Соединения n, n-замещенного циклического амина

Соединения n, n-замещенного циклического амина

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к соединениям N,N-замещенного циклического амина формулы (VIII)

в которой А представляет арильную группу; Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой

-СНОН-; G представляет атом кислорода, серы или группу -NR¹⁰-; J представляет арильную группу, которая может быть замещена; R¹ представляет низшую алкильную группу; Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу; n, v, w, x и у являются независимыми друг от друга и каждый представляет 0 или 1, и р равно 2 или 3, или к их фармакологически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения или их соли эффективны для лечения заболеваний, против которых эффективен антагонизм в отношении кальция. Указанные заболевания могут включать острый ишемический удар, церебральную апоплексию, церебральный инфаркт, травму головы, гибель церебральных нервных клеток, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, нарушение церебрального циркуляторного метаболизма, нарушение церебральной функции, боль, спазмы, шизофрению, мигрень, эпилепсию, маниакально-депрессивный психоз, нервные дегенеративные заболевания, церебральную ишемию, осложнения типа деменции при СПИДе, отек, нарушение типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетическую невропатию. Описана также фармацевтическая композиция на основе соединений (VIII). 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 7 табл.

Промышленная область применения

Данное изобретение относится к новым соединениям N,N-замещенного циклического амина, которые можно использовать в качестве антагониста кальция, особенно в качестве селективного по отношению к нервам антагониста кальция, конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при заболеваниях, против которых эффективно ингибирующее действие на кальциевые каналы P/Q-типа или ингибирующее действие на кальциевые каналы N-типа, более конкретно в качестве агента для ингибирования гибели нервных клеток или для защиты церебральных нервных клеток и еще более конкретно в качестве агента для лечения и улучшения состояния при нервных заболеваниях и очень конкретно в качестве агента для профилактики, лечения или улучшения состояния при остром ишемическом ударе, церебральной апоплексии, церебральном инфаркте, травме головы, гибели церебральных нервных клеток, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гентингтона, нарушении церебрального циркуляторного метаболизма, нарушении церебральной функции, боли, спазмах, шизофрении, мигрени, эпилепсии, маниакально-депрессивном психозе, нервных дегенеративных заболеваниях, церебральной ишемии, осложнениях типа деменции при СПИДе, отеке, нарушении типа тревожного состояния (генерализованное нарушение типа тревожного состояния) и диабетической невропатии.

Известный уровень техники

В Японии число пациентов с церебральной апоплексией составляет приблизительно 1,4 миллиона или больше на год, и подсчитано, что медицинские расходы для этого составляют приблизительно два биллиона иен. Церебральная апоплексия является второй причиной смерти после злокачественной опухоли и представляет самую главную причину состояния прикованного к постели болезнью человека, часто страдающего серьезными повторными заболеваниями. Ключом к лечению церебральной апоплексии являются меры, принятые на острой стадии, и лечение при острой стадии оказывает влияние на жизнь пациента и функциональный прогноз для пациента и значительно влияет на повторные заболевания.

Для цели улучшения кровотока в настоящее время одобряются или не являются запрещенными несколько лекарственных средств, таких как озагрел-натрий (ингибитор тромбоксансинтазы), аргатробан (антитромботический агент) в качестве агента для лечения хронической артериальной окклюзии, t-PA (альтеплаза: активатор тканевого плазминогена, который следует использовать в пределах 3 часов после начала) в качестве тромболитического агента и т.д.

При лечении этими лекарственными средствами требуются следующие усложненные методики и осторожная оценка, основанная на адекватном знании и опыте медицинского специалиста.

(1) В случае церебрального инфаркта типа тромба сначала проводят респираторное регулирование, регулирование кровяного давления и регулирование переливания крови.

(2) Периодически измеряют содержание газа в крови и кровяное давление.

(3) При острой стадии следят за изменяющимся высоким кровяным давлением, но если не наблюдают осложнений в сердце и почках, лечение для снижения кровяного давления не проводят.

(4) Затем, в случае ранней острой стадии без низкого диапазона абсорбции, наблюдаемого СТ (компьютерной томографией), используют тромболитический агент “урокиназу”.

(5) В случае, в котором эти агенты не пригодны, или в случае, когда 24 часа или больше прошло после начала, вводят озагрел-натрий или вводят аргатробан. Однако аргатробан не пригоден для инфаркта лакуны.

(6) Чтобы предотвратить развитие церебрального отека при подходящей дозировке вводят “глицерин” или “маннит”.

Однако терапевтические действия лекарственных средств, используемых до сих пор, неудовлетворительны и, кроме того, имеется опасность того, что их фармакологическое действие часто может сопровождаться кровотечением.

В соответствии с этим существует проблема, заключающаяся в том, что трудно всем, за исключением специалистов в медицинской области, использовать эти лекарственные средства.

В патентах Японии JP 62-167762-А (ЕР 229623), JP 2-506694-А (WO 90/13539), патенте Германии DE 4404249, патенте Японии JP 10-95758-A (ЕР 805147) и т.д. описываются соединения, содержащие соединения пиперазина, которые полностью отличаются по структуре от соединений ряда N,N-замещенных циклических аминов настоящего изобретения.

Описание изобретения

Авторы данного изобретения обнаружили очень безопасное лекарственное средство, не вызывающее кровотечения и оказывающее превосходное действие при лечении и улучшении состояния при остром ишемическом ударе, против которого не были разработаны ценные лекарственные средства, и изобретатели сфокусировали свое внимание на селективном для нервов антагонисте потенциал-зависимых кальциевых каналов, который непосредственно действуют на нервные клетки, предотвращая развитие объема инфаркта, и после этого авторы изобретения проводили экстенсивные исследования с этим антагонистом.

В результате этого, они обнаружили, что новые соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов, имеющих следующую формулу, или их фармакологически приемлемые соли обладают превосходным действием по ингибированию гибели нервных клеток и по защите церебральных нервных клеток, основанном на ингибирующем действии на кальциевые каналы типа P/Q или кальциевые каналы N-типа, превосходят по безопасности другие лекарственные средства и могут разрешить проблемы, описанные выше, и данное изобретение тем самым было завершено.

В дальнейшем данное изобретение описывается подробно. Соединения ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) по данному изобретению представлены следующей формулой:

где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО-, или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²CO- (где R¹² представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SO₂-, группу, представленную формулой -SONR¹³- (где R¹³ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁴SO- (где R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵ - (где R¹⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR¹⁷-(где R¹⁷ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(СН₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую циклоалкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксиалкильную группу, низшую цианоалкильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, необязательно N-замещенную низшую аминоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR¹⁸R¹⁹ (где R¹⁸ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), аралкильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;

Alk представляет неразветвленную или разветвленную низшую алкиленовую группу и

n, v, w, x и у независимы друг от друга и каждый равен 0 или 1 и р равно 2 или 3.

Настоящее изобретение включает фармакологически приемлемую соль указанного соединения.

Конкретными примерами описанной здесь арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные по меньшей мере одним из, например, атома галогена, гидроксигруппы, низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, низшей гидроксиалкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, гидроксииминоалкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, необязательно N-замещенной аминогруппы, необязательно N-замещенной карбамоильной группы, необязательно N-замещенной сульфамоильной группы, низшей тиоалкоксигруппы, низшей ацильной группы, ароматической ацильной группы и т.д.

Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или эти группы, дополнительно замещенные.

Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д., или такая группа, имеющая арильную группу, дополнительно замещенную.

Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или такая группа, имеющая гетероарильную группу, дополнительно замещенную.

Конкретными примерами атома галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Конкретными примерами низшей алкильной группы являются неразветвленные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, гексильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкенильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкенов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как винильная группа (СН₂=СН-), 1-пропенильная группа (СН₃-СН=СН-), аллильная группа (СH₂=СНСH₂-), изопропенильная (СН₂=С(СН₃)-) и т.д.

Конкретными примерами низшей алкинильной группы являются группы, образованные из неразветвленных или разветвленных алкинов, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются циклические алкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей гидроксиалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько гидроксигрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа, 2,3-дигидроксипропильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей цианоалкильной группы являются группы, имеющие одну или несколько цианогрупп, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такие как цианометильная группа, цианоэтильная группа, цианопропильная группа и т.д.

Конкретными примерами галогенированной низшей алкильной группы являются группы, имеющие один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, связанных с вышеуказанной низшей алкильной группой, такая как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметильная группа, 1-фторэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 1,1-дифторэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную алкильную группу, связанную с атомом кислорода, особенно неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей ацильной группы являются неразветвленная или разветвленная ацильная группа, образованная из жирной кислоты, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такая как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и т.д.

Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой, низшей ацильной группой, низший алкилсульфонильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены аминогруппа (-NH₂), метиламиногруппа (-NНСН₃), диметиламиногруппа (-N(СН₃)₂), этиламиногруппа (-NHC₂H₅), диэтиламиногруппа (-N(C₂H₅)₂), метилэтиламиногруппа (-N(СН₃)C₂H₅), ацетамидогруппа (СН₃СОNН-), пропионамидогруппа (C₂H₅CONH-), метансульфонамидогруппа (СН₃SO₂NН-), этансульфонамидогруппа (C₂H₅SO₂NH-), пирролидинильная группа, пиразолинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, 4-морфолинильная группа, 4-тиоморфолинильная группа и т.д.

Конкретными примерами карбамоильной группы, которая может быть замещена, являются карбамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота являются частью циклического амина. Особенно могут быть предложены карбамоильная группа (-CONH₂), N-метилкарбамоильная группа (-СОNНСН₃), N,N-диметилкарбамоильная группа (-CON(СН₃) ₂), N-этилкарбамоильная группа (-CONHC₂H₅), N,N-диэтилкарбамоильная группа (-CON(C₂H₅)₂), N-метил-N-этилкарбамоильная группа (-CON(СН₃)С₂Н₅), 1-пирролидинилкарбонильная группа, 1-пира-золилкарбонильная группа, 1-пиперидилкарбонильная группа, 1-пиперазинилкарбонильная группа, 4-морфолинилкарбонильная группа, 4-тиоморфолинилкарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами сульфамоильной группы, которая может быть замещена, являются сульфамоильная группа, которая может быть N-замещена низшей алкильной группой и т.д., причем включается случай, в котором атом азота является частью циклического амина. Особенно могут быть предложены сульфамоильная группа (-SO₂NH₂), N-метилсульфамоильная группа (-SO₂NHCH₃), N,N-диметилсульфамоильная группа (-SO₂N(СН₃)₂), N-этилсульфамоильная группа (-SO₂NHC₂H₅), N,N-диэтилсульфамоильная группа (-SO₂N(C₂H₅)₂), N-метил-N-этилсульфамоильная группа (-SO₂N(СН₃)C₂H₅), 1-пирролидинилсуль-фонильная группа, 1-пиразолинилсульфонильная группа, 1-пи-перидилсульфонильная группа, 1-пиперазинилсульфонильная группа, 4-морфолинилсульфонильная группа, 4-тиоморфолинилсульфонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа (-SСН₃), этилтиогруппа (-SC₂H₅) и т.д.

Конкретными примерами низшей алкиленовой группы являются двухвалентные группы, образованные из неразветвленного или разветвленного алкана, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, такие как метиленовая группа (-СН₂-), этиленовая группа (-СН₂СН₂-), этилиденовая группа (-СН(СН₃)-), триметиленовая группа (-СН₂СН₂СН₂-), изопропилиденовая группа (-С(СН₃)₂-), пропиленовая группа (-СН(СН₃)СН₂-), тетраметиленовая группа (-СН₂СН₂СН₂СН₂-), 1,2-бутиленовая группа (-СН(C₂H₅)CH₂-), 1,3-бутиленовая группа (-СН(СН₃)СН₂СН₂-), 2,3-бутиленовая группа (-СН(СН₃)СН(СН₃)-), изобутиленовая группа (-С(СН₃)₂СН₂-) и т.д. Кроме того, положение связывания (с правой стороны или левой стороны) несимметричной алкиленовой группы не ограничивается.

Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильные группы, замещенные вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такие как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы являются группы, имеющие вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такие как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ структурной формулы, приведенной ниже, соединяются друг с другом с образованием алициклического кольца, конкретными примерами этой группы являются алициклическая конденсированная фенильная группа, такая как инданильная группа, тетралинильная группа и т.д., или группа, в которой алициклическая группа или фенильная группа замещается дополнительно.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ соединяются друг с другом с образованием гетероцикла, конкретными примерами этого цикла являются гетероцикл, конденсированный с фенильной группой, такой как бензофуранильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, тетрагидрохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа или группы, в которых гетероцикл или фенильная группа замещается дополнительно.

Когда группы R²⁰ или группы R²¹ связываются друг с другом с образованием алкилендиоксигруппы, конкретными примерами этой группы являются метилендиоксифенильная группа, этилендиоксифенильная группа или группы, в которых фенильная группа замещается дополнительно.

Здесь конкретными примерами арильной группы, которая может быть замещена, являются фенильная группа, нафтильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.

Конкретными примерами гетероарильной группы, которая может быть замещена, являются пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, фталазинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа и т.д. или группы, имеющие эти группы, замещенные дополнительно.

Конкретными примерами аралкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная арильной группой, такая как бензильная группа, фенетильная группа, фенилпропильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа и т.д. или группы, имеющие арильную группу, замещенную дополнительно.

Конкретными примерами гетероарилалкильной группы, которая может быть замещена, являются низшая алкильная группа, замещенная гетероарильной группой, например пиридилметильная группа, пиразинилметильная группа, пиримидинилметильная группа, пирролилметильная группа, имидазолилметильная группа, пиразолилметильная группа, хинолилметильная группа, изохинолилметильная группа, фурфурильная группа, тиенилметильная группа, тиазолилметильная группа и т.д., или группы, имеющие указанную гетероарильную группу, замещенную дополнительно.

Конкретными примерами низшей алкильной группы являются C₁-C₆-алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей циклоалкильной группы являются ₃-С₈-циклоалкильная группа, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.д.

Конкретными примерами атома галогена здесь являются атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Конкретными примерами низшей алкоксигруппы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом кислорода, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и т.д.

Конкретными примерами аминогруппы, которая может быть замещена, являются аминогруппа или группа, в которой 1 или 2 атома водорода в аминогруппе замещены низшей алкильной группой и т.д., такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкоксикарбонильной группы являются карбонильная группа, замещенная вышеуказанной низшей алкоксигруппой, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей тиоалкоксигруппы являются группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с атомом серы, такая как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и т.д.

Конкретными примерами низшей алкилсульфонильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, связанную с сульфонильной группой, такая как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа и т.д.

Конкретными примерами низшей ацильной группы является группа, имеющая вышеуказанную низшую алкильную группу, соединенную с карбонильной группой, такая как ацетильная группа, пропионильная группа, бутироильная группа и т.д.

Настоящее изобретение включает в качестве воплощения соединение ряда N,N-замещенного циклического амина (I), представленное следующей формулой (I):

где А представляет арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, аралкильную группу, которая может быть замещена, или гетероарилалкильную группу, которая может быть замещена;

Е представляет группу, представленную формулой -СО- или группу, представленную формулой -СНОН-;

G представляет атом кислорода, атом серы и группу, представленную формулой -NR¹⁰- (где R¹⁰ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую ацильную группу или низшую алкилсульфонильную группу), группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -СОО-, группу, представленную формулой -ООС-, группу, представленную формулой -CONR¹¹- (где R¹¹ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹²СО- (где R¹² представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO-, группу, представленную формулой -SО₂-, группу, представленную формулой -SONR¹³- (где R¹³ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁴SO- (где R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -SO₂NR¹⁵- (где R¹⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NR¹⁶SO₂- (где R¹⁶ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой >C=N-OR¹⁷- (где R¹⁷ представляет атом водорода или низшую алкильную группу), группу, представленную формулой -NHCONH-, группу, представленную формулой -NHCSNH-, группу, представленную формулой -C(=NH)NH-, группу, представленную формулой -NHC(=NH)-, группу, представленную формулой -OCOS-, группу, представленную формулой -SCOO-, группу, представленную формулой -ОСОО-, группу, представленную формулой -NHCOO-, группу, представленную формулой -OCONH-, группу, представленную формулой -CO(CH₂)_sO-, группу, представленную формулой -СНОН- или группу, представленную формулой -СНОН(CH₂)_sO- (где s равно 0 или целому числу от 1 до 6);

J представляет арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R¹ представляет низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, группу, представленную формулой -NR¹⁸R¹⁹ (где R¹⁸ и R¹⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу), морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пирролидинильную группу или пиперазинильную группу;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу и

m, о, q и r могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 6, n равно 0 или 1 и р равно 2 или 3.

Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (II), представленного следующей формулой (II):

где А, Е, G, J, R¹, m, n, о, р, q и r имеют такие же значения, как определено выше.

Затем изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (III), представленного следующей формулой (III):

где A, G, J, R¹, m, p и q имеют такие же значения, как определено выше.

Наконец, изобретение включает в качестве воплощения соединение N,N-замещенного циклического амина (IV), представленного следующей формулой (IV):

где R¹, m, р и q имеют такие же значения, как определено выше.

R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, гидроксиметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, которая может быть замещена, цианогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую тиоалкоксигруппу, низшую алкилсульфонильную группу, низшую ацильную группу, галогенированную низшую алкильную группу, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу, низшую алкоксикарбонилалкоксигруппу или низшую гидроксиалкоксигруппу и группы R²⁰ или группы R²¹ могут образовать алициклическую группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую группу или алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена, и

j и t могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый равен 0 или целому числу от 1 до 5.

Соединения N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению содержат 1 или несколько асимметрических атомов углерода в молекуле, так что могут существовать их оптические изомеры или мезо-формы, но данное изобретение не ограничивается ими и включает любой из оптических изомеров, мезо-формы и рацематы. Кроме того, они включают не только ангидриды, но также гидраты и полиморфы.

При получении оптически активных веществ для асимметрического синтеза можно использовать оптически активные исходные материалы или рацематы можно разделить на оптические изомеры колоночной хроматографией или кристаллизацией.

Фармакологически приемлемые соли в данном изобретении не ограничиваются, поскольку они образуются соединениями ряда N,N-замещенных циклических аминов (VIII) и от (I) до (IV) данного изобретения, конкретными примерами их являются неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромат, гидроиодат, перхлорат, фосфат и т.д., органические кислотно-аддитивные соли, такие как оксалат, малеат, фумарат, сукцинат и т.д., аддитивные соли с сульфоновыми кислотами, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, камфорасульфонат, и аддитивные соли с аминокислотами, среди этих солей предпочтительны гидрохлорид и оксалат.

Более конкретные примеры соединений N,N-замещенных аминов (VIII) и от (I) до (IV) по настоящему изобретению включают следующие соединения, которые не должны рассматриваться как ограничения данного изобретения:

(1) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(2) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(3) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(4) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]гомопиперазин

(5) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(6) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(4-феноксибутил)пиперазин

(7) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-(2-феноксиэтил)пиперазин

(8) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-нитрофенокси)этил]пиперазин

(9) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(10) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-хлорфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(11) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-метоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(12) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-карбометоксифенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(13) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксиметилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(14) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-гидроксииминометилфенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(15) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-цианофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(16) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-нитрофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(17) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-аминофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(18) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-ацетамидофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(19) 1-[4-циано-5-метил-4-(4-диметиламинофенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(20) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-тиенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси) этил]пиперазин

(21) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-пиридил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(22) 1-{[4-циано-5-метил-4-(2-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(23) 1-{[4-циано-5-метил-4-(3-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(24) 1-{[4-циано-5-метил-4-(4-фторфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(25) 1-[(3-циано-4-метил-3-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(26) 1-[(4-циано-4-фенил)пентил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(27) 1-[(4-циано-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(28) 1-[(4-циано-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(29) 1-[(4-циано-4-фенил)октил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперази

(30) 1-[(4-циано-6-метил-4-фенил)гептил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(31) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-фторфенокси)этил]пиперазин

(32) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3-фторфенокси)этил]пиперазин

(33) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-(4-фторфенокси)пентил]пиперазин

(34) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гептил]-4-[3-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(35) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-дифторфенокси)этил]пиперазин

(36) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин

(37) 1-{[(4-циано-5-метил-4-(3,4-дихлорфенил)гексил]}-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(38) 1-[(4-циано-4-циклогексил-4-фенил)бутил]-4-[2-(4-фторфенокси)этил]пиперазин

(39) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метоксифенокси)этил]пиперазин

(40) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2,3-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(41) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(3,4-диметоксифенокси)этил]пиперазин

(42) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-аминофенокси)этил]пиперазин

(43) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-диметиламинофенокси)этил]пиперазин

(44) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-ацетамиамидофенокси)этил]пиперазин

(45) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-метилтиофенокси)этил]пиперазин

(46) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(2-цианофенокси)этил]пиперазин

(47) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-цианофенокси)этил]пиперазин

(48) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензилокси)этил]пиперазин

(49) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилтио)этил]пиперазин

(50) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенилсульфонил)этил]пиперазин

(51) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламино)этил]пиперазин

(52) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метиламино]этил}пиперазин

(53) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-ацетиламино]этил}пиперазин

(54) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-{2-[N-(4-фторфенил)-N-метансульфониламино]этил}пиперазин

(55) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(бензиламино)этил]пиперазин

(56) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-ацетил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(57) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-метансульфонил-N-бензиламино)этил]пиперазин

(58) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(N-бензил-N-изопропиламино)этил]пиперазин

(59) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторбензоил)этил]пиперазин

(60) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[3-гидрокси-3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин

(61) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфенокси)ацетил]пиперазин

(62) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)пропил]пиперазин

(63) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)гексил]-4-[2-(4-фторфениламинокарбонил)этил]пиперазин

(64) 1-[(4-циано-5-метил-4-фенил)ге