Сульфонамидное производное, лекарственное средство, способы лечения

Сульфонамидное производное, лекарственное средство, способы лечения

Реферат

 

Объектом изобретения является сульфонамидное соединение формулы I, обладающее действием, ингибирующим активность матриксной металлопротеиназы-13 и агликаназы, где R¹- NHOH; R² - группа -A-R⁶, где А - алкилен C₁-С₆; R⁶ - группа формулы II, где Х - группа -N(R¹⁰)-; R⁷и R⁸, одинаковые или различные, - Н, C₁-С₆ алкил, СООН, низший алкокси, галоген, фенил или R⁷ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенное С₃-С₇ кольцо, арил С₆-С₁₀, гетероарил С₅-С₇, содержащий 1 или 2 кольцевых атома азота или серы; R¹⁰ - Н, C_1-6 алкил; R³ - Н, С_1-6 алкил, возможно замещенный галогеном, фенилом, необязательно замещенным галогеном, или алкинил С_3-10; R⁴ - фенилен; R⁵ - C_1-6 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена. Соединения I пригодны для лечения артрита или остеоартрита. 4 с. и 14 з. п. ф-лы, 11 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Сульфонамидное производное общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир

где R¹ представляет собой гидроксиаминогруппу;

R² представляет собой группу формулы -A-R⁶, где А представляет собой низшую алкиленовую группу, определенную далее, и R⁶ представляет собой группу следующей формулы (II)

где Х представляет группу формулы -N(R¹⁰)-;

R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, определенную далее (которая необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена), карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена или фенильную группу; или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, определенное далее, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода (которая необязательно замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, низших алкильных групп и низших алкоксигрупп), или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота или серы (которое необязательно замещено по меньшей мере одной низшей алкильной группой);

R¹⁰ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, определенную далее;

R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, определенную далее (которая необязательно замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из атома галогена, фенильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена), или алкинильную группу, определенную далее (которая необязательно замещена фенильной группой, необязательно замещенной по меньшей мере одним атомом галогена);

R⁴ представляет собой фениленовую группу;

R⁵ представляет собой низшую алкильную группу, определенную далее (которая необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена), 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота, или фенильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним атомом галогена;

низшая алкильная группа в определении R³, R⁵, R⁷, R⁸ и R¹⁰, указанных выше, и низший алкильный радикал замещенной низшей алкильной группы в определении R³, R⁵, R⁷ и R⁸, указанных выше, означают прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; низшая алкиленовая группа в определении А, указанном выше, означает прямую или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

низшая алкоксигруппа в определении R⁷ и R⁸, указанных выше, означает группу, в которой атом кислорода связан с низшей алкильной группой, определенной выше;

ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, образованное R⁷ и R⁸, взятыми вместе с атомом(ами) углерода, к которому(ым) они присоединены, представляет собой ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода;

алкинильная группа и алкинильный радикал замещенной алкинильной группы в определении R³, указанном выше, означает прямую или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода.

2. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по п.1, где А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.

3. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по п.1, где А представляет собой метиленовую, этиленовую или триметиленовую группу.

4. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по любому из пп.1-3, где R⁶ представляет собой

или

5. Соединение или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир по любому из пп.1-4, где R³ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно замещенную фенильной или галогенфенильной группой, или алкинильную группу, необязательно замещенную фенильной или галогенфенильной группой.

6. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по п.5, где R³ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенную фенильной или галогенфенильной группой, или алкинильную группу, содержащую 3 атома углерода, необязательно замещенную фенильной или галогенфенильной группой.

7. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по п.6, где R³ представляет собой метильную, этильную, пропильную, пропаргильную, 2-бутинильную, бензильную, 3-(4-хлорфенил)пропильную, 3-фенилпропаргильную или 3-(4-хлорфенил)пропаргильную группу.

8. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по любому из пп.1-7, где R⁴ представляет собой п-фениленовую группу.

9. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по любому из пп.1-8, где R⁵ представляет собой низшую алкильную группу, определенную в п.1, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота, или фенильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена.

10. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по любому из пп.1-8, где R⁵ представляет собой метильную, трифторметильную, фенильную, 3-фторфенильную, 4-фторфенильную, 3-хлорфенильную, 4-хлорфенильную, 3-пиридильную или 4-пиридильную группу.

11. Соединение, или его фармакологически приемлемая соль, или сложный эфир по любому из пп.1-10, где R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, атом галогена, фенильную группу, низшую алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, арильное кольцо, содержащее 6-10 атомов углерода, необязательно замещенное по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, низших алкильных групп и низших алкоксигрупп, или 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых атома азота или серы, которое необязательно замещено по меньшей мере одной низшей алкильной группой.

12. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений или их фармакологически приемлемых солей или сложных эфиров:

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(хиназолин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(5-фторпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2- (тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(7-метилксантин-1-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(птеридин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-метилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()–N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2- (5-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-[4-(пиридин-4-ил)оксибензолсульфонил)-2-[2-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион-3-ил) этил]глицинамид,

()-2-[2-(6-хлор-1-метилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метилглицинамид,

()-N-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-N-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид

()-N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-этил-N-гидpoкcи-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-[4-(3-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-[4-(пиридин-4-ил)оксибензолсульфонил]глицинамид,

()-N-[4-(3-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-[4-(пиридин-4-ил)оксибензолсульфонил]-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-этил-N-гидpoкcи-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-лл)этил]глицинамид,

()-N-гидpoкcи-N-мeтил-2-[2-(1-метил-6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-2-[2-(5-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(хиназолин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид и

N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид.

13. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений или их фармакологически приемлемых солей или сложных эфиров:

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(хиназолин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(5-фторпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(7-метилксантин-1-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(птеридин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-метилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(5-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид, и

()-2-[2-(5-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид.

14. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений или их фармакологически приемлемых солей или сложных эфиров:

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(хиназолин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(5-фторпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(тиенс[3,2-d]пиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(7-метилксантин-1-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(птеридин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидpoкcи-N-мeтил-2-[2-(6-метилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидpoкcи-N-мeтил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(5-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-2-[2-(6-хлор-1-метилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-N-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидpoкcи-N-метилглицинамид,

()-N-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-N-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид

()-N-[4-(3-хлорфенокси)бензолсульфонил]-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидpoкcи-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-этил-N-гидрокси-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-[4-(3-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метилглицинамид,

()-2-[2-(6-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-[4-(пиридин-4-ил)оксибензолсульфонил]глицинамид,

()-N-[4-(3-фторфенокси)бензолсульфонил]-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-N-[4-(пиридин-4-ил)оксибензолсульфонил]-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-этил-N-гидрокси-N-(4-феноксибензолсульфонил)-2-[2-(6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]глицинамид,

()-N-гидрокси-N-метил-2-[2-(1-метил-6-трифторметилпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид,

()-2-[2-(5-хлорпиримидин-2,4-дион-3-ил)этил]-N-гидрокси-N-метил-N-(4-феноксибензолсульфонил)глицинамид.

15. Соединение по любому из пп.1-14, или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предупреждения или лечения артрита или остеоартрита.

16. Лекарственное средство для предупреждения или лечения артрита или остеоартрита, содержащее соединение по любому из пп.1-14, или его фармакологически приемлемую соль, или сложный эфир в качестве активного ингредиента.

17. Способ предупреждения или лечения артрита у теплокровного животного, которым может быть человек, предусматривающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, или его фармакологически приемлемой соли, или сложного эфира.

18. Способ предупреждения или лечения остеоартрита у теплокровного животного, которым может быть человек, предусматривающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, или его фармакологически приемлемой соли, или сложного эфира.

Приоритет по пунктам:

02.04.1999 по пп.1-12, 15-18;

03.04.1998 по п.13;

01.03.1999 по п.14.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок&n