2224757 - 4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)- 2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция

4-(гетероциклилсульфонамидо)-5-метокси-6-(2-метоксифенокси)- 2-фенил- или пиридилпиримидины в качестве антагонистов рецептора эндотелина и фармацевтическая композиция

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемые солям и сложным эфирам, обладающим ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, Соединения могут быть использованы для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией. В соединениях формулы (I) R¹ обозначает пиридил, тиазолил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом или низшим алкенилом; R² обозначает R²¹, -Y-R²² или ароматический одновалентный 5-членный карбоциклический радикал, содержащий по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, при том, что этот карбоциклический радикал может быть необязательно замещен низшим алкилом; R²¹ обозначает циано, гидрокси–низший алкил, карбокси, -C(O)NR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(СН₂)_1-4NHC(O)NH(СН₂)_0-3СН₃, амидино, гидроксиамидино, низший алкоксикарбонил или гидрокси–низший алкоксикарбонил; R²² обозначает водород, низший алканоил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, карбамоил-низший алкил, ди-низший алкил-карбамоил-низший алкил, аллил, низший алкил или гидрокси-низший алкил; R^a обозначает водород или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; R^b обозначает водород или низший алкил; R^c обозначает водород, ацетил или низший алкилсульфонил; Х обозначает -СН- или -N-; и Y обозначает -O-, -NH-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей способностью в отношении эндотелиновых рецепторов, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим сульфонамидам и их применению в качестве лекарственных средств. Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R¹ обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом;

R²¹ обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -C(O)NR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил;

R^a обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой;

R^b обозначает водород или (низш.)алкил;

R^c обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил;

Х обозначает -СН- или -N-; и

Y обозначает -О-, -NH-;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, который предусматривает введение соединения формулы (I) человеку или животному.

Сульфонамиды по настоящему изобретению являются ингибиторами эндотелиальных рецепторов. Вследствие этого они могут применяться для лечения болезней, связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией.

В ЕР 0713875 и ЕР 0799209 описаны сульфонамидные производные в качестве ингибиторов эндотелиальных рецепторов. При этом соединения по настоящему изобретению обладают высокой антагонистической активностью in vitro и для них характерны неожиданно высокие уровни в плазме после перорального введения, что приводит к высокой эффективности in vivo при пероральном введении.

Следующие определения приведены с целью иллюстрации и уточнения значения и объема различных понятий, применяемых при описании изобретения, если не указано иное.

В контексте настоящего описания понятие "(низш.)" применяют для обозначения группы, включающей от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Понятие "алкил" обозначает разветвленный или прямой одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, включающий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода.

Понятие "(низш.) алкил" обозначает одновалентный алкильный радикал с разветвленной или прямой цепью, включающий от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Понятие "(низш.)алкенил" обозначает (низш.)алкильную группу, включающую одну или большее количество двойных связей в алкиленовой цепи.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает группу -O-R', где R' обозначает (низш.) алкил.

Понятие "карбокси" обозначает группу -С(О)ОН.

Понятие "формиламино" обозначает формильную группу, присоединенную к иминогруппе, т.е. -NHC(O)H.

Понятие "(низш.)алканоил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает водород или (низш.)алкил.

Понятие "(низш.)алканоиламино" обозначает (низш.)алканоильную группу, присоединенную к иминогруппе.

Понятие "карбокси(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)OH, где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает группу -C(O)-R', где R' обозначает (низш.)алкокси.

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)-R'', где R' обозначает (низш.)алкил и R" обозначает (низш.)алкокси.

Понятие "карбамоил(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)NH₂, где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил" обозначает группу -R'-C(O)N(R'')R''', где R', R'' и R''' каждый независимо друг от друга обозначает (низш.)алкильную группу.

Понятие "ацетил" обозначает группу -COCH₃.

Понятие "ацетиламино" обозначает группу -NHCOCH₃.

Понятие "(низш.)алкилсульфонил обозначает группу -SO₂-R', где R' обозначает (низш.)алкил.

Понятие "гетероциклил" обозначает ненасыщеннй или ароматический, предпочтительно ароматический, одновалентный 5- или 6-членный карбоциклический радикал, включающий по меньшей мере один гетероатом, т.е. азот, кислород, или серу, или их сочетание. Примерами таких гетероциклильных фрагментов являются пиримидинил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил и тиазолил.

Понятие "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем хлор является предпочтительным.

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые являются нетоксичными для живых организмов. Они также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция и магния, соли N-метил-D-глутамина и соли аминокислот, например аргинина, лизина и т.п.

Более конкретно настоящее изобретение относится к соединениям приведенной выше формулы (I), в которых

R¹ обозначает пиридил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиазолинил или оксазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. В R¹ понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил, наиболее предпочтительно метил или изопропил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроскиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил или -C(CH₃)₂OH, более предпочтительно гидроксиметил или -C(CH₃)₂OH. Понятие "(низш.)алкенил" предпочтительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно изопропенил.

Предпочтительными фрагментами R¹ являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные галогеном, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или (низш.)алкенилом. Более предпочтительными являются пиридил или тиазолил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, например метилом или изопропилом, или (низш.)алкенилом, например изопропенилом. Наиболее предпочтительными являются 5-метилпиридин-2-ил, 5-изопропилпиридин-2-ил, 5-изопропенилпиридин-2-ил и 5-метилтиазол-2-ил.

R² обозначает R²¹, -Y-R²² или гетероциклил, где гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего гидрокси, (низш.)алкенил, амино, (низш.)алканоиламино, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В этих определениях в заместителях гетероциклильных фрагментов в R² понятие "(низш.)алкенил" предпочительно обозначает винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил, более предпочтительно аллил. Понятие "(низш.)алканоиламино" предпочтительно обозначает формиламино, ацетиламино или пропиониламино, более предпочтительно формиламино или ацетиламино. Понятие "(низш.)алкоксикарбониламино" предпочтительно обозначает метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино или трет-бутоксикарбониламино, более предпочтительно трет-бутоксикарбониламино. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил, этил или изопропил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, более предпочтительно гидроксиметил.

Предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R² являются 2-пиримидинил, 2-имидазолил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, 2-оксазолил и 2-тиазолил, более предпочтительно 2-пиримидинил, 2-имидазолил и [1,2,4]оксадиазол-3-ил, наиболее предпочтительно [1,2,4]оксадиазол-3-ил. Эти гетероциклильные фрагменты в R² необязательно могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкоксикарбониламино, (низш.)алканоиламино, гидрокси или амино, предпочтительно (низш.)алкил, например метил, изопропенил, трет-бутоксикарбониламино, формиламино, ацетиламино, гидрокси, амино или гидроксиметил, более предпочтительно (низш.)алкил, например метил, или гидрокси. Наиболее предпочтительными гетероциклильными фрагментами в R²является [1,2,4]оксадиазол-3-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкилом, например метилом.

R²¹ обозначает циано, гидрокси(низш.)алкил, карбокси, -COONR^aR^b, -(CH₂)_1-4NHR^c, -(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃, амидино, гидроксиамидино, (низш.)алкоксикарбонил или гидрокси(низш.)алкоксикарбонил. В R²¹понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиметил, 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, предпочтительно гидроксиметил. "-(CH₂)_1-4NHC(O)NH(CH₂)_0-3CH₃" предпочтительно обозначает -CH₂NHC(O)NHCH₂CH₃. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно метоксикарбонил или этоксикарбонил. Понятие "гидрокси(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает 2-гидроксиэтоксикарбонил и 3-гидроксипропилоксикарбонил, более предпочтительно 2-гидроксиэтоксикарбонил.

Предпочтительными заместителями R²¹ являются циано, гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, -C(O)NR^aR^b, -CH₂NHR^c, амидино, гидроксиамидино или -CH₂NHC(O)NHCH₂CH₃, где R^a, R^b и R^cимеют значения, указанные в пункте 1 формулы изобретения. Наиболее предпочтительными являются циано, карбокси, карбамоил, (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил или этоксикарбонил, ацетиламинометил, метилсульфониламинометил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил.

R²² обозначает водород, (низш.)алканоил, карбокси (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил, алил, (низш.)алкил или гидрокси(низш.)алкил. В R²² понятие "(низш.)алканоил" предпочтительно обозначает ацетил, пропионил или бутирил, наиболее предпочтительно ацетил. Понятие "карбокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил или карбоксибутил, наиболее предпочтительно карбоксиметил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" предпочтительно обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, наиболее предпочтительно трет-бутоксикарбонил. Понятие "(низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил или этоксикарбонилэтил, более предпочтительно метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил. Понятие "карбамоил(низш.)алкил" предпочтительно обозначает карбамоилметил, карбамоилэтил или карбамоилпропил, более предпочтительно карбамоилметил. Понятие "ди(низш.)алкилкарбамоил- (низш.)алкил" предпочтительно обозначает диметилкарбамоилметил, этилметилкарбамоилметил, диметилкарбамоилэтил, этилметилкарбамоилэтил или диэтилкарбамоилметил, наиболее предпочтительно диметилкарбамоилметил. Понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "гидрокси(низш.)алкил" предпочтительно обозначает гидроксиэтил или гидроксипропил, более предпочтительно гидроксиэтил.

Предпочтительными заместителями R²² являются водород, (низш.)алкил, карбоксиметил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, карбамоилметил, диметилкарбамоилметил, ацетил или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил. Наиболее предпочтительными являются водород, (низш.)алкил, например метил, (низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил или этоксикарбонилметил, или гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиэтил.

Предпочтительными вариантами осуществления R² являются заместители R²¹ и -Y-R²².

R^a обозначает водород или (низш.)алкил, необязательно замещенный гидрокси- или (низш.)алкоксигруппой. В R^a понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. Понятие "(низш.)алкокси" предпочтительно обозначает метокси, этокси, пропокси или бутокси, более предпочтительно метокси.

Предпочтительными заместителями R^a являются водород, метил, этил, гидроксиэтил или метоксиэтил, наиболее предпочтительно водород или метил.

R^b обозначает водород или (низш.)алкил. В R^b понятие "(низш.)алкил" предпочтительно обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.

Предпочтительными заместителями R^b являются водород, метил и этил, более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

R^c обозначает водород, ацетил или (низш.)алкилсульфонил. В R^c понятие "(низш.)алкилсульфонил" предпочтительно обозначает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил или бутилсульфонил, более предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил, наиболее предпочтительно метилсульфонил.

Предпочтительными заместителями R^c являются ацетил или метилсульфонил, наиболее предпочтительно ацетил.

Х обозначает -СН- или -N-. В предпочтительном варианте осуществления заместителем Х является -N-. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Х является -СН-.

Y обозначает -О- или -NH-. В предпочтительном варианте осуществления изобретения заместителем Y является -О-.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-14-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоксамидин,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил) пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[2-(метансульфониламинометил)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир [3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фенокси] уксусной кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

N-{4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-илметил]ацетамид,

4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

изопропиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-[2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилтиазол-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-гидрокси-4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксамидин,

3-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]фениловый эфир уксусной кислоты,

метиловый эфир 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты и

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой-кислоты.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

[2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенил]-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновая кислота,

метиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

этиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты,

[2-(2-гидроксиметилпиридин-4-ил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

амид 4-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты,

{6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и

1-ацетоксиэтиловый эфир 4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются:

4-[4-метокси-5-(2-метоксифенокси-6-(5-метилпиридин-2-сульфониламино) пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота,

[2-(3-гидроксифенил)-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующим методам:

а) Для соединений общей формулы (I), где Х обозначает -N-, путем взаимодействия согласно схеме 1 соединения формулы (II) с триалкилсилилцианидом и триалкиламином с получением соединения общей формулы (Iа).

Схема 1

В альтернативном варианте соединения общей формулы (Iа) могут быть получены согласно схеме Iа из соединений формулы (III) путем обработки метилата натрия в МеОН с образованием соответствующих иминоэфирных промежуточных продуктов формулы (IV), которые затем могут быть превращены в соединения формулы (Iа) путем обработки основанием, таким как NaH.

Схема 1a

Цианогруппа в соединениях общей формулы (Iа) может быть превращена в карбамоильную группу путем обработки водным раствором гидроксида натрия, которая затем может быть превращена в карбоксигруппу путем гидролиза с помощью разбавленной водной кислоты. В альтернативном варианте цианогруппа может быть превращена в алкоксииминогруппу с помощью алкоксида натрия и затем может быть подвергнута взаимодействию в водных кислых средах в присутствии пригодного спирта с получением алкоксикарбонила или в водных щелочных средах с образованием карбоксигруппы. В альтернативном варианте метоксикарбонил- и карбоксипроизводные могут быть получены, как описано выше, непосредственно из промежуточного продукта формулы (IV).

Гидрокси(низш.)алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, или алкоксикарбонил, несущий конкретную функциональную группу (функционализированный), как описано выше, могут быть также получены из карбоксипроизводного и соответствующего спирта путем активации с помощью соответствующего связывающего вещества, такого как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОП), и пригодного основания, такого как 4-диметиламинопиридин (ДМАП), или с помощью этерифицирующего агента, такого как 3-алкил-1-пара-толилтриазин, или путем предварительного превращения карбоксильной группы в хлорангидрид и последующей обработки спиртом. Они также могут быть получены из карбоксипроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом замещенным алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия или 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, например, с использованием ДМФ в качестве растворителя.

Алкоксикарбонил может быть восстановлен с помощью гидрида металла, такого как LiAlH₄ или NaBH₄, в присутствии CaCl₂ с получением гидроксиметила.

Карбоксильная группа может быть превращена в группу общей формулы (Ib), где R²¹ обозначает -C(O)NR^aR^b, путем взаимодействия с амином формулы NHR^aR^b и пригодным связывающим веществом, таким как 1,3-дициклогексил-карбодиимид (ДЦКИ) или БОП. Карбоксильная группа также может быть превращена с помощью перегруппировки Гофмана или Шмидта в соединения общей формулы (Iс), в которых -Y-R²² обозначает -NH-R²², где R²² имеет указанные выше значения, и которые могут быть получены из аминогруппы (-Y-R²² обозначает -NH₂) хорошо известным методом.

Кроме того, карбоксильная группа может быть превращена в ее следующий более высокий гомолог, следуя общей процедуре синтеза Арндта-Айстерта, в результате чего после взаимопревращения функциональных групп, как описано выше, могут быть получены соединения, в которых R²¹ обозначает гидрокси(низш.) алкил.

Цианогруппа формулы (Iа) может быть восстановлена с помощью газообразного водорода и соответствующего содержащего переходный металл катализатора, такого как палладий, с получением после ацетилирования или обработки алкилсульфонилхлоридом соединений формулы (Iс), где R²¹ обозначает -CH₂NHR^c. Более высокие гомологи, в которых R²¹ обозначает -(CH)_2-4NHR^c, могут быть получены из указанного выше гидрокси(низш.)алкила с помощью хорошо известного взаимопревращения функциональных групп.

Кроме того, цианогруппа может быть превращена в гидроксиамидино- или амидиногруппу путем обработки в стандартных условиях соответственно гидроксиламином или аммиаком.

Соединения общей формулы (I), где R² обозначает гетероциклил, могут быть получены:

(I) Из указанного выше гидроксиамидинопроизводного путем замыкания цикла с использованием соответствующего несущего атом углерода в положении 1 структурного элемента, такого как фосген или несущий фосген заместитель, например 1,1'-карбонилдиимидазол, уксусная кислота или муравьиная кислота и/или их соответствующие активированные формы, такие как уксусный ангидрид, с получением аналогично известным методам необязательно замещенных [1,2,4] -оксадиазолов.

(II) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующими необязательно замещенными структурными элементами, несущими атом углерода в положении 2, такими как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, с получением необязательно замещенных имидазолов.

(III) Из указанного выше амидинопроизводного путем взаимодействия с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 3 структурными элементами, такими как диэтиловый эфир малоновой кислоты или 3-(диметиламино)акрилоин или малональдегид бис(диметилацеталя), с получением хорошо известным методом замещенного пиримидина.

(IV) Из указанного выше циано- или метоксиминопроизводного путем конденсации с соответствующим образом функционализированными несущими атом углерода в положении 2 структурными элементами, такими как необязательно замещенный гидроксиацетон или 1-меркапто-2-пропанон, с получением необязательно замещенных оксазолов или тиазолов, или в альтернативном варианте из карбамоила или тиокарбамоила и необязательно замещенных несущих атом углерода в положении 2 структурных элементов, таких как необязательно замещенный хлорацетон или хлорацетальдегид, работая аналогично стандартным методам.

Соединения общей формулы (I), где R² обозначает ненасыщенный гетероцикл, такой как необязательно замещенные оксазолин или имидазолин, могут быть получены из указанного выше циано- или алкоксииминопроизводных путем конденсации с необязательно замещенным этаноламином или этилендиамином аналогично методам, описанным в Tetrahedron Lett. 34(40), 6395 (1993).

Соединения общей формулы (Ic), где Y обозначает -О-, могут быть получены из соединений формулы (II) путем взаимодействия с соответствующим функционализированным спиртом с использованием в качестве реагента тозилхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин, при повышенной температуре аналогично методу, описанному в Zh. Org. Khim., том 28, 430 (1991). Функциональные группы, входящие в спиртовой фрагмент, могут быть затем преобразованы хорошо известным методом.

Используемые исходные продукты, если они не являются известными или их получение не описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными процессами или процессами, описанными ниже в примерах и обобщенных на схеме 2.

Основной промежуточный продукт общей формулы (II) может быть синтезирован из 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида (описанного в ЕР 0799209) согласно схеме 2 путем взаимодействия с соответствующим сульфонамидом общей формулы (VI) в пригодном растворителе, таком как ДМСО или ДМФ, при комнатной температуре или при повышенной температуре и в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, с получением хлорсодержащих производных общей формулы (VII).

Схема 2

Соответствующие сульфонамиды могут использоваться в приведенной выше реакции в форме их предварительно образованных натриевых или калиевых солей. Затем соединения формулы (VII) могут быть преобразованы путем обработки метанолом с получением промежуточного продукта формулы (II).

Основной промежуточный продукт общей формулы (III) может быть получен из 5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-ил)пиримидин-4,6-диола (ЕР 0799209) согласно схеме 2а путем введения карбамоила при взаимодействии указанного выше пиридинового производного с формамидом и окислителем, например перекисью водорода, в водном растворе кислоты, например растворе сульфоновой кислоты, в присутствии 15-40 мол.% солей железа(II) с получением соединения формулы (VIII). Затем это соединение может быть превращено в соединение формулы (IX) путем обработки удаляющим воду и галогенирующим агентом, таким как POCl₃, PCl₅ или SOCl₂. Введение сульфонамидного фрагмента общей формулы (VI) осуществляют, как описано выше.

Схема 2а

Гетероциклические сульфонамиды общей формулы (VI) являются уже известными из литературы, могут быть получены аналогично известным методам и/или могут быть получены из соответствующих меркаптопроизводных аналогично известной последовательности реакций, включающей окисление с использованием Cl₂ в водной кислой среде, такой как разбавленный водный раствор НCl, с получением соответствующих сульфонилхлоридов, которые могут быть преобразованы в сульфонамиды с помощью жидкого аммиака или водного раствора гидроксида аммония. Соответствующие натриевые или калиевые соли могут быть получены путем обработки алкоксидом натрия или калия в соответствующем спирте, таком как метанол.

б) Соединения формулы (I), где Х обозначает -СН-, могут быть получены согласно описанной ниже схеме 3:

Схема 3

В соответствии со схемой 3 получение может быть осуществлено аналогично известным процессам синтеза пиримидинов. Оно включает:

(I) Взаимодействие соответствующим образом защищенных или функционализированных бензамидинов общей формулы (X), а также их неорганических солей (таких как бромид, хлорид или тетрафторборат) с диэтил- или диметил(2-метоксифенокси)малонатом с образованием дигидроксипиримидинов общей формулы (XI).

(II) Превращение дихлорсодержащего производного с помощью хлорирующего реагента, такого как POCl₃, PCl₅ или SOCl₂ или смесь двух из них, необязательно в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин, с получением соединений общей формулы (XII).

(III) Дополнительные преобразования, осуществляемые аналогично стадиям синтеза, описанным для схемы 2, с получением соединений общей формулы (Id).

Соединения общей формулы (Id), где R² обозначает R²¹ или гетероциклил, могут быть получены из соответствующих циансодержащих производных общей формулы (XII) (R обозначает -CN) путем преобразования функциональной группы, как описано в разделе а).

Соединения общей формулы (Id), где R² обозначает -Y-R²², могут быть получены из соединений общей формулы (Id), где ² обозначает -Y-H, путем алкилирования соответствующим образом функционализированных алкилгалогенидов в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в пригодном растворителе, таком как ДМФ или ДМСО, при комнатной температуре.

Функциональные группы, содержащиеся в фрагменте R²² этих соединений, могут быть затем преобразованы с помощью стандартных методов, как указано ниже:

(I) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R²² - в карбокси(низш.)алкил путем омыления.

(II) (Низш.)алкоксикарбонил-(низш.)алкил в качестве R²² - в гидрокси(низш.)алкил путем восстановления с помощью восстановителя, такого как борогидрид натрия, в присутствии хлорида кальция или алюмогидрида лития.

(III) Карбокси(низш.)алкил в качестве R²² - в ди(низш.)алкилкарбамоил-(низш.)алкил путем сочетания с замещенным амином и пригодным связывающим веществом, таким как ДЦКИ или БОП.

Соединения, где R² обозначает -Y-R²² и R²² обозначает (низш.)алканоил, получают из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве R², и соответствующей карбоновой кислоты с помощью связывающего вещества, такого как ДЦКИ или БОП.

Производные, где R² обозначает (низш.)алкоксикарбонил, могут быть получены из соединений, содержащих гидрокси- или аминогруппу в качестве ² и алкилизоцианата или алкоксикарбонилхлоридов.

В альтернативном варианте фрагмент -Y-R²² может быть уже присутствовать в свободной форме или в защищенной форме в составе соединения формулы (X).

Получение исходных продуктов.

Требуемые функционализированные бензамидиновые соли общей формулы (X), имеющие в качестве R² заместители, представляющие собой гидроксил или аминогруппу, соответствующим образом защищенные с помощью бензила или аллила или трет-бутоксикарбонила, могут быть получены:

(I) Из соответствующих известных арилкарбоксамидов аналогично методу, описанному у Weintraub, J. Org. Chem., 33, 1679 (1968), предусматривающему обработку фторборатом триэтилоксония с получением соответствующих фторборатов бензимидатов и последующее взаимодействие с избытком аммиака с получением соответствующих бензамидинов в виде тетрафторборатов общей формулы (X).

(II) Из замещенных бензонитрилов путем реакции Пиннера с получением галогенидов бензимидата и последующей обработки аммиаком с получением соединений формулы (X) в виде гало

Патент 2224757