Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро) арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы

Производные n,s-замещенных n'-1-[(гетеро)арил]-n'-[(гетеро) арил]метилизотиомочевин или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами нх, способы получения их солей и оснований, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ изучения глутаматэргической системы

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи. Изобретение также относится к способам получения их солей и оснований, фармацевтической композиции, способу лечения и способу изучения глутаматэргической системы. Соединения общей формулы I, в которых знак (#) означает возможность наличия хирального атома углерода, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил или возможно замещенный гетероарил, R¹ представляет водород, низший алкил, арил, R²-R³ представляют низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и другие значения, указанные в формуле изобретения, обладают свойствами ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов, в частности действием, ингибирующим глутаматиндуцированный захват ионов кальция клетками мозга, и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов. Способ получения солей соединений формулы I заключается во взаимодействии тиомочевины ТМ с эквивалентным или избыточным количеством соответствующего алкилирующего агента R³-G, возможно в полярном инертном растворителе, и в случае, если алкилирующим агентом является R³-ОН, взятый в избытке, возможно в присутствии избытка кислоты, возможно под действием СВЧ-излучения или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя. С получением соответствующей соли II (см. схему). Для получения стабильных оснований проводят нейтрализацию солей изотиомочевины в двухфазной системе. 6 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

СХЕМА:

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е

Формула изобретения

1. N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилалкил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы I

в которой Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют арил или возможно замещенный гетероарил;

знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;

R¹ представляет Н, низший алкил, арил;

R² представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или группу общей формулы

в которой n=14, a Q выбран из группы, состоящей из арила; возможно замещенного гетероарила; тетрагидрофурфурила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁴ (в которой R⁴ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше); группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет

Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁵ или R⁶ может представлять ацильную группу COR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁵ и R⁶ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH₂-CH₂-О-СН₂СН₂-);

R³ представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_n-W

в которой n=14, a W выбран из группы, состоящей из арила; гетероарила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁷ (в которой R⁷ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы NR⁸R⁹ (в которой R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁸ или R⁹ может представлять ацильную группу C(O)R⁷, в которой R⁷ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁸ и R⁹ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -СН₂СН₂-О-CH₂CH₂-);

группы N(R¹⁰)⁺₃Х^- (в которой R¹⁰ представляет низший алкил, а Х представляет анион фармакологически приемлемой кислоты) N-фталиминогруппы, дифенилфосфинильной группы,

в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами ИХ, в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров.

2. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилметил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;

R¹¹ представляет алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, N-мофолиноалкил, (алкоксикарбонил)метил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹² представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_m-V

в которой m=12, а V выбран из группы, состоящей из (при m=1) арила; циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом;

группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); дифенилфосфинильной группы; (при m=2) арила; группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина; N-фталимидогруппы.

3. Соединения по п.1, представляющие производные N,S-замещенные N’-1-(R,S)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины в виде рацемической смеси (или аддитивной смеси стереоизомеров) общей формулы I.2

в которой А представляет арил, определенный выше; а также гетероароматический заместитель, а именно не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹¹ имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1.

4. Соединения по п.2, представляющие N,S-замещенные N’-1-арилметил-N’-гетероарилметилизотиомочевины общей формулы I.1.1

в которой Аr представляет арил, определенный выше;

Het представляет не обязательно замещенный 2- или 3-фурил; не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил; не обязательно замещенный 2-пирролил; не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹³ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, (этоксикарбонил)метил, циклогексил, не обязательно замещенный бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил.

5. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-R(+)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой А¹ представляет фенил, (не обязательно моно- или дизамещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил); метилендиоксифенил; 2-фурил;

R¹⁴ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила; аллила; бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо; 2-(фенил)этила; 2-(этоксикарбонил)этила; 2-фталимидоэтила.

6. Соединения по п.3, представляющие N,S-замещенные N’-1-S-(-)-фенилэтил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы

в которой А¹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют соответствующие значения, определенные выше для формулы I.2.1.

7. Соединения по п.2, представляющие

S-метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-пропил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бутил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N-[(2-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N-бензил-N-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(триметиламмонио)этил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фтор-фенил)метил]изотиомочевину;

S-2-фенилэтил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’-бензил-N-[(2-хлорфенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(4-фторфенил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-[(4-карбоксифенил)метил]-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-трет-бутил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(метокси)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил] изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину

S-аллил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-этил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-(2-тиенилметил)-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-1-нафтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-фторфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-этоксикарбонилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

S-метил-N-3-хлорфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-изобутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-бутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метоксипропил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксиэтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-1-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-тетрагидрофурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-(этоксикарбонил)метил-N’,N’-дибензилизотиомочевину

в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

8. Соединения по п.4, представляющие S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину; S-бензил-N-аллил-N’-бензил-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

9. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

10. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, (R)-(+)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенил-этил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

11. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-метоксифенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, (S)-(-)-S-бензил-N-этил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

12. Соединения по п.3, представляющие S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

13. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

14. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-бензил-N-фенил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

15. Соединения по п.3, представляющие S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)-изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

16. Соединения по п.5, представляющие (R)-(+)-S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

17. Соединения по п.6, представляющие (S)-(-)S-этил-N-аллил-N’-бензил-N’-(1-фенилэтил)изотиомочевину, в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

18. Способ получения солей соединений формулы I, заключающийся в том, что тиомочевины формулы ТМ

в которой R¹, R², (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R³-G (в которой R³ определен выше, a G представляет ОН группу или уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, сульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего реагента используют спирт R³-OH, взятый в избытке (110-200%) или в качестве растворителя, и процесс проводят в присутствии 2-100-кратного избытка кислоты (такой, как водный раствор гидрогалогенидов, раствор гидрогалогенидов в R³-OH, в уксусной или трифторуксусной кислотах, а также трифторметансульфоновая кислота) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что процесс проводят под действием СВЧ-излучения в указанных растворителях или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя.

21. Способ получения стабильных оснований соединений формулы I

в которой R¹, R², R³, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, заключающийся в том, что проводят нейтрализацию солей изотиомочевин I в двухфазной системе: инертный растворитель (такой, как гексан, бензол, эфир) - водный (10-40%) раствор гидроокиси щелочного металла, каждая из фаз которой практически не растворяет исходную соль изотиомочевины I, но органическая фаза способна растворять образующееся основание изотиомочевины I, и процесс проводят при температуре от 0 до 20С при интенсивном перемешивании до полного растворения исходной соли с использованием 5-50-кратного избытка щелочного агента по отношению к соли I.

22. Соединения общей формулы I по любому из пп.I-17, обладающие свойством ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов.

23. Способ изучения глутаматэргической системы, заключающийся во введении специфических фармакологических маркеров как молекулярных инструментов в качестве которых используют соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в связи с их способностью влиять на глутамат-индуцированный захват ионов кальция клетками.

24. Соединения общей формулы I по п.23, ингибирующие глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками мозга и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов.

25. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

26. Соединения общей формулы I по любому из пп.1-17 в качестве активной субстанции для производства фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I по любому из пп.1-17, предназначенные для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи.

28. Способ лечения и предупреждения неврологических расстройств и заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи путем воздействия на глутамат-индуцированный захват ионов кальция нервными клетками введением эффективного количества соединения общей формулы I по любому из пп.1-17.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49