Соединения, фармацевтическая композиция, способ предотвращения гибели нервных клеток, способ профилактики

Соединения, фармацевтическая композиция, способ предотвращения гибели нервных клеток, способ профилактики

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новому соединению, характеризующемуся высокой степенью антагонизма в отношении кальция, в частности нейронизбирательного антагонизма в отношении кальция. Данное изобретение относится к соединению нижеследующей формулы, его соли или гидрату.

В указанной формуле Ar означает необязательно замещенное 5-14-членное ароматическое кольцо и тому подобное; кольцо А представляет любое кольцо, выбираемое из пиперазина, гомопиперазиина, пиперидина и тому подобных; кольцо В представляет необязательно замещенное С_3-14 углеводородное кольцо и тому подобное; Е означает простую связь, группу формулы -СО- и тому подобные; Х означает простую связь, атом кислорода и тому подобные; R¹ означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу и тому подобные; D¹, D², W¹ и W² имеют одинаковые или разные значения и представляют каждый простую связь или необязательно замещенную C_1-6 алкиленовую цепь. 4 с.и 46 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению, полезному в качестве антагониста кальция, к его соли и гидрату, а также к способу получения указанного соединения и фармацевтической композиции, содержащей указанное вещество; в особенности, данное изобретение относится к новому соединению, которое является нейронизбирательным антагонистом кальция, в частности новое соединение обладает ингибирующей активностью в отношении кальциевого канала P/Q-типа и/или N-типа и т.д.

Предпосылки изобретения

Кровоизлияние в мозг ежегодно диагностируется в Японии у 1,4 миллиона или более человек, и по оценкам затраты на лечение данного заболевания составляют примерно два миллиарда йен. Смертность от кровоизлияния в мозг занимает второе место после онкологических заболеваний, и к тому же кровоизлияние в мозг является главной причиной того, что люди (пациенты) оказываются прикованными к постели, страдая от серьезных вторичных заболеваний. Отличительной особенностью лечения кровоизлияния в мозг является необходимость быстрого реагирования на острой стадии заболевания, причем от эффективности лечения на данной стадии зависит сохранение жизни и жизненных функций пациента, а также предупреждение возникновения вторичных заболеваний.

В качестве лекарственных средств для улучшения кровотока рекомендовано несколько препаратов, таких как озагрел-натрий (ингибитор тромбоксан-синтазы), аргатробан (антитромбин), используемый в качестве средства для лечения хронической окклюзии артерий, t-PA (алтеплаза: активатор тканевого плазминогена, который необходимо вводить в первые 3 часа после кровоизлияния), являющийся тромболитическим средством, и другие. Однако современные методы лечения, описанные в публикациях (1)-(6), являются весьма сложными и зависят от субъективной оценки специалиста на основании его знаний и опыта. А именно, в случае инфаркта головного мозга вследствие образования тромба необходимо сначала проверить функцию дыхательных органов, измерить кровяное давление и произвести переливание крови (1). Необходимо периодически измерять содержание газа в крови и кровяное давление (2). На острой стадии заболевания имеет место высокое кровяное давление, но при отсутствии осложнений на сердце и почки лечение, направленное на снижение кровяного давления, не проводят (3). Затем в случае, если в компьютерной томографии не наблюдается диапазон слабого поглощения в начале острой стадии заболевания, следует использовать тромболитическое средство "урокиназу" (4). В случае противопоказания к применению указанных средств или по истечении 24 часов после кровоизлияния, нуждающемуся субъекту вводят "озагрел-натрий" или "аргатробан". Однако аргатробан противопоказан в случае инфаркта лакуны (5). Для предотвращения развития отека мозга необходимо ввести требуемую дозу "глицерина" или "маннита" (6).

Кроме того, лечебное действие до сих пор использовавшихся лекарственных средств является неудовлетворительным, при этом часто существует опасность усиления кровотечения вследствие фармакологического действия таких средств. Поэтому правильно применять указанные средства могут только высококвалифицированные врачи-специалисты.

С другой стороны, в научной литературе имеются сведения о том, что соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении кальциевых каналов М-типа или P/Q-типа, можно использовать в качестве средства, препятствующего гибели нервных клеток или защищающего нервные клетки головного мозга, средства для лечения или подавления симптомов (улучшения состояния) в случае нервных заболеваний, острого ишемического инсульта, травмы головы, болезни Альцгеймера, метаболического расстройства кровообращения головного мозга, нарушения функции головного мозга или болевого синдрома, в качестве антиспазматического средства, средства для лечения или подавления симптомов при шизофрении, средства для профилактики, лечения или подавления состояния в случае мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивного психоза, нервных дегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона), ишемии головного мозга, эпилепсии, травмы головы, слабоумия, вызванного СПИДом, отека мозга, состояния страха (генерализованное состояние страха) и диабетической невропатии, а также средства для профилактики, лечения или подавления симптомов отека мозга, состояния страха, шизофрении, диабетической невропатии и мигрени.

(1) Острый ишемический инсульт: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990.

(2) Травма головы: SCRIP, №2203, 24, 1997.

(3) Ишемия - гибель нервных клеток головного мозга: Advances in Pharmacology, 22, 271-297, 1991.

(4) Болезнь Альцгеймера: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993.

(5) Метаболическое расстройство кровообращения головного мозга: Nichiyakurishi, 85, 323-328, 1985.

(6) Нарушение функции головного мозга: Acta Neurol. Scand., 78:2, 14-200, 1998.

(7) Аналгетик: Drug of the Future, 23(2), 152-160, 1998.

(8) Ишемия головного мозга, мигрень, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз: Casopis Lekau Ceskych., 130 (22-23), 625-630, 1991.

(9) Нервные дегенеративные заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона), ишемия головного мозга, эпилепсия, травма головы и слабоумие, вызванное СПИДом: Revista de Neurologia, 24 (134), 1199-1209, 1996.

(10) Отек мозга: Brain Research, 776, 140-145, 1997.

(11) Состояние страха (генерализованное состояние страха), шизофрения: Jyunkanseigyo (Circulation Control), 14 (2), 139-145, 1993.

(12) Диабетическая невропатия: Shinkeinaika (Neurological Medicine), 50, 423-428, 1999.

(13) Мигрень: Neurology, 50 (4), 1105-1110, 1998.

Описание изобретения

С учетом вышеизложенного авторы настоящего изобретения всесторонне исследовали возможность создания препарата, который обладает превосходным эффектом в лечении и уменьшении интенсивности симптомов острого ишемического инсульта головного мозга, для которого не известен подходящий препарат, и который является безопасным, так как не вызывает кровоизлияния, целенаправленно воздействуя на нейроночувствительный антагонист потенциалзависимого кальциевого канала, воздействующий непосредственно на нервные клетки, и препятствует дальнейшему развитию инфаркта. В результате выполненных исследований авторы настоящего изобретения синтезировали новое азотсодержащее соединение формулы (I), его соль и гидрат и затем неожиданно установили, что данные соединения, их соли или гидраты эффективно препятствуют гибели нервных клеток и защищают нервные клетки головного мозга благодаря антагонизму в отношении кальциевого канала P/Q-типа или N-типа, при этом они в значительно меньшей степени вызывают инфаркт клеток, характеризуются более низкой токсичностью и являются превосходными по безопасности в сравнении с известными анатагонистами кальция.

В указанной формуле Аr означает (1) C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может быть замещена, (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, (3) _1-6 алкильную группу, замещенную C_6-14 ароматической углеводородной циклической группой, которая может быть замещена, или (4) C_1-6 алкильную группу, замещенную 5-14-членной ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена; кольцо А означает пиперазиновое кольцо, гомопиперазиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гомопиперидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или диазабицикло[2,2,1]гептановое кольцо, которое может быть соответственно замещено; кольцо В означает (1) С_3-14 углеводородное кольцо, которое может быть замещено, или (2) 5-14-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено; Е означает (1) простую связь, группу формулы (2) -СО- или (3) -СН(ОН)-; Х означает (1) прямую связь, (2) атом кислорода, (3) атом серы, (4) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена, группу формулы (5) -NR²- (где R² означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена), (6) -СО-, (7) -COO-, (8) -ООС-, (9) -CONR³- (где R³ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (10) -NR⁴CO- (где R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (11) -SO-, (12) -SO₂-, (13) -SONR⁵- (где R⁵ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (14) -NR⁶SO- (где R⁶ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (15) -SO₂NR⁷- (где R⁷ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (16) -NR⁸SO₂- (где R⁸ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (17) >C=N-OR⁹ (где R⁹ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (18) -NR¹⁰W³-O- (где R¹⁰ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена, и W³ означает C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена), (19) -NH-CO-NH-, (20) -NH-CS-NH-, (21) -C(=NR¹⁵)NR¹⁶- (где R¹⁵ и R¹⁶ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, нитрильную группу, C_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу или С_3-8 циклоалкенильную группу), (22) -NHC(=NH)-, (23) -O-CO-S-, (24) -S-CO-O-, (25) -ОСОО-, (26) -NHCOO-, (27) -OCONH-, (28) -CO(CH₂)_mO- (где m означает 0 или целое число от 1 до 6), (29) -СНОН- или (30) -СНОН(СН₂)_nО- (где n означает 0 или целое число от 1 до 6); R¹ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильную группу, (4) C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (5) С_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (6) C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (7) С_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (9) C_1-6 алкокси-С_1-6 алкильную группу, (10) амино-C_1-6 алкильную группу, в которой атом азота может быть замещен, (11) группу формулы -N(R¹¹)R¹²- (где R¹¹ и R¹² имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода или C_1-6 алкильную группу), (12) аралкильную группу, (13) морфолинильную группу, (14) тиоморфолинильную группу, (15) пиперидильную группу, (16) пирролидинильную группу или (17) пиперазинильную группу; и D¹, D², W¹ и W² имеют одинаковые или разные значения и представляют (1) простую связь или (2) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена; при условии, что из приведенного выше определения исключены 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин; 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин и 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин.

Первым объектом настоящего изобретения является 1) соединение вышеуказанной формулы (I), его соль или гидрат, где 2) Аr может означать С_6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено, 3) Аr может означать тиофеновое кольцо или бензольное кольцо, которое может быть замещено, 4) Аr может означать С_6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из нитрильной группы и атома галогена, 5) Аr может означать тиофеновое кольцо или бензольное кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из нитрильной группы и атома галогена соответственно, 6) кольцо А может быть пиперазиновым кольцом, гомопиперазиновым кольцом или пиперидиновым кольцом, 7) кольцо А может быть пиперазиновым кольцом, 8) кольцо А может быть пиперазиновым кольцом, гомопиперазиновым кольцом или пиперидиновым кольцом, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена, C_2-6 алкенильной группы, которая может быть замещена, С_2-6 алкинильной группы, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксильной группы, которая может быть замещена, С_2-6 алкенилоксигруппы, которая может быть замещена, C_1-6 алкилкарбонильной группы, которая может быть замещена, С_2-6 алкенилкарбонильной группы, которая может быть замещена, C_1-6 алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена, и C_2-6 алкенилоксикарбонильной группы, которая может быть замещена, 9) кольцо В может означать С_6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено, 10) кольцо В может означать бензол, тиофен, пиридин, 1,4-бензодиоксан, индол, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, 2-кето-1-бензимидазол, тиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, инданон, бензофуран, хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин, который может быть замещен, 11) кольцо В может означать С_6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбираемыми соответственно из атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, низшей ацильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы и аралкильной группы, 12) D¹ и D имеют одинаковые или разные значения и могут означать (1) простую связь или (2) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, С_2-6 алкенильной группы и C_1-6 алкоксильной группы, 13) Е может означать простую связь, 14) D¹ и D² могут означать C_1-6 алкиленовую цепь и Е может означать простую связь, 15) частичная структура -D¹-E-D²- может означать C_1-4 алкиленовую группу, 16) W¹ и W² могут иметь одинаковые или разные значения и представлять (1) простую связь или (2) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкилоксигруппы и С_2-6 алкенилоксигруппы, 17) W¹ может означать (1) простую связь или (2) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из (i) нитрильной группы, (ii) C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из C_1-6 алкоксильной группы и С_2-6 алкенилоксигруппы, и (iii) С_2-6 алкенильной группы; и W² может означать простую связь, 18) W¹ и W² могут иметь одинаковые или разные значения, и каждый из них представляет C_1-6 алкиленовую цепь, замещенную одной или несколькими группами, выбираемыми из C_1-6 алкильной группы и С_2-6 алкенильной группы, кроме того, вышеуказанные C_1-6 алкильная группа и/или С_2-6 алкенильная группа могут быть связаны друг с другом с образованием кольца либо C_1-6 алкильная группа или С_2-6 алкенильная группа может быть связана с кольцом В или Х с образованием кольца, 19) Х может означать (1) простую связь, (2) атом кислорода, группу формулы (3) -NR²- (где R² означает атом водорода, C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена), (4) -NR¹⁰-W³-O- (где R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена; и W³ означает C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена) или (5) -NH-SO₂-, 20) X может означать (1) атом кислорода, группу формулы (2) -NR²- (где R² означает атом водорода, C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена) или (3) -NH-SO₂-, 21) частичная структура -W¹-X-W²- может означать C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена, 22) W¹ означает C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена; W² означает простую связь; и Х означает кислород или группу формулы -NR²- (где R² имеет указанные выше значения), 23) W¹ может быть замещен одной любой или несколькими любыми группами, выбираемыми из (1) нитрильной группы, (2) C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена C_1-6 алкилоксигруппой или С_2-6 алкенилоксигруппой, и (3) C_2-6 алкенильной группы; и R² может означать C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, 24) R¹ может означать C_1-6 алкильную группу, 25) R¹ может означать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, 26) соединение вышеуказанной формулы 1) является соединением формулы:

где R¹ имеет указанные выше значения; R¹³ и R¹⁴ имеют одинаковые или разные значения и представляют (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильную группу, (4) меркаптогруппу, 5) C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы и атома галогена, (6) C_1-6 алкоксильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и C_1-6 алкоксикарбонильной группы, (7) нитрогруппу, (8) аминогруппу, которая может быть замещена, (9) цианогруппу, (10) карбоксильную группу, (11) C_1-6 алкоксикарбонильную группу, (12) C_1-6 тиоалкоксильную группу, (13) C_1-6 алкилсульфонильную группу, (14) низшую ацильную группу, (15) С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может быть замещена, (16) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена, (17) арилоксигруппу или (18) аралкилоксигруппу либо (19) сами элементы R¹³ или R¹⁴ могут быть связаны друг с другом с образованием (i) алифатического кольца, которое может быть замещено, (ii) гетероциклического кольца, которое может быть замещено, или (iii) алкилендиоксигруппы; n означает 0 или целое число от 1 до 3; р означает целое число от 1 до 6; q означает целое число от 1 до 6 и r означает 0 или целое число от 1 до 5; при условии, что из приведенного выше определения исключены 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин; 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин и 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин; 27) соединение вышеуказанной формулы 1) является соединением формулы:

где R¹ и R² имеют указанные выше значения; R¹³ и R¹⁴ имеют одинаковые или разные значения и представляют (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильную группу, (4) меркаптогруппу, (5) C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы и атома галогена, (6) C_1-6 алкоксильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и C_1-6 алкоксикарбонильной группы, (7) нитрогруппу, (8) аминогруппу, которая может быть замещена, (9) цианогруппу, (10) карбоксильную группу, (11) C_1-6 алкоксикарбонильную группу, (12) C_1-6 тиоалкоксильную группу, (13) C_1-6 алкилсульфонильную группу, (14) низшую ацильную группу, (15) С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может быть замещена, (16) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, (17) арилоксигруппу, (18) аралкилоксигруппу или (19) сами элементы R¹³ или R¹⁴ могут быть связаны друг с другом с образованием (i) алифатического кольца, которое может быть замещено, (ii) гетероциклического кольца, которое может быть замещено, или (iii) алкилендиоксигруппы; n означает 0 или целое число от 1 до 3; р означает целое число от 1 до 6; q означает целое число от 1 до 6; r означает 0 или целое число от 1 до 5, и 28) соединение вышеуказанной формулы 1) является любым соединением, выбираемым из группы, включающей

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-N-(4-фторфенил)-N’-(2-метилпропил)-1(2Н)-пиразинкарбоксиимидамид;

1-изопропил-4-[4-(1-изобутил-1H-бензо[d]имидaзoл-2-ил)пиперазино]-1-фенилбутилцианид;

1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(5-циано-2-тиенил)гексил]-4-[3-(5-циано-2-тиенил)пропил]пиперазин;

1-[4-циано-5-метил-4-(3-тиенил)гексил]-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-{4-циано-5-метил-4-[4-(2-циано)тиенил]гексил}-4-[2-(3-цианофенокси)этил]пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[(2-бензоксазолил)амино]пиперидин;

1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3S)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;

1-[4-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-5-метилгексил]-(3R)-3-[N-(2-цианоэтил)-N-бензиламино]пирролидин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(бензотиазолил]пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(6-метокси)бензотиазолил]пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-бензоксазолил)пиперазин;

1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-хинолинил)пиперазин

4-[4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

4-[4-(1-этил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

этил-4-(4-циано-5-метил-4-фенилгексил)-1-[2-(4-фторфенокси)этил]-2-пиперазинкарбоксилат;

1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолил)метил]-4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]пиперидин;

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперазин;

4-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-1-{[2-(метансульфониламино)фенил]метил}пиперидин;

{1-[4-циано-5-метил-5-(2-тионил)гексил]пиперазинил}амид (S)-3-фенил-2-аминопропановой кислоты;

4-[4-(4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид;

4-[4-(4-циано-4-фенилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид и

4-[4-(4-бензилпиперидинил)пиперидинил]-1-изопропил-1-фенилбутилцианид.

Вторым объектом настоящего изобретения является 29) фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы:

где Аr означает (1) С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может быть замещена, (2) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, (3) _1-6 алкильную группу, замещенную С_6-14 ароматической углеводородной циклической группой, которая может быть замещена, или (4) C_1-6 алкильную группу, замещенную 5-14-членной ароматической гетероциклической группой, которая может быть замещена; кольцо А представляет соответственно пиперазиновое кольцо, гомопиперазиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гомопиперидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо или диазабицикло[2,2,1]гептановое кольцо, которое может быть замещено; кольцо В представляет (1) С_3-14 углеводородное кольцо, которое может быть замещено, или (2) 5-14-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено; Е означает (1) простую связь, группу формулы (2) -СО- или (3) -СН(ОН); Х означает (1) простую связь, (2) атом кислорода, (3) атом серы, (4) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена, группу формулы (5) -NR²- (где R² означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена), (6) -СО-, (7) -COO-, (8) -ООС-, (9) -CONR³- (где R³ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (10) -NR⁴CO- (где R⁴ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (11) -SO-, (12) -SO₂-, (13) -SONR⁵- (где R⁵ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (14) -NR⁶SO- (где R⁶ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (15) -SO₂NR⁷ (где R⁷ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (16) -NR⁸SO₂- (где R⁸ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (17) >C=N-OR⁹ (где R⁹ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена), (18) -NR¹⁰W³-O- (где R¹⁰ означает атом водорода или C_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена, и W³ означает C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена), (19) -NH-CO-NH-, (20) -NH-CS-NH-, (21) -С (=NR¹⁵)NR¹⁶- (где R¹⁵ и R¹⁶ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, нитрильную группу, C_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу или С_3-8 циклоалкенильную группу), (22) -NHC(=NH)-, (23) -O-CO-S-, (24) -S-CO-O-, (25) -ОСОО-, (26) -NHCOO-, (27) -OCONH-, (28) -СО(СН₂)_mО- (где m означает 0 или целое число от 1 до 6), (29) -СНОН- или (30) -СНОН(СН₂)_nО- (где n означает 0 или целое число от 1 до 6); R¹ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильную группу, (4) C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (5) С_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (6) С_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (7) С_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбираемыми из гидроксильной группы, атома галогена и нитрильной группы, (9) C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, (10) амино-C_1-6 алкильную группу, в которой атом азота может быть замещен, (11) группу формулы -N(R¹¹)R¹²- (где R¹¹ и R¹² имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода или C_1-6 алкильную группу), (12) аралкильную группу, (13) морфолинильную группу, (14) тиоморфолинильную группу, (15) пиперидильную группу, (16) пирролидинильную группу или (17) пиперазинильную группу; и D¹, D², W¹ и W² имеют одинаковые или разные значения и представляют (1) простую связь или (2) C_1-6 алкиленовую цепь, которая может быть замещена; при условии, что из приведенного выше определения исключены 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин; 1-[4-циано-5-метил-4-(2-циано-5-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин и 1-[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин; его соль или гидрат, причем вышеуказанная композиция 29) может быть 30) антагонистом кальция, 31) нейронизбирательным антагонистом кальция, 32) ингибитором кальциевого канала P/Q-типа и/или N-типа, 33) средством для лечения, профилактики и подавления симптомов заболевания, восприимчивого к ингибированию кальциевого канала P/Q-типа и N-типа, 34) средством, препятствующим гибели нервных клеток и защищающим нервные клетки головного мозга, 35) средством для лечения, профилактики или подавления симптомов нервного заболевания, такого как 36) острый ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга, травма головы, гибель нервных клеток головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, метаболическое расстройство кровообращения головного мозга, нарушение функции головного мозга, болевой синдром, спазмы, шизофрения, мигрень, эпилепсия, маниакально-депрессивный синдром, дегенеративные нервные заболевания, ишемия головного мозга, слабоумие, вызванное СПИДом, отек мозга, состояние страха, диабетическая невропатия, слабоумие вследствие поражения сосудов головного мозга и рассеянный склероз, и 37) аналгетиком.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или подавления симптомов заболения, при котором эффективен антагонизм в отношении кальция, нейронизбирательный антагонизм в отношении кальция или ингибирующее действие в отношении кальциевого канала P/Q-типа и/или N-типа, путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения формулы (I), его соли или гидрата.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики, лечения или подавления симптомов нервного заболевания или болевого синдрома.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его соли или гидрата для получения антагониста кальция, нейронизбирательного антагониста кальция, ингибитора кальциевого канала P/Q-типа и/или N-типа, средства для лечения, профилактики или подавления симптомов заболевания, восприимчивого к ингибирующему действию в отношении кальциевого канала P/Q-типа и/или N-типа, и средства, препятствующего гибели нервных клеток или защищающего нервные клетки головного мозга.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его соли или гидрата для изготовления средства, предназначенного для лечения, профилактики или подавления симптомов нервных заболеваний, или аналгетика.

Нервное заболевание является любым из заболеваний, выбранных из таких, как острый ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга, травма головы, гибель нервных клеток головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, метаболическое расстройство кровообращения головного мозга, нарушение функции головного мозга, болевой синдром, спазмы, шизофрения, мигрень, эпилепсия, маниакально-депрессивный синдром, дегенеративные нервные заболевания, ишемия головного мозга, слабоумие, вызванное СПИДом, отек мозга, состояние страха, диабетическая невропатия, слабоумие вследствие поражения сосудов головного мозга и рассеянный склероз.

Ниже приведены значения символов и терминов, использованных в описании изобретения к настоящей заявке, и дано подробное описание настоящего изобретения.

Для удобства описания в рассматриваемой заявке структурная формула соединения представляет конкретный изомер, но в объем настоящего изобретения входят все геометрические изомеры, которые существуют в рамках структуры данного соединения, оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода, стереоизомеры, таутомеры и тому подобные, а также смеси изомеров. Настоящее изобретение не ограничивается представленными для удобства формулами и может включать любые изомеры и их смеси. Поэтому соединения по настоящему изобретению могут включать оптически активные и рацемические формы, имеющие в молекуле асимметричный атом углерода, но не ограничиваются указанными формами. Кроме того, соединения по настоящему изобретению характеризуются наличием кристаллического полиморфизма, но не ограничиваются указанными формами, причем данные соединения могут существовать в кристаллической форме в виде отдельных кристаллов или смеси кристаллов и могут представлять гидрат, в дополнение к ангидриду. Так называемый метаболит, который образуется в результате разложения in vivo соединений по настоящему изобретению, также входит в объем настоящего изобретения.

Термин "и/или" в описании изобретения к настоящей заявке включает как значение "и", так и значение "или". Например, "А и/или В" имеет два значения "А и В" и "А или В", причем может быть использовано любое из указанных значений.

Термин "нервное заболевание" в описании изобретения к настоящей заявке главным образом означает острый ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга, травму головы, гибель нервных клеток головного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, метаболическое расстройство кровообращения головного мозга, нарушение функции головного мозга, болевой синдром, спазмы, шизофрению, мигрень, эпилепсию, маниакально-депрессивный синдром, дегенеративные нервные заболевания, ишемию головного мозга, слабоумие, вызванное СПИДом, отек мозга, состояние страха, диабетическую невропатию, слабоумие вследствие поражения сосудов головного мозга и рассеянный склероз.

Термин "аналгетик" в описании изобретения к настоящей заявке означает лекарственное средство, которое ослабляет или успокаивает боль, изменяя восприятие стимуляции болевых рецепторов и не вызывая при этом наркотического оглушения и бессознательного состояния.

Термин "атом галогена" в описании изобретения к настоящей заявке означает такие атомы, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, предпочтительно атом фтора, атом хлора и атом брома, более предпочтительно атом фтора и атом хлора.

Термин "C_1-6 алкильная группа" в описании изобретения к настоящей заявке означает алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, и предпочтительные примеры такой группы включают алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, 1,1-диметилпропильная, 1,2-диметилпропильная, 2,2-диметилпропильная, 1-этилпропильная, 2-этилпропильная, н-гексильная, 1-метил-2-этилпропильная, 1-этил-2-метилпропильная, 1,1,2-триметилпропильная, 1-пропилпропильная, 1-метилбутильная, 2-метилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, 2-метилпентильная и 3-метилпентильная группы.

Термин "C_2-6 алкенильная группа" в описании изобретения к настоящей заявке означает алкенильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно с линейной или разветвленной цепью, такую как винильная, аллильная, 1-пропенильная, 2-пропенильная, изопропенильная, 2-метил-1-пропенильная, 3-метил-1-пропенильная, 2-метил-2-пропенильная, 3-метил-2-пропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 1-гексенильная, 1,3-гексадиенильная и 1,6-гексадиенильная группа.

Термин "С_2-6 алкинильная группа" в описании изобретения к настоящей заявке означает алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, предпочтительно с линейной или разветвленной цепью, такую как этинильная, 1-пропинильная, 2-пропинильная, 1-бутинильная, 2-бутинильная, 3-бутинильная, 3-метил-1-пропинильная, 1-этинил-2-пропинильная, 2-мeтил-3-пропинильная 1-пентинильная, 1-гексинильная, 1,3-гексадиинильная и 1,6-гексадиинильная группа.

Термин "C_1-6 алкоксильная группа" в описании изобретения к настоящей заявке означает "C_1-6 алкилоксигруппу", в которой атом кислорода связан с группой, имеющей значения, указанные выше для C_1-6 алкильной груп