Производные солей пиридиния, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения

Производные солей пиридиния, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым солям пиридиния общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет -R₄ - R₅ или -N(R₇)N(R₇)R₉, R₄ выбирают из группы -N(R₇)R₆О-, N(R₇)R₆N(R₇), -OR₆O-, -ОR₆N(R₇)-, где R₆ - алкил, R₅ выбирают из группы: алкил, арил, включая гетероарил, -COR₇, -SO₂R₇ и -COR₁₀, где R₇ - H, алкил или арил, включая гетероарил, R₂ - F, Cl, Br, J, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, С(O)NR₇R₁₀ или С(O)ОR₇, m = 0, 1 или 2, R₃ выбирают из группы, включающей R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀) и CH(R₇)C(O)R₈, R₈ представляет R₇, OR₇ и NR₇R₁₀, R₉ - водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R₁₀, -SO₂R₁₀, -C(S)NHR₁₀, -C(NH)NH(R₁₀), -С(O)NHR₁₀, R₁₀ - H, алкил, или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от R₇, Х представляет ион гологена при условии, что 1) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и 2) азот гетероарильного кольца R₁₀, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как -Х-СН₂С(O)-R₃. Соединения формулы (I) обладают разрушающей AGE активностью и могут быть использованы для лечения диабетических, нефрологических, неврологических заболеваний, атеросклероза, нарушений сетчатки глаза и дерматологических заболеваний. 8 с. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение пиридиниевого ряда общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли где R₁ представляет -R₄-R₅ или -N(R₇)N(R₇)R₉; R₄ выбирают из группы -N(R₇)R₆O-, -N(R₇)R₆N(R₇), -OR₆O;- -OR₆N(R₇)-, где R₆ представляет алкил; R₅ выбирают из группы, включающей алкил, арил, включая гетероарил, -COR₇, -SO₂R₇ и -COR₁₀, где R₇ выбирают из группы, включающей Н, алкил или арил, включая гетероарил; R₂ выбирают из группы, включающей F, Cl, Вr, I, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, C(O)NR₇R₁₀ и C(O)OR₇; m = 0,1 или 2, R₃ выбирают из группы, включающей R₇, OR₇, N(R₇)(R₁₀) и CH(R₇)C(O)R₈, где R₈ выбирают из группы, включающей R₇, OR₇ и NR₇R₁₀; R₉ выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R₁₀, -SO₂R₁₀, -C(S)NHR₁₀, -C(NH)NH(R₁₀), -C(O)NHR₁₀, R₁₀ выбирают из группы, включающей Н, алкил или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от заместителя R₇; Х представляет собой ион галогена, при условии,что (i) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и (ii) азот гетероарильного кольца R₁₀, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как Х-СН₂С(O)-R₃.

2. Соединение по п.1, где группа -C(O)R₁ находится в положении 3 или 4.

3. Соединение по п.1 или 2, где группа -C(O)R₁ находится в положении 3.

4. Соединение по пп.1, 2 или 3, где m = 0 или 1.

5. Соединение по п.1 или 4, где m = 0.

6. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения: (a) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(2-пиридил)гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (c) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (d) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (e) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (f) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (g) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (h) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (i) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (j) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (k) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-2-хлор-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил) пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (l) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-4-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (m) 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (n) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(метокси)карбонилэтилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (о) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aa) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксoэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ab) N, N'-бис-[3-карбонил-1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ac) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ad) 1-(2-(2',4'-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2(метокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ae) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (af) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ag) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(ацетокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ah) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ai) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((4-метилфенил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aj) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ak) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилкарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аl) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (am) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (an) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фуран-2'-ил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ао) 1-(2', 4'-дихлорфенил-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ар) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)-5-бромпиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aq) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аr) 1-(2-тиен-2'ил-2-оксоэтил)-3-(2-(2-хлор-3-пиридоил)гидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (as) 1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (at) 1-(2-изопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метилсульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аu) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-({ 2-(1-оксо-3-циклогексил)пропил}-гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (av) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aw) 1-(4-этокси-2,4-диоксобутил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ах) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[1-оксо-1-(2-метоксикарбонил)пиридил] гидразинопиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ау) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-5-аминокарбонил-3-карбонилпиридиний] -2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (az) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметансульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ba) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-6-метил-3-карбонилпиридиний]-2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bb) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bc) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bd) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-6-метилпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (be) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bf) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bg) 1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bh) 1-(2-(5-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bi) 1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bk) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(изопропилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b1) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-5-бромпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bm) 1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bn) 1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bo) 1-(2-(4-карбэтокситиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bр) 1-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bq) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (br) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил] пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bs) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bt) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bu) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bv) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(п-толуолсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bw) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bх) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(бензилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (by) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bz) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ca) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cb) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cc) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cd) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; и (ce) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(п-метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли.

7. 1-(2-Тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(этоксикарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ получения производных солей пиридиния по п.1, отличающийся тем, что производные пиридина общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) где R₁, R₂, R₃, Х и m имеют значения, определенные в п.1, при кипячении в спиртовых растворителях и/или высококипящих растворителях в течение 6-48 ч.

9. Соединение общей формулы (I) по п.1, обладающее разрушающей AGE активностью.

10. Соединение общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства для лечения диабетических осложнений и заболеваний, связанных с возрастом, включая болезнь почек, нарушения нервной системы, ретинопатию, атеросклероз, микроангиопатию, эндотелиальные дисфункции, дерматологические нарушения, потемнение зубов и дисфункции других органов.

11. Соединение по любому из пп.9 и 10, представляющее собой (a) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(2-пиридил)гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (c) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (d) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (e) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (f) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (g) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (h) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (i) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (j) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (k) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-2-хлор-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (l) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-4-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (m) 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (n) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-((2-(метокси)карбонил)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (о) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aa) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ab) N, N'-бис-[3-карбонил-1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ac) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ad) 1-(2-(2',4'-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2(метокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ae) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (af) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ag) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(ацетокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ah) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ai) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((4-метилфенил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aj) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ak) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилкарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (а1) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (am) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (an) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фуран-2'-ил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ао) 1-(2', 4'-дихлорфенил-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ар) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)-5-бромпиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aq) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аr) 1-(2-тиен-2'ил-2-оксоэтил)-3-(2-(2-хлор-3-пиридоил)гидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (as) 1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (at) 1-(2-изопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метилсульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аu) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-({ 2-(1-оксо-3-циклогексил)пропил}-гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (av) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aw) 1-(4-этокси-2,4-диоксобутил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ах) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[1-оксо-1-(2-метоксикарбонил)пиридил] гидразинопиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ау) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-5-аминокарбонил-3-карбонилпиридиний] -2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (az) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметансульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ba) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-6-метил-3-карбонилпиридиний]-2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bb) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bc) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bd) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-6-метилпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (be) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bf) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bg) 1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bh) 1-(2-(5-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bi) 1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bk) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(изопропилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b1) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-5-бромпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bm) 1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bn) 1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bo) 1-(2-(4-карбэтокситиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bр) 1-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bq) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (br) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил] пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bs) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bt) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bu) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bv) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(п-толуолсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bw) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bх) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(бензилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (by) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bz) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ca) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cb) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cc) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cd) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; и (ce) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(п-метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли.

12. 1-(2-Тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(этоксикарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его фармацевтически приемлемые соли по п. 7 для получения лекарственного средства для лечения диабетических осложнений и заболеваний, связанных с возрастом, включая болезнь почек, нарушения нервной системы, ретинопатию, атеросклероз, микроангиопатию, эндотелиальные дисфункции, дерматологические нарушения, потемнение зубов и дисфункции других органов.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая AGE разрушающей активностью, включающая фармацевтически эффективное количество одного или более соединений общей формулы (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли (солей) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, растворителем или эксципиентом.

14. Фармацевтическая композиция по п.13 для лечения диабетических осложнений и связанных с возрастом заболеваний, которая включает фармацевтически эффективное количество одного или более соединений общей формулы (I), как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли (солей) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, растворителем или эксципиентом.

15. Фармацевтическая композиция для лечения диабетических осложнений и связанных с возрастом заболеваний, включающая фармацевтически эффективное количество 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(этоксикарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромида или его фармацевтически приемлемой соли (солей) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, растворителем или эксципиентом.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15 в форме, предназначенной для перорального введения.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, где указанный фармацевтически приемлемый носитель выбирают из одного или более соединений: крахмала, лактозы, поливинилпирролидона (К-30), талька и стеарата магния.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15 в форме композиции для парентерального введения.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15 в форме лосьонов, полосканий для рта и зубной пасты.

20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13, 14, 16 - 19, где указанное соединение или соединения выбраны из группы, включающей (a) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(2-пиридил)гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (c) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (d) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фенил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (e) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (f) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (g) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (h) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (i) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (j) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (k) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-2-хлор-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (l) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-4-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (m) 1-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (n) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(метокси)карбонил)этилоксикарбонилпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (о) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aa) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ab) N, N'-бис-[3-карбонил-1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ac) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ad) 1-(2-(2',4'-дихлорфенил)-2-оксоэтил)-3-(2(метокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ae) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((бензоилокси)этиламинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (af) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ag) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(ацетокси)этиламинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ah) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ai) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-((4-метилфенил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aj) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(2-(бензоилокси)этилоксикарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ak) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилкарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (а1) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (am) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-((фенилметил)сульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (an) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-фуран-2'-ил-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндибромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ао) 1-(2', 4'-дихлорфенил-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ар) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-((2-метоксиэтил)аминокарбонил)-5-бромпиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aq) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аr) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(2-(2-хлор-3-пиридоил)гидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (as) 1-(2-циклопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метоксиэтиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (at) 1-(2-изопропиламино-2-оксоэтил)-3-(2-метилсульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (аu) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-({ 2-(1-оксо-3-циклогексил)пропил}-гидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (av) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (aw) 1-(4-этокси-2,4-диоксобутил)-3-(2-(бензоилокси)этиламинокарбонил)-пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ах) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-[1-оксо-1-(2-метоксикарбонил)пиридил] гидразинопиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ау) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-5-аминокарбонил-3-карбонилпиридиний] -2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (az) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(трифторметансульфонилгидразинокарбонил)-пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ba) 1-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-6-метил-3-карбонилпиридиний]-2-[1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-карбонилпиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bb) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bс) N,N'-бис[3-карбонил-1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний]гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bd) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-6-метилпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (be) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bf) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bg) 1-(2-(4-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bh) 1-(2-(5-нитротиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bi) 1-(2-(5-хлортиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bk) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(изопропилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (b1) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)-5-бромпиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bm) 1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bn) 1-(2-(5-метилтиен-2-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bo) 1-(2-(4-карбэтокситиазолидин-3-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bр) 1-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bq) N, N'-бис[3-карбонил-1-(2-(2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)пиридиний] гидразиндихлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (br) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил] пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bs) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bt) 1-(2-тиен-2'-ил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bu) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bv) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(п-толуолсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bw) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фениламинокарбонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bх) 1-(2-фениламино-2-оксоэтил)-3-(бензилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийхлорид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (by) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-(метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (bz) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (ca) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cb) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(фенилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cc) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-(п-метоксифенилсульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; (cd) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-4-[2-(бензоилокси)этиламинокарбонил]пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли; и (ce) 1-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(п-метансульфонилгидразинокарбонил)пиридинийбромид или его другие фармацевтически приемлемые соли.

21. Способ получения композиции для парентерального введения по п.18, где указанный способ включает растворение активного ингредиента общей формулы (I), по п.1, в полиэтиленгликоле 400 и разбавление полученного таким образом раствора изотоническим раствором или водой до нужной концентрации.

22. Способ лечения больных диабетом пациентов путем разрушения предварительно сформированного у указанного пациента AGE, который включает введение эффективного количества соединения по п.1, либо отдельно, либо в комбинации с другими лекарствами для противодиабетической терапии.

23. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызванных диабетом и осложнений, связанных с возрастом, который включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества соединения формулы (I), по п. 1, либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

24. Способ по п.22, где заболеванием, которое предотвращают или лечат, является нефрологическое заболевание, неврологическое заболевание, атеросклероз, нарушение сетчатки глаза, дерматологическое заболевание, не связанное с ферментами покоричневение полости рта, эндотелиальные дисфункции или дисфункции других органов и нарушение роста.

РИСУНКИ

Рисунок 1,