, NО₂, NH₂, NHA или NAA', X обозначает имидазолил или пиридинил и n обозначает 1.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения получают самими по себе известными методами, как они описаны в литературе (например, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), а именно в условиях реакций, которые известны и пригодны для этих превращений. При этом можно использовать сами по себе известные, здесь не приведенные варианты.

В соединениях формул II, III и IV остатки R¹, R², R³, R⁴, X и n имеют указанные значения, в особенности указанные предпочтительные значения.

Если L обозначает реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, то она представляет предпочтительно алклисульфонилоксигруппу с 1-6 атомами углерода (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилоксигруппу с 6-10 атомами углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, а также 2-нафтилсульфонилокси).

Исходные вещества при желании могут быть получены in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу подвергают взаимодействию дальше в соединениях формулы I. С другой стороны, возможно проводить реакции также постадийно.

Соединения формулы I, в которых Х соединен с тиенопиримидиновой кольцевой системой через N, можно предпочтительно получать посредством взаимодействия соединений формулы II с незамещенным или одно-, двух или трехкратно замещенным A, Hal или СF₃ насыщенным 5-7-членным гетероциклом с, по меньшей мере, одной группой NH, где дополнительно другие группы СН₂ могут быть замещены NH, NA, S или О.

Исходные вещества формулы II являются частично известными. Если они не являются известными, то их можно получить с помощью самих по себе известных методов.

Предшественники соединений формулы II можно получать, например, посредством циклизации или галогенирования аналогично J. Med. Chem., 24, 374 (1981). Посредством последующего взаимодействия с арилалкиламинами получают соединения формулы II.

Взаимодействие соединений формулы II с NH-содержащим гетероциклом происходит в присутствии или в отсутствие инертного растворителя при температурах между -20 и примерно 150^oС, предпочтительно между 20 и 100^oС.

Благоприятное влияние может оказывать добавление кислотосвязывающего средства, например гидроокиси, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, как триэтиламина, диметиламина, пиридина или хинолина или избытка аминосодержащего компонента.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, как этиленгликольмоноэтиловый или моноэтиловый эфиры (метиленгликоль или этиленгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; амиды как, ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, как ацетонитрил; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры как этилацетат или смеси указанных растворителей.

Кроме того, соединения формулы I, в которых Х соединен с тиенопиримидиновой кольцевой системой через атом С, можно получить путем взаимодействия соединений формулы III с соединениями формулы IV. Исходные соединения формул III и IV, как правило, являются известными. Если они не известны, то их можно получить само по себе известными методами. Например, соединения формулы III можно получать посредством взаимодействия РОСl₃ из соединений, которые являются производными тиофена и замещенными CN гетероциклами (Eur. J. Med. Chem., 23, 453 (1988)).

Взаимодействие соединений формулы III с соединениями формулы IV проходит при тех же условиях относительно времени реакции, температуры и растворителей, как указано для взаимодействия соединений формулы II с содержащими NH гетероциклами.

Кроме того, возможно в соединении формулы I один из остатков R³ и/или R⁴ превратить в другой остаток R³ и/или R⁴, например нитрогруппы (например, гидрированием на никелевом катализаторе Ренея или Pd/уголь в инертном растворителе, как метанол или этанол) восстанавливают в аминогруппы или гидролизуют цианогруппы в группы СООН.

Кроме того, можно свободные аминогруппы обычным образом ацилировать с помощью хлорида или ангидрида кислоты или алкилировать с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида целесообразно в инертном растворителе, как дихлорметан или тетрагидрофуран, и/или в присутствии основания, как триэтиламин или пиридин, при температуре между -60 и 30^oС.

Основание формулы I можно с помощью кислоты перевести в соответствующую аддитивную соль кислоты, например, посредством взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, с последующим выпариванием. Для этого взаимодействия можно использовать, в особенности, кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так, например, можно использовать неорганические кислоты, например серную, азотную, галогенводородные кислоты, как хлористоводородная или бромистоводородная, фосфорные кислоты, как ортофосфорная, сульфаминовую кислоту, а также органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая кислоты, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензосульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислота, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, если желательно, можно выделять основания формулы I из их солей с помощью оснований (например, гидроокиси или карбоната натрия или калия).

Кроме того, предметом изобретения является применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических препаратов, в особенности, нехимическим путем. Для этого их можно с, по меньшей мере, одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и при необходимости в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами приводить в пригодную дозированную форму.

Предметом изобретения являются также лекарственные средства формулы I и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (V-ингибиторов).

Кроме того, предметом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции можно применять в медицине и в ветеринарии. В качестве носителей можно использовать органические или неорганические вещества, которые пригодны для внутреннего (например, орального), парентерального или внешнего применения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловый спирт, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения пригодны, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, для наружного применения - мази, кремы или пудра. Новые соединения могут быть также лиофилизованы и полученные лиофилизаты можно использовать, например, для изготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованными и/или содержать вспомогательные вещества, как, например, смазывающие, консервирующие, стабилизирующие и/или смачивающие средства, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие, придающие вкусовые качества и другие активные вещества, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно использовать для лечения заболеваний, при которых повышение уровня цГМФ (цикло-гуанозин-монофосфата) приводит к замедлению или ингибированию воспалений и к расслаблению мышц. Особое применение соединения согласно изобретению могут найти при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и для терапии нарушений потенции.

В тексте описания температура указана в градусах Цельсия. В последующих примерах понятие "обычная обработка" включает следующее: добавляют при необходимости воду, устанавливают при необходимости в зависимости от структуры конечного продукта величину рН между 2 и 10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Масс-спектрометрия (MS): EI (ионизация посредством соударения электронов) М⁺, FAB (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺.

Пример 1.

В раствор 3,29 г 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидина в 80 мл дихлорметана добавляют 3,02 г 3,4-метилендиоксибензиламина (А) и после добавления 1,52 г триэтиламина перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Удаляют растворитель и, как обычно, обрабатывают. Получают 3,38 г 2-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидина, точка текучести 162^oС.

Аналогично путем взаимодействия соединения А с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин, точка текучести 222^oС; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин, точка текучести 148^oС; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3-хлор-4-метоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3,4-диметоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-диметоксибензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия бензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1] -[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-бензиламино-[1]-бензо-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 4-фторбензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(4-фторбензиламино)-[1]-бензотиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено -[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(4-фторбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3,4-дихлорбензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-дихлорбензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-дихлорбензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3-нитробензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-нитробензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3-нитробензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3,4-метилендиоксифенетиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Аналогично путем взаимодействия 3,4-этилендиоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5-метил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклопентено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентено-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-циклогептено-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептено-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; с 2,4-дихлор-6-этил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,6-трихлор-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4,5-трихлор-6-метил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-нитро-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-5,6-диметил-тиено-[2,3-d] -пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; с 2,4-дихлор-6-трифторметил-тиено-[2,3-d]-пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин.

Пример 2.

1,67 г 2-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидина, 1,02 г имидазола и 2 г фенола нагревают в течение 5 часов при 150^oС. После охлаждения остаток растворяют в дихлорметане и, как обычно, обрабатывают. Получают 1,0 г 2-(имидазол-1-ил)-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидина, точка текучести 248-250^oС.

Аналогично получают путем взаимодействия имидазола с полученными в примере 1 производными 2-хлор-тиено-[2,3-d]-пиримидина, которые в 4 положении замещены арилалкиламиногруппой, следующие соединения: 2-(имидазол-1-ил)-5-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин, точка текучести 238^oС; 2-(имидазол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-[1]-бензотиено-[2,3-d]-пиримидин, точка текучести 218^oС; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклопентено-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин, точка текучести 260^oС; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклогептено-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин, точка текучести 210^oС; 2-(имидазол-1-ил)-6-этил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин, метансульфонат, точка текучести 201^oС; 2-(имидазол-1-ил)-6-хлор-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-нитро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-диметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин, точка текучести 245^oС; 2-(имидазол-1-ил)-6-трифторметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-12,3-d] -пиримидин, 2-(имидазол-1-ил)-5-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклопентено-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклогептено-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-этил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5-хлор-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-нитро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-диметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-трифторметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-диметоксибензиламино)-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклопентено-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклогептено-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-этил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-хлор-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5-хлор-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-нитро-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-диметил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-трифторметил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)-тиено-[2,3-d] -пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-6-метил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d] -пиримидин, точка текучести 207^oС; 2-(имидазол-1-ил)-5-метил-4-бензиламино-тиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-бензиламино-[1] -бензотиено-[2,3-d]-пиримидин; 2-(имидазол-1-ил)-5,6-циклопентено