Способ получения 5-хлор-4-аминозамещенного производного 3(2н)-пиридазинона

Способ получения 5-хлор-4-аминозамещенного производного 3(2н)-пиридазинона

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения 5-хлор-4-аминозамещенного производного 3(2Н)-пиридазинона формулы (I) и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. Соединение формулы (I) обладает антиаритмическими свойствами и предотвращает желудочковые и аурикулярные фибриляции. Предложенный способ включает в себя реакцию 3,4,5-трихлорпиридазина формулы (V) с 3-амино-1-пропанолом, реакцию полученного таким образом соединения формулы (IV) с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы, реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (III), где R означает низший алканоил, с агентом, вводящим отщепляемую галогеновую группу, и реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (II), где Х означает галоген, с соединением формулы (VI), и если желательно, превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в его кислотную аддитивную соль. Объектами изобретения являются также новые промежуточные соединения формул (IV), (III) и (II). Технический результат: повышение региоселективности процесса получения соединения формулы (I). 4 с. и 14 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Те

Формула изобретения

1. Способ получения 5-хлор-4-{ 3-[N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -N-метиламино] -пропиламино} -3(2Н)-пиридазинона формулы (I) и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий в себя реакцию 3,4,5-трихлорпиридазина формулы (V) с 3-амино-1-пропанолом, реакцию полученного таким образом соединения формулы (IV) с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы, реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (III) где R означает низший алканоил, с агентом, вводящим отщепляемую галогеновую группу, и реакцию полученного таким образом соединения общей формулы (II) где Х означает галоген, с соединением формулы (VI) и, если желательно, превращение полученного таким образом соединения формулы (I) в его кислотную аддитивную соль.

2. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения формулы (IV) с агентом, подходящим для введения ацетильной группы.

3. Способ по п. 2, который включает проведение реакции со смесью уксусной кислоты и ацетата натрия.

4. Способ по п. 3, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 80 до 120^oС.

5. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения общей формулы (III) с агентом, вводящим атом хлора или брома.

6. Способ по п. 5, который включает реакцию соединения общей формулы (III) с бромистым водородом.

7. Способ по п. 6, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 80 до 110^oС.

8. Способ по п. 1, который включает реакцию соединения формулы (IV) без очистки с агентом, подходящим для введения низшей алканоильной группы.

9. Способ по п. 1, который включает проведение реакции соединений формул (II) и (VI) в диполярном апротонном растворителе в присутствии кислотосвязующего агента.

10. Способ по п. 9, который включает использование в качестве растворителя ацетона, ацетонитрила или диметилформамида и в качестве кислотосвязующего агента - карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла или амина, предпочтительней, триэтиламина или избытка реагента формулы (VI).

11. Способ по п. 1, который включает проведение реакции соединения формулы (V) с 3-амино-1-пропанолом в низшем спирте или диполярном апротонном растворителе в присутствии кислотосвязующего агента.

12. Способ по п. 11, который включает использование в качестве растворителя этанола, ацетонитрила или диметилформамида и в качестве кислотосвязующего агента - карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла, органического амина, предпочтительней, триэтиламина или избытка 3-амино-1-пропанола.

13. Способ по п. 12, который включает проведение реакции при температуре в интервале от 50 до 100^oС.

14. 4-(3-Гидроксипропиламино)-3,5-дихлорпиридазин формулы (IV) 15. 4-N-Алканоил-4-N-(3-алканоилоксипропиламино)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон общей формулы (III) где R означает низший алканоил.

16. 4-N-Алканоил-4-N-(3-алканоилоксипропиламино)-5-хлор-3(2Н)-пиридазинон общей формулы (III) по п. 15, где R означает ацетил.

17. 4-(3-Галогенпропиламино)-5-хлор-3(2)-пиридазинон общей формулы (II) где Х означает галоген.

18. 4-(3-Галогенпропиламино)-5-хлор-3(2)-пиридазинон общей формулы (II) по п. 17, где Х означает бром.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18