Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция

Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новым производным липоевой кислоты формулы Iа

в которой А обозначает радикалы -(CH₂)_m-CO-NR₃-(CH₂)_n- или -(СН₂)_m-, R₃ - водород или алкильный радикал C₁-C₆, Х обозначает радикал

Т вместе с Y обозначает радикал -(CH₂)_i-, R₅ - алкильный радикал, алкокси, диалкиламино, 5-членный гетероцикл. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO, и/или являются агентами, позволяющими регенерировать антиоксиданты. Предметом изобретения являются также способы получения этих соединений, содержащие их фармацевтические препараты, и их использование в терапевтических целях. 5 н.з. и 3 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым производным липоевой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз, продуцирующих монооксид азота NO и/или являющимся агентами, позволяющими регенерировать антиоксиданты или ловушки для реактивных форм кислорода (ROS=reactive oxygen species) и, в более общем случае, влияющие на окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп. Эти антиоксиданты или ловушки для реактивных форм кислорода могут иметь природное происхождение, например витамин Е или глутатион, или синтетическое происхождение, например некоторые соединения, являющиеся ловушками для ROS, или соединения, обладающие одновременно ингибирующей активностью в отношении ферментов NO-синтаз и способностью захватывать ROS. Примеры таких соединений, имеющих синтетическое происхождение, могут быть, в частности, найдены в патентных заявках РСТ WO 96/09653, WO 98/42696 и WO 98/58934.

Изобретение, таким образом, относится, в частности, к производным, соответствующим определенной ниже общей формуле I, способам их получения, содержащим их фармацевтическим препаратам и, в частности, к их использованию в качестве ингибиторов NO-синтаз и/или агентов, позволяющих регенерировать антиоксиданты или ловушки для ROS и, в более общем случае, влияющих на окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп.

С учетом потенциальной роли в патофизиологии NO, ROS и метаболизма глутатиона описанные новые производные, отвечающие общей формуле I, могут оказывать благотворное или благоприятное влияние при лечении патологий, в которых задействован монооксид азота и метаболизм глутатиона, а также окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп. В частности, речь идет о следующих патологиях:

сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения, включающие, например, атеросклероз, мигрень, артериальную гипертонию, септический шок, кардио- и церебральные инфаркты ишемического или геморрагического происхождения, ишемии и тромбозы;

нарушения центральной или периферической нервной системы, такие, например, как нейродегенеративные болезни, из которых можно, в частности, назвать церебральные инфаркты, геморрагию под паутинной оболочкой мозга, старение, проявления старческого слабоумия, включая болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и прионные болезни, амиотрофический латеральный склероз, а также боль, травмы головного или спинного мозга, привыкание к наркотикам, к спирту и к веществам, способствующим привыканию, нарушения эрекции и репродуктивной функции, умственные нарушения, энцефалопатии вирусного или токсического происхождения, депрессия, ощущение тревоги, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна, алиментарные нарушения (анорексия, булимия...);

болезни скелетных мышц и нейромышечных связок (миопатия, миозит), а также кожные болезни;

пролиферативные и воспалительные болезни, такие, например, как атеросклероз, легочная гипертония, дыхательная недостаточность, гломерулонефрит, катаракта, портальная гипертензия, псориаз, ревматоидный артроз и артрит, фиброзы, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечной системы (колит, болезнь Крона) или легочной системы и воздушных путей (астма, синуситы, риниты), а также контактная сверхчувствительность или заторможенная реакция; пересадки органов;

аутоиммунные и вирусные болезни, такие, например, как волчанка, СПИД, паразитарные и вирусные инфекции, диабет и его осложнения, включающие ретинопатии, нефропатии, полинейропатии, рассеянный склероз, миопатии;

рак;

аутосомные генетические болезни, такие как болезнь Унферрихта-Люнборга;

неврологические болезни, обусловленные интоксикациями (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестицида, гербицида), лечебными процедурами (радиотерапия) или генетическими расстройствами (болезнь Вильсона);

половое бессилие, обусловленное диабетом;

все патологии, характеризующиеся продуцированием или дисфункцией монооксида азота и/или метаболизма глутатиона и окислительно-восстановительных свойств тиоловых групп.

В отношении совокупности этих патологий существуют экспериментальные свидетельства, доказывающие участие в них монооксида азота или дисфункции метаболизма глутатиона (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant. Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). Изобретение иллюстрирует, в частности, пример, связанный с болезнью Паркинсона (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44 [Supplemented by I], S110-S114, 1998; Donato A et al., Gluthathion in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage, Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). В этом контексте медикаменты, способные ингибировать образование монооксида азота или восстанавливать биологическое функционирование тиоловых групп или глутатиона, могут оказать благотворное влияние.

Наряду с этим, авторами данного изобретения были описаны в более ранних патентах ингибиторы NO-синтаз и их применение (патенты US 5081148, US 5360925), а также ассоциации этих ингибиторов с продуктами, обладающими антиоксидантными и антирадикальными свойствами (заявка на патент РСТ WO 98/09653). Ими также описаны производные амидинов в заявках на патент РСТ WO 98/42696 и WO 98/58934 и производные аминопиридинов в заявке на патент РСТ WO 00/02860. Эти производные амидинов и аминопиридинов характеризуются тем, что они являются одновременно ингибиторами МО-синтаз и ингибиторами ROS.

Объектом настоящего изобретения являются новые производные липоевой кислоты, способ их получения и их применение в качестве терапевтических средств.

Изобретение, в частности, относится к соединению общей формулы (I);

в которых R₁ и R₂ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или могут образовывать простую связь;

А обозначает радикалы - (СН₂)_m-NR₃-СО(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-СО-NR₃-(СН₂)_n-, -(СН₂)_m-NR₃-(СН₂)_n-, - (СН₂)_m-СО-НR₃-(CH₂)_p-NR₄-(СН₂)_n-, -(CH₂)_m-NR₃-CO-NR₄-(CH₂)_n- или -(СН₂)_m-,

где m и n обозначают целые числа от 0 до 6, а

р обозначает целое число от 2 до 6;

R₃ и R₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

Х обозначает радикал

в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(CH₂)_i-, в котором i обозначает целое число от 0 до 6, a R₅ обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или радикал -(CH₂)_m-Q, в котором Q обозначает атом галогена, радикал гидрокси, циано, амино, алкокси, алкилтио, алкиламино или диалкиламино, или же R₅ может также обозначать 5- или 6-членный гетероцикл, в котором гетероциклические звенья выбраны из радикалов -О-, -N(R₆)- и -S-, где R₆ обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или связь радикала Х с фенильным циклом;

либо Х обозначает радикал -(CH₂)q-, в котором q обозначает целое число от 0 до 6;

и, наконец, Y обозначает один из радикалов

в которых В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S, N и, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил, алкенил или алкокси, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или В обозначает NR₈R₉, в котором R₈ и R₉ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или один из R₈ и R₉ обозначает радикал нитро, а другой атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или же R₈ и R₉ вместе с атомом азота образуют пяти- или шестичленный неароматический гетероцикл, элементы звена которого выбраны из группы, в которую входят -СН₂-, -NH-, -O- или -S-;

или В может также обозначать радикал SR₁₀, в котором R₁₀ обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

и R₇ обозначает атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

или соль соединения общей формулы I.

Предпочтительно, когда R₅ обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, то R₅ преимущественно обозначает один из следующих гетероциклов: пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тиазолидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, N-алкилпиперазин, тиоморфолин, морфолин, азетидин.

Изобретение касается, в частности, соединений определенной выше общей формулы I, в которых независимо друг от друга имеются следующие характеристики:

А обозначает один из радикалов - (СН₂)_m-NR₃-СО-(CH₂)_n-,

-(CH₂)_m-CO-NR₃-(CH₂)_n- или - (CH₂)_m-NR₃-CO-NR₄- (CH₂) _n,

m обозначает целое число от 0 до 4, a n целое число от 0 до 6,

и R₃ и R₄ независимо обозначают атом водорода или нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода;

Х обозначает радикал

в котором группа Т, соединенная с группой Y, обозначает радикал -(СН₂)_i-, в котором i равно 0 или 1. и R_s обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или радикал -(СН₂)_m-Q, в котором Q обозначает атом галогена, радикал гидрокси, циано, амино, алкокси, алкиламино или диалкиламино, или же R5 обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, в котором гетероциклические звенья выбраны из радикалов -О-, -N(R₆)- и -S-, где R₆ обозначает атом водорода, нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода или связь с фенильным циклом радикала X; или

Y обозначает радикал

в котором В обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, 5- или 6-членный карбоциклический или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N и, в частности, радикалы тиофен, фуран, пиррол или тиазол, причем радикал арил может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из нормальных или разветвленных радикалов алкил, алкенил или алкокси, имеющих от 1 до 6 атомов углерода.

Соединения формулы (I), в которой R₁ и R₂ образуют простую связь, представлены формулой (I_а)

где А, Х и У имеют указанные выше значения.

Соединения формулы (I), в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, за исключением значения простой связи, обозначены формулой (I_b)

где А, X и У имеют указанные выше значения.

Более конкретно, изобретение относится к следующим описанным в примерах соединениям (иногда в форме солей):

- N-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;

- N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-пентанамид;

- N-{2-{4-[[(2-тиенил)(имино)метил]амино]фенил}этил}-1,2-дитиолан-3-ацетамид;

- N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-З-пентанамид;

- N-[4-(6-амино-4-метил-2-пиридинил)бутил]-1,2-дитиолан-З-ацетамид;

- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетамид;

- N-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;

- N-(5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-5-(1,2-дитиолан-З-ил)пентанамид;

- N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(диметилами-но)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;

- N-[5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-(1Н-пиррол-1-ил)бензил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентанамид;

и соли этих соединений.

Изобретение, кроме того, предлагает несколько способов для получения описанных выше продуктов общей формулы I, предпочтительные условия которых описаны ниже.

Изобретение касается, в частности, способа получения амидина определенной выше общей формулы I, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы II

в которой А и Х имеют значения, указанные выше,

вводят во взаимодействие с промежуточным соединением общей

формулы (I.i)

в которой В имеет определенные выше значения, a L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозильную группу.

Изобретение касается также способа получения соединений общей формулы I, в которой А обозначает определенный выше радикал - (CH₂)m-CO-NR₃-(CH₂)_n-, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы (VII)a

где R₃, Х и Y имеют определенное выше значение, а А обозначает радикал -(СН₂)_n-, в котором n определен выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (I.vi)

где m определено выше.

Изобретение касается также способа получения соединений общей формулы I, в которой А обозначает определенный выше радикал - (CH₂)_m-NR₃-CO-NR₄- (СН₂)_n-, заключающегося в том, что промежуточное соединение общей формулы (VII)b

HN(R₄)-A -X-Y

(VII)b

где R₄, X и Y определены выше, а А обозначает радикал -(СН₂)n-, в котором n определен выше, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (I.vi)

где m определен выше, и с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания такого, например, как триэтиламин.

Изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы I, в которой В обозначает амин, заключающемуся в том, что промежуточное соединение общей формулы II

в которой А и Х определены выше,

вводят во взаимодействие

а) с промежуточным соединением общей формулы (I.ii)

в которой L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозил,

b) или с промежуточным соединением общей формулы (I.iii)

в которой L обозначает удаляемую группу, например радикал алкокси, алкилтио, остаток сульфоновой кислоты, галоген, остаток арилового спирта или тозил, a Gp обозначает защитную группу карбаматного типа, например трет-бутоксикарбонильную группу,

причем в том случае, когда осуществляют взаимодействие с соединением общей формулы (I.iii), за этой реакцией следует гидролиз в присутствии сильной кислоты, например, трифтор-уксусной кислоты;

c) или с производным формулы (I.iv) (N-метил-N -нитро-N-нитрозогуанидин)

d) или с производным формулы (I.v), в котором Gp обозначает защитную группу

В некоторых случаях соединения согласно изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода и, следовательно, обладать двумя возможными энантиомерными формами, т.е. конфигурациями R и S. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все комбинации этих форм, включая рацемические смеси RS. С целью простоты, если в структурных формулах не указывается никакая специфическая конфигурация, следует считать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

С другой стороны, если не дано других уточнений, под алкилом подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода. Под алкенилом, если не дано других уточнений, подразумевается нормальный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, имеющий по меньшей мере одну ненасыщенность (двойную связь).

Под радикалами алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино и алкенил подразумеваются, соответственно, радикалы алкилтио, алкокси, алкиламино, диалкиламино и алкенил, где алкильный радикал имеет указанные выше значения.

Под нормальным или разветвленным алкильным радикалом с 1-6 атомами углерода подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. Под галогеном подразумеваются атомы фтора, хлора, брома или йода.

Объектом изобретения являются также описанные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственных средств. Изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и применение этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейрональной NО-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, для регенерирования антиоксидантов (которые могут быть природными или синтетическими) или для обеспечения двойной функции: ингибирования NO-синтазы и регенерирования антиоксидантов.

Под фармацевтически приемлемыми солями подразумеваются, в частности, аддитивные соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, оксалат и стеарат. В рамки настоящего изобретения входят также, когда они пригодны для использования, соли, образуемые основаниями, такими как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологий, в которых задействованы монооксид азота и/или окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп; таких патологий как расстройства центральной или периферической нервной системы, примером которых прежде всего является болезнь Паркинсона, цереброваскулярные нарушения, пролиферативные и воспалительные болезни, рвоты, септический шок, патологии, обусловленные радиоактивным облучением, солнечным облучением или пересадками органов, аутоиммунные и аутосомальные болезни, рак и все патологии, характеризующиеся продуцированном или дисфункцией, в которых играют роль монооксид азота и/или окислительно-восстановительные характеристики тиоловых групп.

Объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения цереброваскулярных нарушений, таких как мигрень, церебральные инфаркты ишемического или геморрагического происхождения, ишемии и тромбозы.

Наконец, объектом изобретения является также применение продуктов общей формулы I или фармацевтически приемлемых солей этих продуктов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений центральной или периферической нервной системы, таких как нейродегенеративные болезни, боль, травмы головного или спинного мозга, привыкание к наркотикам, спирту и веществам, способствующим привыканию, нарушения эрекции и репродуктивной функции, умственные нарушения, энцефалопатии, депрессия, ощущение тревоги, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна и алиментарные нарушения.

Фармацевтические композиции могут быть в твердой форме, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул, липосом или свечей. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинил-пирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, могут быть также в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде в различных соотношениях.

Введение лекарственных средств согласно изобретению может осуществляться местно, перорально, парентерально, в виде внутримышечных инъекций и т.д.

Предполагаемая вводимая доза лекарственных средств согласно изобретению составляет от 0,1 мг до 10 г, в зависимости от типа используемого активного соединения.

Согласно изобретению, соединения общей формулы I могут быть получены с помощью приведенных ниже способов.

Получение соединений общей формулы I

А) Получение соединений общей формулы I, в которых Y обозначает

Первый вариант

Соединения общей формулы I могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул II, III и IV по схеме 1, где А, В, Х и Y имеют значения, указанные выше, a Gp является защитной группой карбаматного типа.

СХЕМА 1

Производные анилина и аминов общей формулы (II) подвергают реакции конденсации с соединениями общей формулы (I.i), в которых L является удаляемой группой (в частности, группой алкокси, алкилтио, сульфоновой кислотой, ариловым спиртом или тозилом) с целью получения целевых замещенных соединений общей формулы I амидинового типа (см. схему 1). В частности, если В = тиофен, производные общей формулы II можно конденсировать с гидройодидом 3-метилтиофентиокарбоксамида, полученным по описанному в литературе способу (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсация может быть осуществлена нагреванием в спирте (например метиловом или изопропиловом), возможно в присутствии ДМФ, при температуре преимущественно от 50 до 100°С обычно в течение нескольких часов или в течение ночи.

В случае, когда B=SR₁₀, например S-СН₃, эти соединения могут быть получены конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с изотиоцианатом (I.v), в котором Gp является защитной группой, такой, например, как бензоильная группа. Последующее снятие защиты осуществляют отщеплением защитной группы в подходящих условиях, а образовавшуюся тиомочевину обрабатывают, например, галогеналканом с получением конечных соединений общей формулы I.

В случае, когда B=NR₈R₉, конечные соединения общей формулы I представляют собой гуанидины. Последние могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с производными общей формулы (I.ii) или (I.iii). Соединения общей формулы (I.ii), в которых L представляет собой, например, пиразольный цикл, конденсируют с аминами общей формулы II в описанных в литературе условиях (J. Org. Chem. (1992), 2497-2502). То же самое относится к соединениям общей формулы (I.iii), в которых L представляет собой, например, пиразольный цикл, а Gp группу tBuOCO {Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392), или же L является группой -N-SO₂-СF₃, а Gp группой tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). На последней стадии синтеза деблокирование гуанидиновой функции осуществляют в присутствии сильной кислоты, например трифторуксусной кислоты.

В случае, когда B=-NHNO₂, конечные соединения общей формулы I могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы II с реагентом формулы (I.iv) (N-метил-N’-нитро-N-нитрозогуанидином) в условиях, описанных в литературе (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).

Соединения общей формулы (I)b получают из соединений общей формулы (I)а, где А, Х и Y определены выше. Превращение липоевых соединений общей формулы (I)а в дигидролипоевые производные общей формулы (I)b, в которых R₁=R₂=H, осуществляют в спиртовом растворителе, таком, например, как метанол, в присутствии восстанавливающего агента, такого, например, как NaBH₄, NаВН₃СN или LiAlH₄. Соединения общей формулы (I)b, в которых R₁ и R₂ не являются водородом, получают взаимодействием соединений общей формулы (I)b, в которых R₁= R₂=Н, с соединением формулы R₁-Hal и/или R₂-Hal (На1=галоген), где R₁ и R₂ являются такими, как определены выше, а атом галогена является удаляемой группой. Реакцию проводят, например, в каком-либо подходящем растворителе, таком как ТГФ, ацетон или этилацетат в присутствии основания, такого как КзСОз или триэтиламин, получая промежуточные продукты общей формулы (1)b.

Получение соединений общей формулы II

Промежуточные продукты общей формулы II получают отщеплением защитной группы Gp или восстановлением нитрогруппы.

Промежуточные продукты общей формулы II, у которых А и Х такие, как определены выше, могут быть получены из промежуточных продуктов общей формулы III или IV, схема 1, которые представляют собой соединения, содержащие, соответственно, защищенный амин или анилин (NHGp) в форме, например, карбамата или нитрогруппы. В частном случае БОК-групп последние удаляют классическим путем с помощью трифторуксусной кислоты или НС1, получая в конечном итоге первичные амины и анилины общей формулы II. Восстановление нитрофункции промежуточных продуктов общей формулы IV, схема 1, в которых А и Х такие, как определены выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930;

Tetrahedron betters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl₂/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), или с помощью NaBH₄-BiCl₃ (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол или с использованием Ni Ренея с добавкой гидразингидрата (Monatshefte fur Chemie, (1995), 126, 725-732), или же с помощью индия в кипящей смеси этанола с хлоридом аммония (Synlett (1998), 9, 1028). Далее продукт двойного восстановления повторно окисляют в присутствии хлорида железа (III) (FеСl₃) (Synlett (1991), 10, 717-718) или йода (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), получая в конечном итоге амины и анилины, вновь содержащие дитиолан общей формулы II.

Получение соединений общих формул III и IV

Синтез карбоксамидов общих формул III и IV

Карбоксамиды общих формул III и IV, схема 2, у которых А, X, R₃ и m такие, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (1.vi) с монезащищенными аминами или анилинами общей формулы V или с нитропроизводными общей формулы VI, у которых А является радикалом -(СН₂)_n-. Радикал R_x в схемах синтезов настоящей заявки обозначает R₃ или R₄. Карбоксамидные связи образуются в классических условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky и A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии сочетающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,Г-карбонилдиимидазол (КДИ) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ХДЭК или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) или в присутствии изобутилхлорформиата и М-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int. (1975), 35, 215). Синтезы карбоновых кислот общей формулы (I.vi) и аминов/анилинов общих формул V и VI (не продажных) описаны ниже.

СХЕМА 2

Второй вариант

Соединения общей формулы I могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул VII, VIII, IX и Х по схеме 3, где А, В, X и Y являются такими, как определены выше, А является радикалом -(CH₂)_n-, R_x обозначает R₃ или R₄ и Gp является защитной группой, например защитной группой карбаматного типа.

СХЕМА 3

Синтез карбоксамидов общей формулы I

Карбоксамиды общей формулы I, схема 4, у которых A , X, К₃, Y и m являются такими, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы VII. Карбоксамидные связи образуются в классических условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky и A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984) в ТГФ, дихлорметане или ДМФ в присутствии сочетающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,1 -карбонилдиимидазол (КДИ) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ХДЭК или WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Огд. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтезы непродажных карбоновых кислот общей формулы (1.vi) описаны ниже.

Синтез мочевин общей формулы I

Мочевины общей формулы I, схема 5, у которых А , R₄, Х и Y являются такими, как определены выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы VII в растворителе, таком как толуол в присутствии дифенилфосфорилазида (ДФФА) и основания, такого, например, как триэтиламин, преимущественно в течение 2-3 час и при нагревании преимущественно до температуры от 40 до 110 С, например при температуре 80 С.

СХЕМА 5

Получение соединений общих формул VII, VIII, IX и Х

Соединения общей формулы VII получают путем отщепления защитной группы. Соединения общей формулы VII, у которых R_x, А , Х и Y являются такими, как определены выше, могут быть получены из соединений общей формулы VIII, схема 3, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин (NGp) в форме, например, карбамата. В конкретном случае БОК-групп последние удаляют обычным способом с помощью трифторуксусной кислоты (ТФК) или НСl, получая в конечном итоге амины общей формулы VII.

Соединения общей формулы VIII могут быть получены из промежуточных продуктов общих формул IX и Х по схеме 3, где В, А', X, Y и R_x такие, как определены выше, a Gp является защитной группой, например карбонатного типа.

Производные анилина/аминов общей формулы IX могут быть сконденсированы с соединениями общих формул (1.i), (1.ii) и (I.iii), в которых L является удаляемой группой, или с соединениями общих формул (1.iv) и (1.v), как было ранее описано для соединений общей формулы I в схеме 1, с образованием в конечном итоге соединений общей формулы VIII, схема 3. В тех случаях, когда R₃ обозначает радикал 2-гидрокси-4,6-диметоксибензил, a Gp обозначает трет-бутокси-карбонил (БОК), условия реакции приводят к N-дебензилированию in situ с непосредственным образованием соединений общей формулы VIII, схема 6.

СХЕМА 6

Соединения общей формулы IX получают восстановлением нитрогруппы соединений общей формулы X. Восстановление нитрофункции соединений общей формулы X, схема 3, у которых _x, A и Х являются такими, как определены выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в каком-либо подходящем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl₂/Zn (Synthesis (1996), 9, 1076-1078), или с помощью NaBH₄-BiCl₃ (Synth. Corn. (1995) 25 (23), 3799-3803) в растворителе, таком как этанол или с использованием Ni Ренея с добавкой гидразингидрата {Monatshefte fur Chemie (1995), 126, 725-732), или же с помощью индия в кипящей смеси этанола с хлоридом аммония (Synlett (1998), 9, 1028), получая в конечном итоге первичные амины и анилины общей формулы IX.

Получение непродажных соединений общей формулы Х описано ниже.

В) Получение соединений общей формулы I, в которых Y обозначает

Соединения общей формулы I, в которых А, X, Y и R₇ такие, как определены выше, могут быть получены из промежуточных продуктов общей формулы II по реакции, проиллюстрированной на схеме 7.

СХЕМА 7

Конечные молекулы общей формулы I получают после отщепления 2,5-диметилпиррольной защитной группы от соединений общей формулы II при нагревании в присутствии гидроксиламингидрохлорида при температуре от 60 до 100 С в растворителе, таком, например, как этанол, согласно экспериментальному протоколу, описанному в J. Chem. Perkin Trans. (1984), 12, 2801-2807.

Получение соединений общей формулы II

Соединения общей формулы II могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза:

1) Способы получения замещенных 2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)пиридинов общей формулы (II.x)

1.1) Синтетические предшественники, приводящие к промежуточным продуктам общей формулы II, получают, схема 8, из соединений общей формулы (II.1), таких, например, как 2-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-4,6-диметилпиридин. Последний получают из продажного 6-амино-2,4-лютидина по экспериментальной прописи, приведенной в J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 12, 2801-2807. Обработка соединений общей формулы (II.1) сильным основанием, таким, например, как n-BuLi, при температуре от -50 до -30 С в безводном растворителе, таком как диэтиловый эфир в инертной атмосфере и, возможно, в присутствии N,N,N ,N -тетраметилэтилендиамина позволяет получить литиевое производное (промежуточный продукт (II.2)), которое в присутствии электрофила Е⁺ дает аддукты общей формулы (II.x).

СХЕМА 8

1.2) Среди электрофилов Е⁺, которые могут реагировать с литированным соединением общей формулы (II.2), имеются, например, защищенные галогенамины. Амины общей формулы (II.3) получают из промежуточного продукта (II.2), который конденсирован, например, с защищенными галогенаминами (например в виде силилированных производных или фталимидов) в описанных выше условиях. Амины общей формулы (II.4) получают в конечном итоге после удаления защиты в условиях, которые описаны в литературе (T.W.Greene и P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).

СХЕМА 9

2) Способы получения соединений общей формулы II

Получение карбоксамидов общей формулы II

Карбоксамиды общей формулы II, у которых m, R₃, А и R₇ такие, как определены выше, могут быть также получены, схема 10, конденсацией карбоновых кислот общей формулы (I.vi) с аминами общей формулы (II.4) в описанных выше условиях. Синтез непродажных карбоновых кислот общей формулы (I.vi) описан ниже.

СХЕМА 10

3) Получение некоторых непродажных промежуточных продутов синтеза

Непродажные кислоты общей формулы (I.vi), у которых m такой, как определен выше, могут быть получены с использованием литературных методов. Например, трис-норлипоевую кислоту получают в 5 стадий в соответствии с экспериментальной прописью (Tetrahedron letters (1997), 38 (33), 5785-5788).

Когда Х обозначает радикал -(CH₂)q-, селективно монозащищенные первичные амины общей формулы V и IX, у которых R₃ обозначает Н, могут быть получены по описанным в литературе методам (например: Synthesis (1984), 12, 1032-1033; Synth. Соmmun.(1990), 20 (16), 2559-2564; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115 (9), 3548-3557; J. Med. Chem. (1989), 32 (2), 391-396; J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117 (11), 3308-3309). Первичные нитроамины общей формулы VI, у которых R₃ обозначает Н, могут быть получены по описанным в литературе методам (например: J. Chem. Soc. (1947), (1487).

Когда Х обозначает радикал фенилен, а n и R₅ такие, как описаны выше, амины/анилины общей формулы V, у которых R₃ обозначает Н, могут быть получены по методам, пр