Вводимая оральным путем галенова форма с быстрым высвобождением и с пролонгированным высвобождением, включающая усиливающий абсорбцию агент, и применение этого усиливающего абсорбцию агента

Патент 2228201

Авторы

Классы МПК

Реферат

Изобретение относится к медицине. Галогеновые составы, вводимые орально, позволяющие усилить абсорбцию трансмембранным или параклеточным путем в желудочно-кишечном тракте действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах. Составы включают по меньшей мере одно действующее вещество, усиливающий абсорбцию агент, величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) которого превышает 8. Причем этот усиливающий абсорбции агент включает одно или несколько липидных соединений, выбранных из группы, включающей полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, эфиры С₁-С₆ алканола и жирных кислот, эфиры полиола и жирных кислот, где полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, и полигликолизированные глицериды, в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Применение стимулирующего абсорбцию агента при получении галеновых составов. Способ получения галенового состава путем мокрой грануляции действующего вещества и эксципиентов и прессования. Причем действующее вещество применяют на стадии грануляции в виде смачивающей жидкости. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 4 с. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 13 табл.

Изобретение относится к вводимым оральным путем галеновым формам, включающим одно или несколько действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах, в сочетании с одним или несколькими эксципиентами. Эти галеновы формы предпочтительно представляют собой твердые формы, такие как таблетки или желатиновые капсулы. Галеновы композиции по изобретению являются особенно предпочтительными, поскольку они позволяют усилить абсорбцию действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах, трансмембранным или параклеточным путем благодаря определенной композиции входящих в их состав эксципиентов.

Абсорбция вводимых оральным путем действующих веществ главным образом происходит трансмембранным или параклеточным путем на уровне мембран слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В случае гидрофильных или ионизируемых в физиологических средах действующих веществ абсорбция в основном происходит параклеточным путем. В результате этого биологическая доступность действующих веществ этого типа очень мала, а кинетика абсорбции является очень медленной. В ходе различных исследований была более точно изучена кинетика абсорбции действующих веществ в форме кальциевых солей и было установлено, что транспорт этих соединений параклеточным путем весьма ограничен. Обусловлено это, вероятно, тем, что кальциевые соли оказывают воздействие, заключающееся в повторном закрытии присутствующих между клетками каналов, которые служат для транспорта при параклеточном пути. В качестве литературных источников, где опубликованы указанные исследования, можно назвать, например, работу Р. Artursson и С. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990, и работу S.G. Milton и V.P. Knutson, J. Cell Physiol., 144, 498, 1990.

Применение различных систем эксципиентов, включающих жидкие или амфифильные соединения, такие как полусинтетические глицериды, для усиления абсорбции действующих веществ широко известно в данной области.

В этой связи следует упомянуть следующие публикации, характеризующие уровень техники: WO 93/00891, ЕР 670166, WO 95/08983, WO 94/23733 и WO 96/21439. Однако все известные в данной области композиции предназначены для улучшения биологической доступности липофильных действующих веществ. Более того, для композиций в виде таблеток, гранул или микрогранул не всегда удавалось контролировать кинетику высвобождения.

Это может привести к значительному увеличению концентрации в плазме, что в случае соединений с коротким временем полужизни, как правило, приводит к быстрому снижению этих уровней до значений ниже терапевтического порогового уровня. Поэтому для поддержания целевого терапевтического действия лекарственного средства необходимо увеличивать количество доз.

При этом контроль абсорбции действующих веществ на уровне желудочно-кишечного тракта должен обеспечивать эффективность применяемого лечения. Кроме того, модуляция высвобождения (при сохранении оптимальной абсорбции) позволяет достичь более эффективного терапевтического действия и улучшить переносимость, а также использовать более оптимальные режим и схему лечения. Таким образом, можно уменьшить количество доз лекарственного средства и тем самым гарантировать соблюдение режима и схемы лечения. Это особенно важно в случае лечения в течение продолжительного периода времени, а также даже в случае хронических болезней или патологических состояний.

Галеновы формы по изобретению позволяют повысить абсорбцию действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах, контролировать кинетику высвобождения и поддерживать уровень абсорбции, что характерно и для твердых фармацевтических форм, таких как таблетки, желатиновые капсулы или микрогранулы.

Хотя галеновы формы по изобретению наиболее пригодны для введения действующих веществ, которые являются гидрофильными или ионизируемыми в физиологических средах, они также могут применяться для введения липофильных соединений.

Следует также отметить, что фармацевтические дозируемые формы по изобретению обеспечивают очень высокую воспроизводимость результатов, позволяя увеличить контроль над скоростью высвобождения в течение фазы пролонгированного высвобождения действующего вещества. С помощью фармацевтических дозируемых форм по изобретению становится возможным оптимизировать доступность действующих веществ в организме с учетом как переносимости действующего вещества пациентом, так и фармакокинетических и метаболических профилей действующего вещества.

Таблетки по изобретению являются более предпочтительными с точки зрения композиции действующих веществ, поскольку научно обоснованный выбор эксципиентов позволяет получить таблетки с высокими концентрациями действующих веществ.

Более конкретно изобретение относится к вводимым оральным путем галеновым формам, включающим действующее вещество, которое является гидрофильным и/или ионизируемым в физиологических средах, усиливающий абсорбцию агент, у которого значение ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) выше 8, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Следует отметить, что галеновы формы, содержащие в качестве действующего вещества каптоприл, не подпадают под объем изобретения.

Согласно изобретению усиливающий абсорбцию агент представляет собой одно или несколько липофильных соединений, выбранных из группы, включающей полисорбаты, простые эфиры полиоксиэтилена и алкила, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, желчные кислоты и их соли с фармацевтически приемлемыми катионами, эфиры C₁-С₆алканола и жирных кислот, эфиры полиола и жирных кислот, где полиол содержит от 2 до 6 гидроксильных функционально активных групп, полигликолизированные глицериды.

Эти липидные соединения могут иметь естественное или синтетическое происхождение или в альтернативном варианте их получают полусинтетическим путем. Многие из них имеются в продаже или могут быть легко получены из имеющихся в продаже продуктов.

Хотя изобретение не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, предполагается, что путем воздействия на поверхностное натяжение биологических жидкостей эти соединения влияют на контакты с мембраной на уровне клеток мембран слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. В любом случае предполагается, что усиливающий абсорбцию агент in situ создает окружение с модифицированной липофильностью.

Полисорбаты представляют собой эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана. Полиэтоксилированный сорбитан включает полиэтоксилированный сорбит и ангидриды полиэтоксилированного сорбита. Понятие "полисорбат" означает как моно-, так и полиэфиры жирных кислот. Предпочтительно применяемые согласно изобретению полисорбаты представляют собой моно-, ди- или триэфиры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, в которых жирные кислоты предпочтительно представляют собой С₈-С₂₂жирные кислоты, более предпочтительно С₁₂-С₁₈жирные кислоты. Более конкретно следует отметить монолаурат, монопальмитат, моно- и тристеарат, моноолеат и моноизостеарат.

Предпочтительно используемые полисорбаты являются продуктом этерификации жирных кислот с сополимером молекулы сорбита или одного из его ангидридов и 3-30 молекул этиленоксида.

В качестве примера ниже приведены структурные формулы моноэфира и триэфира:

моноэфир полиэтоксилированного сорбитана

триэфир полиэтоксилированного сорбитана

где R означает остаток жирной кислоты, а х, у, z и w означают целые числа, сумма которых составляет от 3 до 30, предпочтительно от 4 до 20.

Как правило, могут применяться полисорбаты с молекулярной массой в интервале от 450 до 2000, предпочтительно от 500 до 1900.

Такие полиосорбаты имеются в продажу, прежде всего под товарным знаком Tween.

Простые эфиры полиоксиэтилена и алкила имеют общую формулу

СН₃(СН₂)_x(ОСН₂СН₂)_уОН

где х означает целое число от 8 до 22, предпочтительно от 12 до 18, а у означает целое число от 10 до 60. Среди этих соединений следует отметить моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, монолауриловый эфир полиэтиленгликоля, моноолеиловый эфир полиэтиленгликоля и моностеариловый эфир полиэтиленгликоля. Эти соединения поступают в продажу под товарным знаком Brij.

Эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот представляют собой любые моноэфиры жирных кислот формулы

RCO-(OCH₂CH₂)_n-OH

где R означает остаток жирной кислоты, а n обозначает степень полимеризации полиэтоксилированой цепи, или диэфиры жирных кислот формулы

RCO-(OCH₂CH₂)_n-OCOR

где R и n имеют указанные выше значения, или смеси указанных моноэфиров и диэфиров. Эти соединения, как правило, получают из соответствующих жирных кислот и полиэтиленгликолей.

Применяемые в качестве исходных продуктов полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу в пределах от 100 до 7000, предпочтительно от 150 до 6000. Применяемые в качестве исходных продуктов жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и, как правило, имеют от 8 до 22, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. Особенно предпочтительные эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты выпускаются компанией AKZO-NOBEL.

Жирные спирты, которые могут применяться согласно изобретению, являются насыщенными или ненасыщенными и предпочтительно имеют от 8 до 22, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода.

Жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и предпочтительно имеют 8-22, более предпочтительно 12-18 атомов углерода.

Желчные кислоты хорошо известны специалистам в данной области. В качестве предпочтительных желчных кислот следует отметить гликохолевую и тауродезоксихолевую кислоту. Согласно изобретению усиливающий агент может представлять собой соль желчной кислоты, полученную взаимодействием этой кислоты и фармацевтически приемлемого основания. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гликохолат натрия.

В качестве усиливающего абсорбцию агента также могут использоваться эфиры С₁-С₆алканола и жирных кислот. Предпочтительно жирные кислоты, позволяющие получить эти эфиры, представляют собой указанные выше жирные кислоты.

Эфиры полиолов получают конденсацией одной или нескольких жирных кислот, как они определены выше, с полиолом, включающим 2-6 гидроксильных функционально активных групп. Среди этих эфиров особенно предпочтительными являются эфиры, полученные этерификацией гликолей, полиглицеридов, сорбита или его ангидридов. В качестве гликоля следует отметить пропиленгликоль.

Эфиры сорбита или его ангидридов и одной или нескольких жирных кислот представляют собой эфиры жирных кислот и сорбитана, особенно предпочтительны эфиры, поступающие в продажу под товарным знаком Span.

Полигликолизированные глицериды представляют собой смеси глицеридов жирных кислот и эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот. В этих смесях жирные кислоты представляют собой насыщенные или ненасыщенные C₈-С₂₂жирные кислоты, например С₈-С₁₂- или С₁₆-С₂₀жирные кислоты. Глицериды представляют собой моно-, би- или триглицериды или их смеси в любых пропорциях. Предпочтительные полигликолизированные глицериды поступают в продажу от фирмы Gattefosse под товарными знаками Labrafil, Labrasol и .

Согласно изобретению важно, чтобы значение ГЛБ усиливающего абсорбцию агента было выше 10, предпочтительно находилось в диапазоне от 12 до 16. Очевидно, что когда усиливающий абсорбцию агент состоит из смеси нескольких липидов, то значение ГЛБ смеси этих соединений должно быть выше 8.

Предпочтительными галеновыми формами по изобретению являются формы, в которых усиливающий абсорбцию агент включает по меньшей мере один полигликолизированный глицерид, особенно предпочтительно по меньшей мере один полигликолизированный глицерид, значение ГЛБ которого находится в диапазоне от 12 до 16.

Целесообразно, чтобы усиливающий абсорбцию агент включал в сочетании с одним или несколькими полигликолизированными глицеридами эфир сорбитана и одной или нескольких жирных кислот. Иллюстративным примером усиливающего абсорбцию агента является смесь одного или нескольких полигликолизированных глицеридов и эфира сорбитана и С₈-С₂₂жирной кислоты, предпочтительно С₁₆-С₂₀жирной кислоты, значение ГЛБ которой также находится в диапазоне от 12 до 16. Среди предпочтительных эфиров сорбитана следует назвать монолаурат сорбитана, трилаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана и тристеарат сорбитана.

Особенно предпочтительными примерами являются следующие:

- промотор абсорбции, представляющий собой 44/14,

- промотор абсорбции, представляющий собой смесь 44/14 и Labrasol,

- промотор абсорбции, представляющий собой смесь 44/14, Labrasol и эфира сорбитана и ненасыщенной С₁₆-С₂₀жирной кислоты, такого как триолеат сорбитана.

Следует отметить, что липиды, входящие в состав усиливающего абсорбцию агента, могут также играть роль замасливателя, смачивающего агента, загустителя или пластификатора.

Так, например, глицерилмоностеарат и глицерилпальмитостеарат обладают хорошими замасливающими свойствами. Глицерилмоноолеат и эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана играют роль смачивающего агента, а С₁₆-С₂₀жирные спирты и жирные кислоты (стеариновая кислота, цетиловый спирт), глицерилпальмитостеарат и более предпочтительно некоторые глицериды жирных кислот, в том числе моноглицериды, диглицериды и триглицериды, также являются загустителями. В некоторых случаях триглицериды со средней или короткой цепью являются пластификаторами.

И, наконец, эфиры жирных кислот и сорбитана (которые имеются в продаже, например, под названием Span) и эфиры жирных кислот и полиэтоксилированного сорбитана (которые имеются в продаже, например, под названием Tween) также могут применяться в качестве добавок, которые могут быть включены в полутвердую матрицу для заполнения желатиновых капсул.

Более конкретно галеновы формы по изобретению предназначены для усиления абсорбции действующих веществ, которые являются гидрофильными и/или ионизируемыми в физиологических средах и подпадают по меньшей мере под одно из следующих определений:

(A) действующие вещества, содержащие по меньшей мере одну и, как правило, две функционально активные группы, выбранные из ряда, включающего функционально активные группы карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, фосфиновой кислоты и фенола, в свободной форме или в ионизированной форме, с фармакологически приемлемыми катионами;

(Б) действующие вещества, содержащие по меньшей мере одну и, как правило, две функционально активные группы, выбранные из ряда, включающего функционально активные группы сульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты и фосфиновой кислоты, в свободной форме или в ионизированной форме, с фармакологически приемлемыми катионами;

(B) действующие вещества в форме кальциевых солей;

(Г) действующие вещества, имеющие формулу (I)

в которой Х выбирают из

R означает С₁-С₇алкильный радикал,

R¹, R², R³ выбирают из группы, включающей атом водорода и С₁-С₇алкильный радикал,

А означает группу формулы

где v и w равны 0, 1, 2,

или означает группу формулы

где R⁵, R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей атом водорода, С₁-С₇алкильный радикал, арильный радикал, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, и гетероарильный радикал, выбранный из ряда, включающего фурил, тиенил и тиазолил, причем арильные и гетероарильные радикалы могут нести 1-3 заместителя, выбранных из ряда, включающего С₁-С₇алкильную группу, галоген или трифторметильную группу, и t равно 1-3,

R⁴ выбирают из группы, включающей атом водорода, С₁-С₇алкильный радикал, радикал CF₃, арильный радикал, имеющий от 6 до 14 атомов углерода и гетероарильный радикал, выбранный из ряда, включающего фурил, тиенил и тиазолил, причем арильные и гетероарильные радикалы могут нести 1-3 заместителя, выбранных из ряда, включающего С₁-С₇алкильную группу, галоген или трифторметильную группу,

М означает одновалентный металл (Na, К, Li) или двухвалентный металл (Са, Mg, Sr, Zn),

m равно 1 или 2,

р равно 1-2 и

q равно 1-2,

причем значения р и q выбирают таким образом, чтобы обеспечить электрическую нейтральность соли,

при этом среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых

- Х означает

- следующие соединения:

3-ацетиламино-1-пропансульфонат кальция (или акампросат кальция),

3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,

3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат магния,

3-(бутаноиламино)пропансульфонат кальция,

3-(бутаноиламино)пропансульфонат магния,

3-(ацетиламино)пентансульфонат кальция,

3-(пентаноиламино)пропансульфонат кальция,

3-(бензоиламино)пропансульфонат кальция,

3-(бензоиламино)пропансульфонат магния,

3-(ацетиламино)пропансульфонат стронция,

3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат цинка,

3-(2-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат стронция,

3-(3-(метил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,

3-(3-(метил)бутаноиламино)пропансульфонат магния,

3-(2,2-(диметил)пропаноиламино)пропансульфонат кальция,

3-(2,2-(диметил)пропаноиламино)пропансульфонат магния,

3-(ацетиламино)-2-метилпропансульфонат кальция,

3-(ацетиламино)-3-метилпропансульфонат кальция,

3-(ацетиламино)-3-метилпропансульфонат магния,

3-(ацетиламино)-1-метилпропансульфонат кальция,

3-(ацетиламино)-2-фенилпропансульфонат кальция,

2-(2-ацетиламинометил)фенилметансульфонат кальция,

N-(метил-3-(ацетиламино)пропансульфонат кальция,

(3-(ацетиламино)пропил)этилфосфинат кальция,

3-(ацетиламино)-2-диметилпропансульфонат кальция,

3-(трифторметилкарбонил)пропансульфонат кальция;

(Д) действующие вещества, представляющие собой гуанидины или гуанилгуанидины, такие как метформин или одна из его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно гидрохлорид метформина;

(Е) действующие вещества, представляющие собой фармакологически приемлемые соли первичных, вторичных и третичных аминов, такие как гидрохлориды, гидробромиды, малеаты, ацетаты, сукцинаты, пропионаты, фумараты и оксалаты;

(Ж) действующие вещества, которые в свободной или ионизованной форме вместе с фармакологически приемлемыми катионами или анионами, присутствующими в физиологических средах, имеют растворимость, превышающую 100 г, предпочтительно превышающую 250 г на литр;

(З) действующие вещества, которые в свободной или ионизованной форме вместе с фармакологически приемлемыми катионами или анионами, присутствующими в физиологических средах, имеют коэффициент распределения D (октанол/вода), соответствующий log₁₀D<0, предпочтительно log₁₀D<-0,5, наиболее предпочтительно log₁₀D<-20.

Известное количество продукта помещают в емкость, содержащую октанол и воду в равных пропорциях (100 мл воды, 100 мл октанола, количество действующего вещества приблизительно 10^-3 М). Смесь перемешивают до тех пор, пока распределение продукта между двумя фазами не достигнет равновесного состояния. Затем фазы разделяют. Количество продукта можно определить в обеих фазах с помощью различных известных методов в зависимости от природы действующего вещества (спектрометрия, хроматографические методы).

Коэффициент распределения D рассчитывают из следующего уравнения:

log D=log (К_окт/К_вод),

где К_окт означает концентрацию действующего вещества в октанольной фазе, а К_вод означает концентрацию действующего вещества в водной фазе.

В качестве особенно предпочтительных действующих веществ можно отметить метформин и акампросат, а также их фармакологически приемлемые соли.

Фармакологически приемлемые соли представляют собой соли, общепринятые в данной области. Их примерами являются соли щелочных и щелочноземельных металлов.

Содержание действующего вещества в галеновых формах по изобретению варьируется от 0,001 до 95 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 90%, более предпочтительно от 0,1 до 90%.

В зависимости от целевого действия в галеновы композиции по изобретению можно включать большее или меньшее количество усиливающего абсорбцию агента. Как правило, соотношение действующих(-его) веществ(-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 0,001 до 10, например от 0,01 до 10.

Галеновы формы по изобретению могут представлять собой твердую форму типа таблетки или желатиновой капсулы. Когда галенова форма представляет собой таблетку, соотношение действующих(-его) веществ(-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 1 до 10.

Когда галенова форма представляет собой желатиновую капсулу, соотношение действующих (-его) веществ (-а) и усиливающего абсорбцию агента составляет от 0,1 до 2.

Таблетки по изобретению могут включать в сочетании с усиливающим абсорбцию агентом один или несколько дополнительных эксципиентов, предназначенных для получения одно- или многофазных таблеток. Такие эксципиенты можно подбирать в зависимости от требуемых конечных свойств, при этом в настоящем описании предлагается решение проблем, связанных со способом изготовления таблеток.

Эти эксципиенты относятся главным образом к следующим категориям: разбавители, связующие агенты, замасливатели, антиоксиданты, красители, подслащивающие вещества, корригенты и подкислители, смачивающие агенты, гидрофилизирующие агенты, такие как сорбит и циклодекстрины, агенты для регулирования осмотического давления, такие как маннит, вещества для регулирования значения рН, стабилизаторы, такие как трегалоза и маннит, адсорбирующие вещества, хелатирующие агенты и пассиваторы, а также устойчивые к действию желудочных соков эксципиенты для образования пленочного покрытия типа ацетилфталата целлюлозы и полиметакрилатов.

В качестве примера можно назвать следующие разбавители, которые могут использоваться по отдельности или в сочетании: карбонат кальция, сульфат кальция, сахароза, декстраты, декстрин, декстроза, дигидрат дикальцийфосфата, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, крахмалы, предварительно оклейстеризованный крахмал, тальк, трикальцийфосфат и лактоза.

Из числа связующих веществ следует назвать следующие: гуммиарабик, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, альгиновая кислота, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстрин, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, жидкая глюкоза, силикат магния и алюминия, мальтодекстрин, повидон, предварительно оклейстеризованный крахмал, крахмал и зеин.

Замасливатели представляют собой придающие скользкость вещества (такие как безводная коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, силикат магния, целлюлоза, крахмал, тальк или трикальций фосфат) или в альтернативном варианте агенты, способствующие приданию антифрикционных свойств (такие как стеарат кальция, гидрогенизированные растительные масла, парафин, стеарат магния, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, фумаровая кислота, стеариновая кислота или стеарат цинка и тальк).

В качестве примера антиоксидантов можно назвать следующие соединения: аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, фумаровую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия и метабисульфит натрия, альфа-токоферол, яблочную кислоту, бутилированный гидрокситолуол (БГТ) и бутилированный гидроксианизол (БГА).

Предпочтительными смачивающими веществами являются следующие:

- докусат натрия и лаурилсульфат натрия, которые представляют собой анионогенные поверхностно-активные вещества,

- бензалкониумхлорид, бензетониумхлорид и цетримид, которые представляют собой катионогенные поверхностно-активные вещества,

- поливиниловый спирт и сорбитаны, которые представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества.

Из числа регуляторов рН следует упомянуть подкисляющие агенты типа, например, лимонной кислоты, соляной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, а также подщелачивающие агенты типа, например, моноэтаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина, цитрата натрия, бикарбоната натрия, дигидрата цитрата натрия.

Примерами адсорбирующих веществ являются бентонит, безводная коллоидная двуокись кремния, каолин, силикат магния и алюминия, микрокристаллическая целлюлоза и целлюлоза.

В качестве хелатирующих агентов и пассиваторов могут применяться моногидрат лимонной кислоты, эдетовая кислота, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, цитрат калия, винная кислота и дигидрат цитрата натрия.

Количества этих добавок соответствуют таковым, обычно применяемым в данной области. Как правило, доля связующего вещества может составлять от 0,5 до 25 мас.% или более предпочтительно от 2 до 5 мас.% в пересчете на массу таблетки.

Замасливатели предпочтительно входят в состав таблетки в количестве от 0,01 до 10 мас.%.

Как правило, количество устойчивых к действию желудочных соков пленкообразующих эксципиентов варьируется от 0,5 до 9 мас.%. в пересчете на массу таблетки.

Эти таблетки могут не иметь покрытия, но предпочтительно имеют пленочное покрытие. Предполагается, что пленочное покрытие позволяет избежать неприятного вкуса, маскируя его. Оно может принимать участие в изменении профиля высвобождения действующего вещества и/или усиливающего абсорбцию агента. Устойчивое к действию желудочных соков пленочное покрытие позволяет избежать какого-либо высвобождения в желудке; пленочное покрытие, которое является более гидрофобным и нечувствительным к изменениям рН, может способствовать более пролонгированной кинетике растворения. В зависимости от той роли, которую должно играть пленочное покрытие, такой агент для пленочного покрытия может быть выбран из следующих категорий: производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), этилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, тримеллиат целлюлозы или полимеры или сополимеры метакриловой кислоты и ее производных.

Пленкообразующий агент может быть дополнен:

- пластификаторами (такими как высокомолекулярные полиоксиэтиленгликоли, эфиры многоосновных кислот, таких как лимонная кислота или фталевая кислота),

- наполнителями (такими как тальк, оксиды металлов, такие как оксид титана),

- красителями, выбранными из тех, которые пригодны и утверждены для применения в фармацевтической и пищевой промышленности.

Таблетки по изобретению, как правило, получают методом, предусматривающим грануляцию с последующим прессованием. Более конкретно способ приготовления, который является объектом изобретения, включает следующие стадии:

а) получение гранулята действующего вещества из порошкообразной смеси действующего вещества, к которой может быть добавлен усиливающий абсорбцию агент, предпочтительно в жидкой форме, агент, изменяющий кинетику растворения, связующее вещество и любой другой эксципиент, который необходим по мнению специалистов в данной области, при этом образовавшийся гранулят называют внутренней фазой,

б) получение по возможности порошкообразной смеси, называемой наружной фазой, которая включает, например, способствующие когезии агенты, придающие скользкость вещества, замасливатели,

в) объединение путем смешения внутренней и наружной фаз, при этом следует отметить, что все составляющие наружной фазы могут быть добавлены и смешаны с эксципиентами внутренней фазы в процессе приготовления гранулята, готового для прессования,

г) формирование таблетки прессованием смеси.

Стадия а) включает грануляцию порошкообразных форм аморфных или кристаллических частиц. Эту грануляцию проводят хорошо известным методом, например методом мокрой грануляции.

Метод грануляции включает следующие пять основных стадий: (I) смешение различных составляющих в сухом виде, (II) смачивание, (III) собственно грануляция, (IV) сушку и затем (V) разделение по размерам.

Смешение в сухом виде представляет собой смешение порошкообразных эксципиентов, входящих в состав гранулята.

Увлажнение состоит в добавлении к порошкообразной смеси различных составляющих, смачивающей жидкости, которая может представлять собой воду или водный либо органический раствор связующего вещества или спирт.

Процесс осуществляют в месильной машине, в смесителе планетарного типа, в чане для смешивания, в миксере выдавливающего или вихревого типа или в смесителе-грануляторе быстрого типа.

На стадии (а) пригодная смачивающая жидкость представляет собой воду или спирт либо водный или органический раствор связующего вещества, как это обычно рекомендуется в данной области.

Согласно особенно предпочтительно варианту осуществления усиливающий абсорбцию агент применяют в качестве смачивающей жидкости при грануляции.

Сушка может проводиться в печи или в сушилке с кипящем слоем или с помощью микроволн.

Согласно предпочтительному варианту осуществления разделение по размерам проводят, пропуская продукт через сито с размером ячеек от 0,5 до 1,5 мм, предпочтительно от 0,8 до 1,5 мм.

Предпочтительный размер ячеек составляет 1,25 мм.

Однако изобретение не ограничено использованием метода мокрой грануляции. Так, например, возможно также применение иных существующих методов грануляции, таких как сухая грануляция.

Последняя стадия прессования (стадия г) служит для получения таблетки с помощью машины со знакопеременными нагрузками или роторной таблетирующей машины.

Галеновы формы по изобретению могут находиться в форме капсул с желатиновым покрытием или покрытием из любого другого пригодного материала, который может быть монолитным либо моно- или полифазным. Содержимое желатиновой капсулы представляет собой матрицу полутвердого типа. В этой матрице действующее вещество может находиться в растворенной форме или в другом варианте в виде суспензии. Эта матрица включает описанный выше усиливающий абсорбцию агент, действующее вещество и необязательно один или несколько дополнительных эксципиентов, выбранных из описанных ниже соединений, что позволяет получить препарат с требуемыми свойствами или преодолеть проблемы, связанные со способом изготовления капсул с желатиновым покрытием.

Дополнительные эксципиенты, которые могут быть включены в полутвердую матрицу в сочетании со смесью усиливающих абсорбцию агентов, относятся к следующим категориям:

- смачивающие агенты, в том числе фосфолипиды, такие как производные фосфатидихолина или фосфатидилэтаноламина, более хорошо известные как натуральные или очищенные лецитины;

- анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфонаты натрия (такие как лаурилсульфат натрия или докусат натрия), катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как соли четвертичного аммония (такие как бензалкониумхлорид, или бензетониумхлорид, или цетримид);

- загустители липидного типа, в том числе растительные масла (хлопковое масло, кунжутное и арахисовое масла) и производные этих масел (гидрогенизированные масла, такие как гирогенизированное касторовое мало, глицеролбегенат);

- загустители воскового типа, такие как натуральный карнаубский воск или натуральный пчелиный воск, синтетические воски, такие как воски цетилового сложного эфира;

- загустители амфифильного типа, такие как полимеры этиленоксида (высокомолекулярные полиоксиэтиленгликоли с молекулярной массой от 4000 до 100000) или сополимеры пропилена и этиленоксида (полоксамеры);

- загустители целлюлозного типа (полисинтетические производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, высокомолекулярная смола с высокой вязкостью) или любой другой полисахарид, такой как альгиновая кислота;

- загустители полимерного типа, такие как полимеры акриловой кислоты (такие как карбомеры);

- загустители минерального типа, такие как коллоидная двуокись кремния, бентонит;

- антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, аскорбат натрия, метабисульфит натрия.

Следует отметить, что загустители могут добавляться к смеси, включающей усиливающий абсорбцию агент, в соотношении от 0,1:1 до 10:1. Соотношение, в котором присутствуют смесь, включающая усиливающие абсорбцию агенты, и смесь, включающая загустители, непосредственно определяет последующую кинетику растворения одного и того же действующего вещества.

Капсулы с монолитным желатиновым покрытием по изобретению, как правило, получают по методу, предусматривающему приготовление полутвердой матрицы с последующим ее заключением в желатиновую капсулу.

Более конкретно полутвердую матрицу приготавливают путем диспергирования при перемешивании действующего вещества в смеси различных эксципиентов. Для поддержания этой смеси эксципиентов в жидком или полупастообразном состоянии до стадии включения в желатиновую капсулу может оказаться необходимым дополнительный подогрев емкости со смесью.

Кроме того, также возможно последовательно заключать в одну и ту же желатиновую капсулу несколько полутвердых матриц, отличающихся друг от друга действующими веществами и/или составом эксципиентов, благодаря чему создается возможность обеспечить немедленное и пролонгированное высвобождение, что можно регулировать согласно фармакокинетическим критериям.

И, наконец, способ изготовления может быть завершен при необходимости запечатыванием желатиновой капсулы путем накатки ленты или с помощью другой эквивалентной системы.

Также следует отметить, что препарат в форме же