2229299 - Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина

Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина

Реферат

Настоящее изобретение относится к области медицины и касается использования пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, к которым имеет отношение один из рецепторов соматостатина, к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к применению пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина. Изобретение относится также к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям.

Соматостатин (SST) представляет собой циклический, тет-радекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса в качестве вещества, ингибирующего гормон роста (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Он выступает также в роли нейромедиатора в головном мозге (Reisine Т. et al., Neu-roscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16: 427-442). Молекулярное клонирование позволило доказать, что биоактивность соматостатина непосредственно зависит от группы из пяти рецепторов.

Из патологических нарушений, связанных со соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Science, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) в качестве примеров могут быть названы: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертироидия, гигантизм, гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли, в числе которых карциноидный синдром, VIРома, инсулома, незидиобластоз, гиперинсулинемия, глюкогонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение расширенных вен пищевода, рефлюкс-гастроэзофагит, желудочно-кишечный рефлюкс, панкреатит, энтеродерматические и панкреатические фистулы, а также диареи, рефрактерные диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом раздраженного кишечника, заболевания, связанные с пептидом, ответственным за секрецию гастрина, вторичные патологии, обусловленные трансплантатами кишечника, портальная гипертензия, а также кровотечения расширенных вен при циррозе, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагия желудочно-кишечной язвы, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная карцинома щитовидной железы, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией такие как раки и, более конкретно, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброзы и, более конкретно, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, фиброз носа и фиброз, спровоцированный химиотерапией, и другие области терапии, например головные боли, в том числе головные боли, обусловленные опухолями гипофиза, боли, панические приступы, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки развития, ожирение и связанная с ожирением задержка развития, задержка развития матки, дисплазия скелета, синдром Нунона, синдром временной остановки дыхания во время сна, базедова болезнь, поликистозное заболевание яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингит, канцерозная кахексия, угнетение привратников Н, псориаз, а также болезнь Альцгеймера. Можно также упомянуть остеопороз.

В патенте FR 2645153 заявителем описаны диазепины, обладающие анти-PAF активностью. Заявитель обнаружил, что эти и родственные им соединения обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам соматостатина. Поскольку соматостатин и его пептидные аналоги часто обладают плохой биодоступностью при пероральном применении и низкой селективностью (Robinson С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), эти соединения, непептидые агонисты или антагонисты соматостатина, могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или заболеваний таких, которые перечислены выше и в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина. Предпочтительно использование этих соединений для лечения акромегалии, аденом гипофиза и эндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей, в том числе опухолей с карциноидным синдромом.

Таким образом, изобретение относится к применению соединений общей формулы I

в которой

W обозначает водород или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены;

Х обозначает радикал формулы -(CH₂)_n-Z, в котором Z обозначает ковалентную связь, NH, О или S и n - целое число от 0 до 2;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из: атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, возможно замещенные или радикал R₂₁Z₂₁, в котором Z₂₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₂₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил;

R₃ обозначает атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано, C₁-C₁₀-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, низший арилоксиалкил, гетероарил или гетероарилалкил, причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены; или радикал R₃₁Z₃₁, в котором Z₃₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₃₁ - атом водорода, низший алкил, арил или низший арилалкил;

или солей этих соединений (в том случае, когда молекула содержит основную группу), для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина.

Более конкретно, изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина, определенных выше соединений общей формулы I, в которой:

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов:

низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси; радикалов алкил и алкокси, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: трифторметил, низший алкокси, амино, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующей группы:

галоген, радикал -NR₂₂R₂₃, в котором R₂₂ и R₂₃независимо обозначают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, низший алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или циклоалкилкарбонил; или радикал -Z₂₂R₂₄, в котором Z₂₂ обозначает

O, S, С(O), ОС(O) и R₂₄ обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил;

радикал R₂₁Z₂₁, в котором Z₂₁ обозначает О, С(O), ОС(О), S и R₂₁ - обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, арил или арилалкил;

R₃ обозначает: атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано;

C₁-С₁₀-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил), арилокси (низший алкил), гетероарил или гетероарил (низший алкил); причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:

галоген, арил, -NR₃₂R₃₃, в котором либо R₃₂ и R₃₃независимо обозначают атом водорода, низший алкил, арилалкил или алкилкарбонил, либо R₃₂ и R₃₃вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; или радикал -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, С(О), ОС(О), S, S(O) или SO₂ и R₃₄ обозначает атом водорода, низший алкил, арил или арил(низший алкил);

радикал R₃₁Z₃₁, в котором Z₃₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₃₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил.

В приведенных выше определениях выражение галоген обозначает радикал фтора, хлора, брома или иода, преимущественно хлора, фтора или брома. Выражение низший алкил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, преимущественно алкильный радикал с 1-4 атомами углерода такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также обозначать радикалы пентил, изопентил, гексил или изогексил. Из алкильных радикалов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода, можно назвать низшие алкилы такие, которые определены выше, а также радикалы гептил, октил, нонил или децил.

Низшие алкокси-радикалы могут соответствовать указанным выше алкильным радикалам, такие, например, как радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, а также нормальный, вторичный или третичный бутокси-радикал. Термин низший алкилтио преимущественно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал таков как определен выше, такие, например, как метилтио и этилтио.

Выражение низший алкенил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, такой, например, как винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил. Термин низший алкинил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, преимущественно радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.

Термин циклоалкил преимущественно обозначает циклы циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Выражение гетероциклоалкил обозначает насыщенный циклоалкил, содержащий до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или разных гетероатомов. Гетероатомы выбираются преимущественно из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкилов можно назвать пирролидиновый, имидазолидиновый, пиразолидиновый, изотиазолидиновый, тиазолидиновый, изоксазолидиновый, оксазолидиновый циклы или цикл формулы

в котором Е обозначает CH₂, О или R₄N, где R₄ обозначает водород, низший алкил, арилалкил, арилсульфонил или возможно замещенный арил, в результате чего цикл может представлять собой цикл пиперидина, пиперазина или морфолина.

Выражение арил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или из конденсированных циклов, такой, например, как радикал фенил или нафтил. Термин арилокси преимущественно обозначает радикалы, в которых радикал арил таков, как определен выше, такой, например, как радикал фенокси. Выражение гетероарил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или конденсированных циклов, где по меньшей мере один цикл содержит один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из серы, азота и кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала можно назвать радикалы тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил и индолил.

Низшие арилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, арильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как бензил, фенетил или нафтилметил. Низшие гетероарилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, гетероарильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как индолилметил, тиенилметил, фурилметил. Термин арилоксиалкил обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы арилокси и низший алкил таковы, как определены выше.

Термины (низший алкил)амино и ди(низший алкил)амино обозначают преимущественно радикалы, в которых алкильные радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или метил (этил)амино.

Термины алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, циклоалкил и арил таковы, как определены выше. Таким же образом, термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилкарбонил и арилоксикарбонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, алкокси, арил и арилокси таковы, как определены выше.

Когда соединения формулы I содержат основную группу, они могут образовывать солевые аддукты с кислотами, в частности с фармакологически приемлемыми кислотами.

В соответствии с определениями различных групп, определенные выше соединения формулы I могут иметь один или несколько асимметрических атома углерода. Изобретение относится к применению соединений определенной выше формулы I, в том числе соединений, которые могут находиться в рацемической форме или в форме энантиомеров или диастереоизомеров.

Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, соединений определенной выше общей формулы I, в которой:

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси и гетероциклоалкил;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, низший алкил и низший алкокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или низший алкил;

R₃ обозначает атом водорода, радикалы C₁-С₁₀-алкил, циклоалкилалкил, арил, арил (низший алкил) или гетероарил (низший алкил); радикалы алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:

арил, -NR₃₂R₃₃, в котором R₃₂ и R₃₃ независимо обозначают атом водорода или низший алкил, или -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, а R₃₄ обозначает атом водорода или низший алкил.

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;

Х обозначает CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, метил и метокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;

R₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метоксирадикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил.

Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, описанных в приведенных ниже примерах соединений, в частности следующих соединений:

- 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4, 5] -тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(4-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(4-метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(1-нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(3-индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин;

- 1-фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин;

- 1-(3-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(диметиламиноэтил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиeнo[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- амид 6-(2-хлорфенил) -7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1,4-диметил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

а также соединений определенной выше формулы I, в которой заместители R, X, Y, R₁, R_2a, R_2b и R₃ имеют, соответственно, следующие значения:

- 2-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;

- 2-изо Pr-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Сl-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Рh-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtO₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,

а также солей этих соединений с минеральными или органическими кислотами в тех случаях, когда в молекуле имеется основная группа.

Из соединений формулы I, некоторые являются новыми, Предметом изобретения являются также соединения общей формулы II

в которой W обозначает атом водорода или радикал формулы R'-X'-C(Y')-;

R' обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;

X' обозначает CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y’ обозначает О или S;

R'₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, хлора, метил и метокси;

R_2a' и R_2b’ обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;

R'₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил, за исключением соединений формулы II, в которой W' обозначает атом водорода; R'₁ обозначает радикал хлор в о-положении; R_2a’ обозначает атом водорода и R_2b' - атом водорода или радикал метил; и R₃' обозначает метил и W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')- и

- X' обозначает NH; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-феноксифенил, пиридил или цианофенил;

- X' обозначает NH; Y' обозначает S; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b‘ обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил или 4-(метилсульфонил)фенил;

- X' обозначает CH₂NH; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил;

- X' обозначает атом кислорода или ковалентную связь;

Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - пиридил или цианофенил;

- X' обозначает CH₂; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил или 4-фторфенил;

- X' обозначает C₂H₄; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы II, в которой W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')-, а заместители R', X', Y', R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают, соответственно:

- 2-F₃С-Рh; СН₂; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; CH₂NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- Ph; О; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; Me; H; Me;

- 2-F₂С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bz;

- 3-F₃С-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-F₃С-Рh; NH; O; 2-C1; H; H; Me;

- 2-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-морфолино-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-Me-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-(MeO)-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Сl-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

-2-Cl-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

-2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 3,5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; EtOС₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-MeO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-индолил; -; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 3-индолил; СН₂; O; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 4-HO-Ph; С₂Н₄; O; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; -; O; 2-Сl; Н; Н; Мe;

- 4-HO-Ph; СН₂; O; 2-Сl; Н; Н; Ме;

- 5-МеО-2-индолил; -: О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; Н: Н; Me;

- 5-МeО-2-индолил; -; S; 2-C1; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₂С-Рh; СН₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексил метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

- 2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; O; S; 2-Cl; H: H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,

а также соединения формулы II, в которой W' обозначает атом водорода, а заместители R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают, соответственно:

- 2-Cl; Н; Н; бутил;

- 2-Cl; Н; Н; бензил;

- 2-Cl; Н; Н; Н;

- 2-Cl; Н; Н; этил;

- 2-Cl; Н; Н; пропил;

- 2-Cl; Н; Н; фенил;

- 2-Cl; H; Н; пентил;

- 2-Cl; Н; Н; гексил;

- 2-Cl; Н; Н; 4-гидроксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; 4-метоксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; 1-нафтилметил;

- 2-Cl; Н; Н; 3-индолилметил;

- 2-Cl; Н; Н; фенилэтил;

- 2-Cl; Н; Н; фенилфенил;

- 2-Cl; Н; Н; этоксиэтил;

- 2-Cl; Н; Н; циклогексилметил;

- 2-Cl; Н; Н; 3-гидроксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; диметиламиноэтил;

- Н; Н; Н; метил;

- 4-Сl; Н; Н; бензил;

- Н; Н; Н; бензил;

- 4-Сl; Н; Н; метил;

- 3-Сl; Н; Н; бензил;

- 3-Сl; Н; Н; метил;

- 2-Me; Н; Н; бутил;

- 2-Me; Н; Н; бензил;

- 2-МеО; Н; Н; бутил;

- 2-Cl; Н; Н; гептил;

- 2-Cl; Н; Н; гексил;

- 2-Cl; Н; Н; пентил.

Соединения формулы I, в которой W обозначает радикал

R-X-C(Y)-, могут быть получены способом, в котором соединения формулы (1)

в которой R₁, R_2a, R_2b и R₃ имеют указанные выше значения, вводят в реакцию, в зависимости от предлагаемого конечного продукта,

A) либо с соединением формулы (2)

в которой R,Y и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_nNН-;

B) либо с соединениями формулы (3)

в которой R, Y и n имеют указанные выше значения, Y" обозначает О или S и А является атомом галогена, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n-O- или -(CH₂)_n-S-;

C) либо с соединениями формулы (4)

в которой R и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом кислорода - соединений, которые могут быть превращены в соединения формулы I, в которых Х является радикалом -(CH₂)_n и Y - атомом серы.

При получении соединений по методу А присоединение определенных выше соединений формулы 2 к соединениям формулы 1 легко протекает при температуре, близкой к 20°С, в хлорсодержащем растворителе таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

При получении соединений по методу В превращение соединений 1 в соединения формулы I, в которой Х является радикалом - (СН₂)_nY"-, реакцией с соединениями формулы 3 может быть осуществлено при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком как дихлорметан, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты такого как триэтиламин.

При получении соединений по методу С соединения формулы 1 превращаются в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом кислорода, реакцией с кислотой 4 в условиях активации подобных условиям в реакциях сочетания пептидов. Реакция может проводиться при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком, как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан и обычно в присутствии акцептора кислоты такого как третичный амин, например триэтиламин и диизопропилэтиламин. Полученный таким образом амид может быть превращен в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом серы, нагревая реакционную смесь при температуре, близкой к 90°С, в полярном растворителе таком, как толуол или циклогексан в присутствии тионирующего агента такого как реактив Лоуссона.

Исходное соединение формулы (1) соответствует соединению формулы I, в которой W обозначает атом водорода. Такое соединение может быть получено реакцией соединения формулы (5)

в которой R₁, R_2a и R_2b имеют указанные выше значения, a R" обозначает низший алкил или арил (низший алкил), с соединением формулы (6)

в которой R₃ имеет указанное выше значение, в результате чего образуется соединение формулы (7)

которое после этого подвергают реакции деблокирования карбамата с образованием соединения формулы (1).

Соединения формулы (1) можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (5), описанной выше, с гидразином с получением соединения формулы (8)

которое вводят в реакцию с соединением типа триалкилортоалканоата формулы (9)

в которой R₈ обозначает алкильную группу, a R₃ имеет указанное выше значение, в результате чего образуется определенное выше соединение формулы 7, у которого затем удаляют защиту.

Согласно первому методу получения соединения формулы (1), соединения формулы (5) реагируют с соединением формулы (6) таким как фенилацетгидразид, 4-гидроксифенилацетгидразид при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе таком как толуол и в некоторых случаях, по причинам растворимости при кипячении, в смеси полярных растворителей, такой как смесь 1,2-дихлорэтана с метанолом. Преимущественно используют соединение формулы (5), у которого R" является этильным или трет-бутильным радикалом. Реакцию ведут в две стадии, в первой из которых образуется соответствующий азид, ко

Патент 2229299