2233284 - Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона

Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона

Реферат

Изобретение относится к новым производным тиенопиримидина формулы (I) или его солям, которые обладают значительной GnRH-антагонистической активностью и могут быть использованы для профилактики или лечения гормонально-зависимых заболеваний. В соединениях формулы (I) R¹ и R², каждый, представляет атом водорода, гидроксигруппу, C_1-4 алкоксигруппу, C_1-4 алкоксикарбонильную группу или С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси, C_1-4 алкилкарбонилоксигруппой; R³ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или С_1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещена C_1-4 алкоксигруппой; или два соседних R³, взятые вместе, могут образовывать C_1-4 алкилендиоксигруппу; R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкильную группу; R⁶ представляет С_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена С_1-4 алкоксигруппой; или группу формулы:

в которой R⁵ представляет атом водорода, или R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому присоединена группа R⁶, могут образовывать 5-6-членный азотсодержащий гетероцикл; и n представляет целое число от 0 до 5. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), фармацевтической композиции на его основе и способу антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона у млекопитающих. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

(I)

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным тиено[2,3-d]пиримидина, проявляющим антагонистическую активность в отношении гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH), их получению и применению.

Уровень техники

Секреция гормонов передней доли гипофиза подвергается регулированию с обратной связью, осуществляемому периферическими гормонами, выделяемыми из органов-мишеней соответствующих гормонов, а также посредством регулирующих секрецию гормонов из гипоталамуса, который представляет собой высший связанный с центральной нервной системой орган передней доли гипофиза (здесь и далее в настоящем описании такие гормоны в собирательном значении названы "гормонами гипоталамуса"). В настоящее время подтверждено существование девяти типов гормонов, включая, например, тиреотропин-рилизинг гормон (TRH) и гонадотропин-рилизинг гормон [GnRH, иногда называемый LH-RH (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона]. Как полагают, гормоны гипоталамуса оказывают свое действие с помощью рецепторов, которые, как считают, существуют в передней доле гипофиза, в связи с чем предприняты попытки обнаружить экспрессию генов для рецепторов, специфичных для данных гормонов, включая гормоны человека. Соответственно, антагонисты или агонисты, специфически и селективно воздействующие на такие рецепторы, могли бы контролировать действие гормона гипоталамуса и секрецию гормона передней долей гипофиза. В результате, такие антагонисты или агонисты, как ожидают, могли бы использоваться для профилактики и лечения заболеваний, связанных с гормонами передней доли гипофиза.

Известные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении GnRH, включают линейные пептиды - производные GnRH (патент США 5140009 и патент США 5171835), циклическое гексапептидное производное (JP-A-61-191698), бициклическое производное пептида [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 36, pp. 3265-3273 (1993)] и т. д. Соединения, не являющиеся пептидами, обладающие антагонистической активностью в отношении GnRH, включают соединения, описанные в WO 95/28405 (JP-A-8-295693), WO 97/14697 (JP-A-9-169767), WO 97/14682 (JP-A-9-169735) и WO 96/24597 (JP-A-9-169768) и т. д.

Соединения-пептиды вызывают множество проблем, которые требуют решения, в связи с возможностью пероральной абсорбции, дозированием формы, объемом дозы, стабильностью лекарственного средства, продолжительностью действия, метаболической стабильностью. Имеется острая необходимость в антагонистах GnRH, пригодных для перорального введения, особенно основанных на соединениях, не являющихся пептидами, которые обладают превосходным терапевтическим действием на гормонозависимые раковые заболевания, например рак простаты, эндометриоз, преждевременная половая зрелость и т.д.; и не оказывают неустойчивого гипофизарно-гонадотропического действия (острое действие), а также характеризуются хорошей биодоступностью.

Краткое описание чертежей

На чертеже приведена процентная концентрация LH при исследовании плазмы обезьяны. На чертеже -- представляет контрольную группу 1, -- представляет контрольную группу 2, -- представляет группу 1, получавшую соединение, -- представляет группу 2, получавшую соединение, и -- представляет группу 3, получавшую соединение, соответственно.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения исследовали различные соединения и в результате впервые обнаружили, следующие новые соединения, содержащие заместитель, группу формулы: -NH-CO-NR¹R², в которой каждое из обозначений является таким, как указано ниже, в пара-положении фенильной группы тиено[2,3-d]пиримидинового скелета, или их соль [далее иногда для краткости указываются как соединение формулы (I)]. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что соединение (I) неожиданно обладает прекрасной GnRH-антагонистической активностью, основанной на присутствии указанного выше особого заместителя, а также низкой токсичностью, и таким образом пригодно в качестве лекарственного средства, обладающего GnRH-антагонистической активностью, и на основе полученных данных создали настоящее изобретение.

в которой R¹ и R², каждый, представляет атом водорода, гидроксигруппу, C_1-4 алкоксигруппу, C_1-4 алкоксикарбонильную группу или C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена;

R³ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C_1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещена; или два соседних R³, взятые вместе, могут образовывать C_1-4 алкилендиоксигруппу;

R⁴ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу;

R⁶ представляет C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена, или группу формулы:

в которой R⁵ представляет атом водорода, или R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать гетероцикл; и

n представляет целое число от 0 до 5.

Таким образом, настоящее изобретение относится:

[1] к соединению (I);

[2] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, которые представляют собой соединение формулы:

в которой R¹ и R², каждый, представляет атом водорода, гидроксигруппу, C_1-4 алкоксигруппу или C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена; R³ представляет атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкоксигруппу; R⁴ представляет C_1-4 алкильную группу; и R является таким, как определено выше;

[3] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где R¹ представляет C_1-3 алкоксигруппу;

[4] к соединению согласно определенному выше пункту [3] или его соли, где R² представляет атом водорода;

[5] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где R³ представляет атом водорода;

[6] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где R⁶ представляет группу формулы:

в которой R⁵ является таким, как определено выше;

[7] к соединению согласно определенному выше пункту [2] или его соли, где R⁴ представляет C_1-3 алкильную группу и R⁵представляет атом водорода;

[8] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где n равно 1 или 2;

[9] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где R¹ представляет (i) гидроксигруппу, (ii) C_1-4 алкоксигруппу или (iii) C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси или _1-4 алкилкарбонилоксигруппой; R² представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксикарбонильную группу; R³ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C_1-4 алкокси-C_1-4 алкоксигруппу; или два соседних R³, взятые вместе, могут образовывать C_1-3 алкилендиоксигруппу; R⁴ представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу; R⁶ представляет C_1-4 алкокси-С_1-4 алкильную группу или группу формулы:

в которой R⁵ представляет атом водорода, или R⁴ и R⁵, взятые вместе образуют 5- или 6-членный гетероцикл; и n равно 1 или 2;

[10] к соединению согласно определенному выше пункту [1] или его соли, где R¹ представляет гидроксигруппу, метоксигруппу или C_1-3 алкильную группу; R² представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу; R⁴ представляет C_1-3 алкильную группу; R⁶ представляет бензильную группу; и n равно 0;

[11] к 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диону или его соли;

[12] к способу получения соединения согласно пункту 1 или его соли, который заключается во взаимодействии соединения формулы:

в которой каждый символ имеет значение, которое определено выше, или его соли [ниже в настоящем описании иногда для краткости обозначается как "соединение (II)"] с карбонилдиимидазолом или фосгеном с последующим взаимодействием с соединением формулы

в которой каждый символ имеет значение, которое определено выше, или с его солью [ниже в настоящем описании иногда для краткости обозначается как "соединение (III)"];

[13] к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно [1] или его соль;

[14] к фармацевтической композиции согласно [13], для антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона;

[15] к фармацевтической композиции согласно [14], для профилактики или лечения половых, гормонально зависимых заболеваний;

[16] к способу антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона у млекопитающих, нуждающихся в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения согласно [1] или его соли, с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем;

[17] к применению соединения согласно [1] или его соли для производства фармацевтической композиции, для антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона и так далее.

Значение каждого из символов в приведенной выше формуле далее раскрывается более подробно.

Термин "C_1-4 алкоксигруппа" для R¹ или R² включает, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, трет-бутоксигруппу и т.д. Среди прочих предпочтительной является C_1-3 алкоксигруппа. Более предпочтительной является метоксигруппа.

Термин "C_1-4 алкоксикарбонильная группа" для R¹ или R²включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д. Среди прочих предпочтительным является C_1-3 алкоксикарбонил. Более предпочтительным является метоксикарбонил.

Термин "C_1-4 алкильная группа" как часть термина "C_1-4 алкильная группа, которая может быть замещена" для R¹ или R²включает, например, C_1-4 алкильную группу с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил и т.д.), разветвленную С_3-4 алкильную группу (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т. д.) и так далее. Среди прочих, предпочтительной является C_1-3 алкильная группа. Более предпочтительным является этил.

Термин "заместители" как часть термина "C_1-4 алкильная группа, которая может быть замещена" для R¹ или R² включает, например, (i) гидрокси, (ii) C_1-7 ацилокси (например, C_1-6 алкилкарбонилокси, такой как ацетокси, пропионилокси и т.д.), (iii) бензоилокси, (iv) амино, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила и т. д.), бензилоксикарбонила, C_1-4 ацила (например, C_1-3 алкилкарбонила, такого как ацетил, пропионил и т.д.), C_1-4 алкила (например, метила, этила, пропила, бутила и т.д.) и _1-3 алкилсульфонила (например, метансульфонила и т. д.) и т. д. [например, амино, диметиламино, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ацетиламино, метансульфониламино и т.д.], (v) C_1-10 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и т.д.), (vi) С_3-7 циклоалкилоксикарбонил-С_1-3 алкокси (например, циклогексилоксикарбонилокси-1-этокси и т.д.), (vii) C_1-3 алкокси-C_1-3 алкокси (например, метоксиметокси, метоксиэтокси и т.д.) и так далее. Среди прочих предпочтительным является гидрокси.

"C_1-4 Алкильная группа" как часть "C_1-4 алкильной группы, которая может быть замещена" для R¹ или R² может содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в возможных положениях, как указывалось выше, а в тех случаях, когда число заместителей составляет два или более, то заместители могут быть одинаковыми или отличаться один от другого.

Предпочтительно один из R¹ и R² является атомом водорода, а другой является C_1-3 алкоксигруппой.

Термин "атом галогена" для R³ включает, например, фтор, хлор, бром, йод и т. д. Среди прочих предпочтительным является хлор.

Термин "C_1-4 алкоксигруппа" как часть термина "C_1-4 алкоксигруппа, которая может быть замещена" для R³включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.д. Среди прочих предпочтительным является метокси.

Термин "заместители" как часть термина "C_1-4 алкоксигруппа, которая может быть замещена" для R³ имеет те же самые значения, что и термин "заместители" как часть термина "C_1-4 алкильная группа, которая может быть замещена" для R¹ или R². Среди прочих предпочтительной является C_1-4 алкоксигруппа.

"C_1-4 алкоксигруппа" может содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в возможных положениях, как указывалось выше, а когда число заместителей составляет два или более, то заместители могут быть одинаковыми или отличаться один от другого.

Термин "C_1-4 алкилендиоксигруппа" означает группу, образованную двумя соседними R³, и включает, например, метилендиокси, этилендиокси и т.д.

R³ предпочтительно означает атом водорода.

Термин "C_1-4 алкильная группа" для R⁴ включает, например, C_1-4 алкильную группу с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил и т.д.), разветвленную С_3-4 алкильную группу (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т. д.) и так далее. Среди прочих предпочтительной является C_1-3 алкильная группа. Более предпочтительным является метил.

Термин "C_1-4 алкильная группа, которая может быть замещена" для R⁶ имеет те же значения, как указывалось выше, что и термин "C_1-4 алкильная группа, которая может быть замещена" для R¹ или R².

Термин "гетероцикл, образованный R⁴ и R⁵" включает, например, 5- или 6-членные N-содержащие гетероциклы и т. д. Примеры групп, когда R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют группу формулы:

включают группы формулы:

Среди прочих предпочтительной является группа формулы:

Предпочтительно R⁶ представляет группу формулы:

в которой R⁵ является таким, как определено выше.

Предпочтительно R⁴ представляет C_1-3 алкил и R⁵представляет атом водорода.

Предпочтительно n равно 1 или 2.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение (Ia).

Более предпочтительны такие соединения или их соли, в которых R¹ представляет гидроксигруппу, метоксигруппу или C_1-3 алкильную группу; R² представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу; R⁴ представляет C_1-3 алкильную группу; R⁶представляет бензильную группу; и n равно 0;

Среди прочих более предпочтительны такие соединения или их соли, в которых R¹ представляет C_1-3 алкоксигруппу; R² и R⁵, каждый, представляет атом водорода; R⁴ представляет C_1-3 алкильную группу; R⁶ представляет бензильную группу; и n равно 0;

Другие предпочтительные примеры соединения (I) включают соединения или их соли, в которых R¹ представляет (i) гидроксигруппу, (ii) C_1-4 алкоксигруппу или (iii) C_1-4 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси или _1-4 алкилкарбонилоксигруппой; R² представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксикарбонильную группу; R³ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу или C_1-4 алкокси-C_1-4 алкоксигруппу; или два соседних R³, взятые вместе, могут образовывать C_1-3 алкилендиоксигруппу, R⁴ представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу; R⁶ представляет C_1-4 алкокси-С_1-4 алкильную группу или группу формулы:

в которой R⁵ представляет атом водорода, или R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл; и n равно 1 или 2.

В качестве соединения (I) конкретно отмечаются:

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2, 4(1Н,3Н)-дион или его соль;

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-гидроксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2, 4(1Н,3Н)-дион или его соль;

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метилуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его соль;

5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-этилуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н) -дион или его соль и так далее.

Среди прочих предпочтительным является 5-(N-бензил-N-метиламинометил)-1-(2,6-дифторбензил)-6-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]-3-фенилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион или его соль.

Соли соединения (I) предпочтительно являются физиологически приемлемыми аддитивными солями кислот. Такие соли включают, например, соли с неорганическими кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой), соли с органическими кислотами (например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д.) и так далее. В тех случаях, когда соединение (I) содержит кислотную группу, оно может образовывать физиологически приемлемую соль с неорганическим основанием (например, с щелочными и щелочно-земельными металлами, такими как натрий, калий, кальций, магний, и аммиаком) или с органическим основанием (например, с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т.д.).

Соединение (I) может быть получено любым известным по существу способом, например, согласно раскрытому в JP-A-9-169768, WO 96/24597 или аналогичными способами. Конкретной ссылкой являются следующие способы получения 1 и получения 2. Соединения (II)-(VII), описанные в следующих способах, включают и их соли. Что касается, например, их солей, то указания на них являются такими же, как и для солей соединения (I).

Способ получения 1

В приведенной выше формуле L представляет удаляемую группу, а другие символы являются такими же, как определено выше.

Термин "удаляемая группа", относящийся к L, включает, например, 1-имидазолил, галоген, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, и т.д. Термин "алкоксигруппа, которая может быть замещенной" включает, например, C_1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, например, такими как хлор, бром и т.д. (например, 2,2,2-трихлорэтокси и т.д.).

Соединение (II) может быть получено способами, раскрытыми в JP-A-9-169768, или аналогичными им способами.

Соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (II) с карбонилдиимидазолом (N,N'-карбонилдиимидазолом; CDI) или с фосгеном (мономером, димером или тримером) с образованием соединения (IV), с последующим взаимодействием с соединением (III). Реакция может быть проведена без выделения соединения (IV), либо соединение (IV) может быть использовано в очищенном виде в последующей реакции.

Соединение (IV) также может быть получено взаимодействием соединения (II), например, с соединением - эфиром хлормуравьиной кислоты (например, 2,2,2-трихлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, 1-хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и т.д.).

При взаимодействии соединения (II) с карбонилдиимидазолом или фосгеном и т. д. карбонилдиимидазол или фосген и т. д. используют в количестве примерно от 1 до 3 молей на один моль соединения (II).

Данную реакцию преимущественно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции.

Примеры растворителей включают простые эфиры (например, такие как этиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.), ароматические углеводороды (например, такие как бензол, толуол и т. д.), амиды (например, такие как диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, такие как хлороформ, дихлорметан и т.д.) и так далее. Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 150°С, предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре (примерно от 15 до 25°С). Время проведения реакции обычно составляет примерно от 1 до 36 часов.

Данную реакцию также проводят в присутствии основания. Примерами такого основания являются неорганические основания, например, такие как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид таллия, и органические основания, например, такие как триэтиламин и пиридин и т.д.

Количество такого основания составляет примерно от 2 до 20 молей, преимущественно примерно от 5 до 12 молей на 1 моль соединения (II).

Последующая реакция с соединением (III) может быть проведена в тех же самых условиях, что и указанная выше реакция соединения (II) с карбонилдиимидазолом или фосгеном. Количество соединения (III) составляет примерно от 2 до 20 молей, преимущественно примерно от 5 до 10 молей, на 1 моль соединения (II) или соединения (IV). Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 150°С, предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре (примерно от 15 до 25°С). Время проведения реакции обычно составляет примерно от 1 до 6 часов.

Соединение (III) и карбонилдиимидазол или фосген могут взаимодействовать с соединением (II) в одно и то же время.

Способ получения 2

В приведенной выше формуле R⁷ представляет атом водорода или алкильную группу, R⁸ представляет алкильную группу, а остальные символы являются такими, как указано выше.

"C_1-4 алкильная группа" для R⁷ или R⁸ включает, например, "C_1-4 алкильную группу", которая является "C_1-4 алкильной группой, которая может быть замещена" для R¹ или R².

Соединение (V) может быть получено любым известным по существу способом, например, взаимодействием п-нитрофенилацетона со сложным эфиром циануксусной кислоты и серой [например. Chem. Ber., 99, 94-100 (1966)] и последующей реакцией полученного таким образом 2-амино-4-метил-5-(4-нитрофенил)тиофена по способу, раскрытому в JP-A-169768, WO 96/24597, или по способу, аналогичному указанным способам.

1) В том случае, когда R⁷ представляет атом водорода, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (V) с соединением формулы:

в которой каждый из символов является таким, как указано выше, или его солью [далее иногда для краткости указываются как соединение (VI)], в присутствии конденсирующего агента с получением соединения (VII), которое затем подвергают циклизации.

"Конденсирующий агент" включает, например, бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР) и т. д.

Количество "конденсирующего агента" составляет примерно от 1 до 3 молей на один моль соединения (V).

Данную реакцию преимущественно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции.

Примеры растворителей включают спирты (например, этанол, метанол и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и т.д.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.д.) и так далее. Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 150°С, предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре (примерно от 15 до 25°С). Время проведения реакции обычно составляет примерно от 1 до 36 часов.

Продукт, полученный указанным выше способом, может быть использован в следующей реакции неочищенным, еще находящимся в реакционной смеси, или может быть выделен из реакционной смеси любым обычным способом.

Соединение (VII) подвергают циклизации в присутствии основания.

Примерами такого основания являются неорганические основания, например, такие как метоксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид таллия, и органические основания, например, такие как триэтиламин и пиридин и т.д.

Количество такого основания составляет примерно от 2 до 20 молей, преимущественно примерно от 5 до 12 молей, на 1 моль соединения (VII).

Данную реакцию преимущественно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции.

Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 150°С, предпочтительно реакцию проводят при комнатной температуре (примерно от 15 до 25°С). Время проведения реакции обычно составляет примерно от 1 до 36 часов.

2) В том случае, когда R⁷ представляет алкильную группу, соединение (I) может быть получено взаимодействием соединения (V) с активированным соединением (VI).

Активированное соединение (VI) может быть получено любым известным по существу способом, например взаимодействием алюминийорганического реагента с соединением (VI) в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси.

Термин "алюминийорганический реагент" включает, например, триметилалюминий, диметилалюминийхлорид и т.д. и растворы, содержащие указанные соединения и т.д.

Количество алюминийорганического реагента составляет примерно от 1 до 5 молей, преимущественно примерно 1 моль на один моль соединения (VI).

Примеры растворителей включают галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т.д.) и так далее.

Циклизацию можно осуществлять взаимодействием соединения (V) с активированным соединением (VI) с получением при этом соединения (I).

Количество соединения (V) составляет примерно 1/5 объема смеси соединения (VI) и алюминийорганического реагента.

Данную реакцию преимущественно проводят в растворителе, инертном по отношению к данной реакции.

Такой растворитель является таким же, как растворители, используемые в реакции получения активированного соединения (VI).

Соединение (I) может быть выделено и очищено обычными методами разделения, например, такими как перекристаллизация, дистилляция и хроматография, и т.д.

В том случае, когда соединение (I) получают в свободном виде, оно может быть превращено в соль по существу известными способами и аналогичными им способами. В том случае, когда соединение (I) получают в виде соли, оно может быть переведено в свободную форму или превращено в другую соль по существу известными способами и аналогичными им способами.

Соединение (I) может находиться в гидратированной или негидратированной форме. Примером гидратированной формы являются моногидрат, полуторагидрат и дигидрат.

В том случае, когда соединение (I) получают в виде смеси оптически активных изомеров, смесь может быть разделена на R- и S-формы с использованием обычных способов разделения оптических изомеров.

В соединение (I) может быть введена изотопная метка (например, ³H, ¹⁴С, ³⁵S и т.д.).

Соединение (I), являющееся предметом настоящего изобретения (далее также указывается как соединение настоящего изобретения), обладает высокой GnRH-антагонистической активностью и низкой токсичностью. В дополнение к этому, оно обладает отличными характеристиками пероральной абсорбции, устойчивостью действия, стабильностью и хорошими фармакокинетическими показателями.

Кроме того, оно может быть легко получено. Соединение настоящего изобретения может быть, таким образом, безопасно использовано для профилактики и/или лечения заболеваний млекопитающих (например, заболеваний человека, обезьяны, быка, лошади, собаки, кошки, кролика, крысы, мыши и т.д.), зависящих от мужских и женских гормонов, заболеваний вследствие избытка таких гормонов, например, подавлением секреции гонадотропина путем соответствующего антагонистического действия в отношении GnRH-рецепторов для того, чтобы контролировать концентрацию половых гормонов в плазме.

Например, соединение настоящего изобретения может быть полезно для профилактики и/или лечения раковых заболеваний, зависящих от половых гормонов (например, таких как рак простаты, рак матки, рак молочной железы, опухоль гипофиза и т.д.), гипертрофии простаты, миомы матки, эндометриоза, преждевременного полового созревания, аменореи, предменструального синдрома, ячеистого синдрома яичника, образования узелков и т.д. Соединение настоящего изобретения может также быть полезно для регулирования репродуктивности у мужчин и женщин (например, регуляторы беременности, регуляторы менструального цикла и т.д.). Соединение настоящего изобретения может также быть полезно в качестве контрацептива для мужчин и женщин или в качестве средства, способствующего овуляции. На основе восстановления функций после прекращения его приема соединение настоящего изобретения может быть использовано для лечения бесплодия.

В дополнение к этому, соединение настоящего изобретения полезно для регулирования периода течки у животных, улучшения качества мяса и стимулирования роста животных в животноводстве. Соединение настоящего изобретения также полезно для стимулирования нереста рыб в рыболовстве.

Соединение настоящего изобретения также может быть использовано для подавления кратковременного повышения концентрации в плазме тестостерона (явление прилива крови к лицу), наблюдающегося при введении суперагониста GnRH, например, такого как лейпрорелинацетат. Соединение настоящего изобретения также может быть использовано в комбинации с суперагонистами GnRH, например, такими как лейпрорелинацетат, гонадрелин, бусерелин, трипторелин, госерелин, нафарелин, гистрелин, деслорелин, метерелин, лецирелин и так далее. Среди них предпочтительным является лейпрорелинацетат.

Также выгодно использовать соединение настоящего изобретения вместе (в комбинации или в дополнение) с, по меньшей мере, одним из членов, выбранных из группы, включающей стероидный или нестероидный андрогенный антагонист или антиэстроген, химиотерапевтическое средство, пептид-антагонист GnRH, ингибитор -редуктазы, ингибитор -рецептора, ингибитор ароматазы, ингибитор 17--гидроксистероиддигидрогеназы, ингибитор продуцирования андрогена надпочечниками, ингибитор протеинкиназы, лекарственное средство для гормональной терапии и лекарственное средство, являющееся антагонистом фактора роста и соответствующих ему рецепторов и другие.

Термин "химиотерапевтическое средство", приведенный выше, включает ифозфамид, UTF, адриамицин, пепломицин, цисплатин, циклофосфамид, 5-FU, UFT, метотрексат, митомицин С, митоксантрон и т.д.

Термин "пептид-антагонист GnRH", приведенный выше, включает пептиды-антагонисты гормона GnRHh, не используемые для перорального применения, такие как цетрореликс, ганиреликс, абареликс и т.д.

Термин "ингибитор продуцирования андрогена надпочечниками", приведенный выше, включает ингибиторы лиазы (C₁₇, ₂₀-лиазы) и т.д.

Термин "ингибитор протеинкиназы", приведенный выше, включает ингибитор тирозинкиназы и т.д.

Термин "лекарственное средство для гормональной терапии", приведенный выше, включает антиэстрогены, прогестероны (например, МРА и т.д.), андрогены, эстрогены и антагонисты андрогена и другие лекарственные средства.

Фактором роста может быть любое вещество, которое промотирует пролиферацию клеток и, как правило, термин "фактор роста" включает пептиды с молекулярным весом не более 20000, которые проявляют действие при низких концентрациях через связывание с рецепторами.

В особенности могут быть приведены (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, имеющие по существу тот же самый вид активности (например, EGF, герегулин (НЕR2-лиганд), и т.д., (2) инсулин или вещества, имеющие по существу тот же самый вид активности (например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2 и т.д.), (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, имеющие по существу тот же самый вид активности (aFGF, bFGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), HGF (фактор роста гепатоцитов), FGF-10 и т.д.), и (4) другие факторы роста (например, CSF (фактор стимулирования колоний), ЕРО (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста производных тромбоцитов) и TGF (трансформирующий фактор роста ) и другие.

"Рецептор фактора роста", приведенный выше, может быть любым рецептором, способным связывать указанный фактор роста, включая EGF-рецептор, рецептор герегулина (HER2), рецептор-1 инсулина, рецептор-2 инсулина, IGF-рецептор, FGF-рецептор-1, FGF-рецептор-2 и так далее.

Лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием в отношении указанного фактора роста, включает герцептин (антитело к рецептору HER2) и другие средства.

Может быть приведено лекарственное средство, обладающее антагонистическим действием в отношении указанного фактора роста или рецептора фактора роста, включающее гербимицин, PD153053 [например, Science, 265 (5175), р.1093 (1994)] и другие средства.

В качестве еще одного класса лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием в отношении указанного фактора роста или рецептора фактора роста могут быть указаны НЕR2-антагонисты. НЕR2-антагонистом может быть любое вещество, которое ингибирует активность HER2 (например, фосфорилирующую активность), таким образом включая антитело, низкомолекулярное соединение (синтетического или природного происхождения), вещество, обладающее антисмысловым действием, НЕR2-лиганд, герегулин и любое из указанных веществ с частично модифицированной или подвергнутой мутации структурой. Кроме того, это может быть вещество, которое ингибирует HER2-активность посредством антагонистического действия в отношении указанного НЕR2-рецептора (например, антитело к HER2-рецептору). Низкомолекулярные соединения, проявляющие антагонистическое действие в отношении HER2, включают, например, соединения, описанные в WO 98/03505, нап

Тиенопиримидиновые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ антагонизации гонадотропин-рилизинг гормона

Патент 2233284