2234496 - Производные бета-аланина

Производные бета-аланина

Реферат

Изобретение относится к производным -аланина общей формулы I:

в которой Q₁ или Q₃ независимо от друг от друга обозначают СН либо N, при этом они не могут одновременно означать N; R¹ представляет собой Н, А, Ar или Hal, R² обозначает Н или А,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо от другого обозначает Н, А или Hal, R⁶ представляет собой Н или А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода, Ar представляет собой незамещенный арил, Hal обозначает F, Cl, Br или I, n равно 2, 3, 4, 5 либо 6, m равно 1, 2, 3 или 4, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты; двум способам их получения и фармацевтическому препарату, обладающему свойствами ингиботора интегринов. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к производным -аланина формулы

в которой

каждый из Q₁, Q₂,

Q₃ или Q₄ независимо от других обозначает СН или N,

R¹ представляет собой Н, А, Аr, Hal, ОН, ОА, CF₃ либо OCF₃,

R² обозначает Н или А,

каждый из R⁴ и R⁵ независимо от другого представляет собой Н, A, Hal, ОН, ОА, CF₃, OCF₃, CN, NH₂, NHA, NA₂ или NH-C(O)A,

R⁶ обозначает Н, A, -(CH₂)_m-OH, -(СН₂)_m-O-С(O)А либо -(СН₂)_m-Аr,

А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,

Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный арил,

Hal представляет собой F, Cl, Вr или I.

n равно 2, 3, 4, 5 либо 6,

m равно 1, 2, 3 или 4,

а также из физиологически приемлемым солям и сольватам.

До некоторой степени подобные соединения известны из заявки WO 97/26250 или WO 97/24124.

Целью данного изобретения стало получение новых соединений, которые обладали бы ценными свойствами, в частности, таких, которые можно было бы применять для изготовления лекарств.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли наряду с хорошей переносимостью обладают очень ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего, они действуют как ингибиторы интегрина, в частности, препятствуя взаимодействию рецепторов интегрина v3 или v5 с лигандами, как например связыванию витронектина с рецептором интегрина v3. Интегрины представляют собой мембраносвязанные, гетеродимерные гликопротеины, состоящие из субъединицы и более мелкой субъединицы . Относительные сродство и специфичность к связыванию лигандов определяются комбинацией различных субъединиц и . Соединения по данному изобретению наиболее эффективны в случае интегринов v1, v3, v5, llb3, а также v6 и v8, предпочтительно v3 и v5. В частности, были найдены сильные избирательно действующие ингибиторы интегрина v3. Интегрин v3 экспрессируется на целом ряде клеток, напр., на эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры сосудов, к примеру, аорты, клетках, участвующих в деструкции костного матрикса (остеокластах) или опухолевых клетках.

Действие соединений по данному изобретению может, напр., быть продемонстрировано методом, описанным у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Зависимость источника ангиогенеза от взаимодействия между интегринами в стенках сосудов и протеинами внеклеточного матрикса описывается у Р.С. Brooks, R.A. Clark и D.A. Cheresh в Science 1994, 264, 569-571.

Возможность ингибирования этого взаимодействия и, таким образом, инициирования апоптоза (программированной смерти) ангиогенных клеток посредством циклического пептида описана у Р.С. Brooks, A.M. Montgomery, М. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, Т. Нu, G. Klier и D.A. Cheresh в Gell 1994, 79, 1157-1164. В этой работе описаны, напр., антагонисты или антитела к v3, которые, инициируя апоптоз, способствуют сморщиванию опухолей.

Экспериментально доказать способность в том числе и соединений по настоящему изобретению препятствовать прикреплению живых клеток к соответствующим протеинам матрикса и, соответственно этому, прикреплению к последним опухолевых клеток можно с помощью испытания на межклеточную адгезию, которое проводится аналогично методу, описанному у F. Mitjans и др., J. Gell Science 1995, 108, 2825-2838.

Соединения формулы I способны ингибировать связывание металлопротеиназ с интегринами и таким образом препятствовать использованию клетками ферментативной активности протеиназы. Примером этого может служить ингибирование связывания ММП-2-(матрикс-металлопротеиназы-2-) с рецептором витронектина v3 посредством цикло-RGD-пептида, описанное у Р.С. Brooks и др., Cell 1996, 85, 683-693.

Соединения формулы I, блокирующие взаимодействие рецепторов интегринов с лигандами, напр., фибриногена с рецептором фибриногена (гликопротеин IIb/IIIa), как антагонисты препятствуют распространению опухолевых клеток вследствие метастазирования и, таким образом, могут применяться в качестве антиметастатических веществ в ходе операций по удалению опухолей хирургическим путем или при хирургическом вмешательстве с целью воздействия на опухоль. Это соответствует следующим наблюдениям:

Распространение опухолевых клеток локальной опухоли в сосудистой системе происходит вследствие образования микроагрегатов (микротромбов), обусловленного взаимодействием опухолевых клеток с тромбоцитами. В микроагрегате опухолевые клетки экранируются и становятся нераспознаваемыми для клеток иммунной системы. Микроагрегаты могут закрепляться на стенках сосудов, таким образом облегчая дальнейшее проникновение опухолевых клеток в ткань. Поскольку в образовании микротромбов, происходящем в результате связывания лигандов с соответствующими рецепторами интегринов, напр., v3 или llb3, участвуют активированные тромбоциты, соответствующие антагонисты можно рассматривать как ингибиторы метастаза.

Соединения формулы I можно применять как действующие вещества, входящие в состав лекарств, в медицине человека и ветеринарии, в частности, для профилактики и/или терапии заболеваний сосудистой системы, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, таких как развитие или метастазирование опухоли, остеолитических болезней, таких как остеопороз, патологически ангиогенных заболеваний, таких как напр. воспаления, офтальмологических болезней, диабетической ретинопатии, дистрофии желтого пятна, миопии, глазного гистоплазмоза, ревматоидного артрита, остеоартрита, неоваскулярной глаукомы, язвенного колита, регионарного илеита, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, множественного склероза, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, при острой почечной недостаточности и для ускорения процесса заживлении ран.

Соединения формулы I можно применять в качестве антимикробных веществ в ходе операций с использованием биоматериалов, имплантатов, катетеров или искусственных водителей ритма сердца.

При этом они действуют как антисептики. Антимикробную активность можно продемонстрировать с помощью метода, описанного у Р. Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.

Некоторые соединения формулы I являются, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов v3 и v6.

Некоторые соединения формулы I представляют собой, в частности, избирательно действующие ингибиторы рецепторов интегринов v5 и v6.

Некоторые соединения формулы I являются, в частности, избирательно действующими ингибиторами рецепторов интегринов v3, v5 и v6.

Действие такого соединения на рецептор интегрина v5 и, таким образом, его активность в качестве ингибитора можно продемонстрировать, напр., методом, описанным у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Действие подобного соединения на рецептор интегрина v5 и, таким образом, его активность в качестве ингибитора можно продемонстрировать, напр., с помощью метода, описанного у J.W. Smith и др. в J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

Эти некоторые соединения особо пригодны для терапии или устранения патологических процессов, связанных с действием интегринов v3 и/или v5 и v6. В качестве примеров ангиогенных патологий можно привести кожные заболевания, такие, как псориаз, буллезная пузырчатка, дерматит и эритема, а также фиброз легких, кистозный фиброз, эндометриоз, цирроз печени или периодонтит. На эти патологии можно воздействовать посредством ингибиторов v3 и/или v5. В частности, на карциному, а также вышеупомянутые кожные заболевания и фиброз легких и, кроме того, патологии эпителиальных клеток воздействуют посредством ингибиторов v6 (Литература: Healy D.L. и др., Hum. Reprod. Update 1998, 4(5), 736-40; Creamer D. и др., Br. J.Dermatol. 1997, 137, 851-5; Norrby K., APMIS. 1997, 105, 417-37; Creamer D. и др., Br. J. Dermatol. 1997, 136, 859-65; Polverini P.J. Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 1995, 6, 230-47; Brown L.F. и др., J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744-9; Hoyt D.G. и др., Am. J. Physiol. 1997, 273, L612-7; Pilewski J.M. и др., там же 1997, 273, L256-63 или Goldman M. и др., Gene. Ther. 1996, 3, 811-8).

Предпочтительной областью применения этих некоторых соединений является терапия рака.

Методы, используемые в терапии рака, как правило, направлены на устранение какого-то участка, сегмента в зоне развития солидной опухоли. Сегменты, среди прочего, представляют собой зону развития опухоли как таковую или вросшие в опухоль кровеносные сосуды, через которые опухоль получает все необходимое для ее роста. Как только опухоль перестает получать питание, транскрипционные активаторы, чаще всего посредством гипоксических или гипогликемических промоторов, инициируют производство и секрецию полипептидных стимуляторов роста. Последние активируют рост кровеносных сосудов. Для деления эндотелиальных клеток кровеносных сосудов необходимы антиапоптические сигналы, посылаемые рецепторами семейства интегринов, находящимися на поверхности клеток. В частности, за эти сигналы отвечают рецепторы интегринов v3 и v5 (литература: Р.С. Brooks, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 2423-2429; P.C. Brooks и др., Gell. 1994, 79, 1157-1164).

Ингибирование этих рецепторов интегринов v3 и/или v5, в частности, v3, индуцирует апоптоз активированных эндотелиальных клеток вросшего в опухоль кровеносного сосуда, в то время как его неиспользуемое опухолью нормальное ложе остается невредимым. Опухоль лишается источника питания, в результате чего ее развитие приостанавливается. Сама по себе опухоль, т.е. перерожденные раковые клетки, при этом,однако, не подвергаются никакому воздействию, таким образом, после прекращения терапии вновь может начаться рост опухоли.

Рецепторы интегринов на поверхности опухолевых клеток существенно отличаются от таковых, экспрессируемых на нормальной ткани. Например, на многих карциномах обнаружена высокая экспрессия de-novo редкого интегрина v6, тогда как v3 является характерным признаком прогрессирующей злокачественной меланомы. Далее известно, что v6 принимает участие в механизмах собственно развития опухолей и поражения здоровой ткани перерожденными клетками, т.е. метастазирования.

Комбинированная терапия, в одно и то же время направленная на ангиогенез опухолевой ткани и устранение последней как таковой, до настоящего времени описывалась исключительно как применение ингибиторов интегрина v3 в комбинации с цитотоксическими веществами (химиотерапия) или облучение (лучевая терапия).

Неожиданно было установлено, что, применяя избирательно действующие ингибиторы интегринов v3 и v6, можно изготовить лекарство для проведения подобной комбинированной терапии. При этом наблюдается синергический эффект. Благодаря высокой избирательности ингибирования рецепторов интегринов v3 и v6, ингибирования других интегринов, например, 51 или IIb3, выполняющих важнейшие функции, напр., в нормальной ткани, опасаться не стоит.

Далее было обнаружено, что применяя избирательно действующие ингибиторы интегринов v5 и v6, аналогично тому, как если бы использовать комбинированное применение избирательно действующих ингибиторов интегринов v3,v5 и v6, также можно изготовить лекарство для проведения подобной комбинированной терапии. В данном случае также может наблюдаться синергический эффект.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр и благодаря этому могут принимать ряд стереоизомерных форм. Все эти формы (напр., D- и L-формы) и их смеси (напр., DL-формы) включены в данную формулу.

По п.1 формулы изобретения к соединениям по настоящему изобретению также относятся так называемые пролекарственный производные, т.е. модифицированные алкильными или ацильными группами, сахарами либо олигопептидами соединения формулы I, быстро расщепляющиеся в организме на активные соединения по данному изобретению.

Далее, свободные амино- или гидроксильные группы как заместители соединений формулы I могут быть снабжены соответствующими защитными группами.

Под сольватами соединений формулы I подразумеваются аддукты молекул инертного растворителя к соединениям формулы I, образующиеся благодаря их взаимному притяжению. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты либо аддитивные соединения со спиртами, как напр. с метанолом или этанолом.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их соли и сольваты по п.1 формулы изобретения, а также способ получения соединений формулы I, их солей и сольватов, отличающийся тем, что

(а) соединение формулы II

в которой Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, R¹ и n имеют значения, приведенные в

п.1 формулы изобретения,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1

формулы изобретения,

и, при необходимости, переводят радикал R⁶ Н в радикал R⁶ =

Н, или

(б) соединение формулы IV

в которой Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, R¹, R² и n имеют значения, приведенные

в п.1 формулы изобретения,

вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в п.1

формулы изобретения,

и, при необходимости, переводят радикал R⁶ Н в радикал R⁶ =Н,

или

(в) в соединении формулы I один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵ переводят в один или несколько радикалов R¹, R², R³, R⁴ и/или R⁵путем, например

i) алкилирования гидроксильной группы,

ii) гидролиза эфирной группы до карбоксильной группы,

iii) этерификации карбоксильной группы,

iv) алкилирования аминогруппы или

v) ацилирования аминогруппы,

и/или

основное или кислотное соединение формулы I методом обработки кислотой либо основанием переводят в одну (один) из его солей или сольватов.

В приведенных выше формулах А обозначает алкил, является линейным или разветвленным и имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. В предпочтительном варианте А представляет собой метил, далее этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, втор.-бутил или трет.-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Особо предпочтительным значением А является метил, этил, изопропил, n-пропил, n-бутил или трет.-бутил.

Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный А, СF₃, ОН, ОА, OCF₃, CN, NO₂ или Hal арил, представляющий собой фенил, нафтил, антрил либо бифенилил. В предпочтительном варианте Аr обозначает незамещенный или одно-, дву- либо тризамещенный А, СF₃, ОН, ОА, OCF₃, CN, NO₂ или Hal фенил либо нафтил.

Таким образом, Аr предпочтительно представляет собой фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- либо р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- либо р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет.-бутилфенил, о-, m- либо р-гидроксифенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- либо р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторметилфенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- либо р-хлорфенил, о-, m- или р-бромфенил, далее предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксифенил либо 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-метилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хлорнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-бромнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-1-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-метилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хлорнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-бромнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-2-ил.

Наиболее предпочтительно Аr обозначает фенил, о-, m- или р-фторфенил, m- либо р-хлорфенил, р-метилфенил, р-трифторметилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, нафталин-1-ил или нафталин-2-ил.

B -(CH₂)_m-Ar Аr имеет одно из приведенных выше предпочтительных значений, причем переменная m может быть равна 1 или 2. Особо предпочтительным значением -(CH₂)_m-Ar является бензил.

В -(СН₂)_m-ОН m может быть равной 1, 2, 3 или 4. В предпочтительном варианте -(СН₂)_m-ОН обозначает гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, наиболее предпочтительно гидроксиэтил.

В -(СН₂)_m-O-С(O)А А принимает одно из приведенных выше предпочтительных значений, причем m может быть равной 1 или 2. В особо предпочтительном варианте А обозначает трет.-бутил, и m равно 1.

Hal предпочтительно представляет собой F, Cl либо бром.

n равно 2, 3, 4, 5 или 6, особо предпочтительно 3, 4 либо 5.

в предпочтительном варианте обозначает 3-(трифторметокси)- или 4-(трифторметокси)фенил.

предпочтительно представляет собой бифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1 -ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1-ил)-3-гидроксифенил.

в предпочтительном варианте обозначает 2-, 3- или 4-нитрофенил, 4-метил-3-нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 3-нитро-2-гидроксифенил или 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил.

Каждый из Q₁, Q₂, Q₃ либо Q₄ независимо от других обозначает СН или N. Q₁ предпочтительно представляет собой СН либо N, Q₂ в предпочтительном варианте обозначает СН, что также является предпочтительным значением для Q₃ и Q₄. Наиболее предпочтительно Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ представляют собой СН.

R¹ обозначает Н, A, Ar, Hal, ОН, ОА, CF₃ или ОСF₃, причем А, Аr либо Hal принимает вышеприведенные предпочтительные или особо предпочтительные значения. R¹ предпочтительно представляет собой Н либо А. Замещенный R¹ в предпочтительном варианте находится в 4- или 6-положении. Особо предпочтительно 4-положение кольца.

R² предпочтительно обозначает Н или А, в особо предпочтительном варианте Н.

R³ представляет собой

где R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают Н, A, Hal, ОН, ОА, СF₃, ОСF₃, CN, NH₂, NHA, NA₂ или NH-C(O)A, и Аr принимает одно из приведенных выше значений.

Особо предпочтительным значением R⁴ является Н, А, ОН или Hal.

R⁵ в особо предпочтительном варианте обозначает Н либо ОН.

Особо предпочтительным значением R⁴ и R⁵ в

является Н.

В особо предпочтительном варианте R⁴ в

обозначает Н или ОН, и Аr представляет собой незамещенный либо одно- или двузамещенный Hal, А либо СF₃ фенил или нафтил.

Особо предпочтительным значением R⁴ в

является Н, А или Hal, и R⁵ в особо предпочтительном варианте обозначает Н либо ОН.

R³ предпочтительно представляет собой 2-, 3- или 4-трифторметоксифенил, 2-, 3- либо 4-нитрофенил, бифенил-3-ил, бифенил-4-ил, 3-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-2-(трифторметокси)фенил, 3-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-2-(трифторметокси)фенил, 2-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-3-(трифторметокси)фенил, 2-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-3-(трифторметокси)фенил, 2-метил-, 3-метил-, 5-метил- или 6-метил-4-(трифторметокси)фенил, 2-этил-, 3-этил-, 5-этил- либо 6-этил-4-(трифторметокси)фенил, 3-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-2-нитрофенил, 3-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-2-нитрофенил, 2-метил-, 4-метил-, 5-метил- или 6-метил-3-нитрофенил, 2-этил-, 4-этил-, 5-этил- либо 6-этил-3-нитрофенил, 2-метил-, 3-метил-, 5-метил- или 6-метил-4-нитрофенил, 2-этил-, 3-этил-, 5-этил- либо 6-этил-4-нитрофенил, 3-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор- или 6-хлор-2-нитрофенил, 2-хлор-, 4-хлор-, 5-хлор- либо 6-хлор-3-нитрофенил, 2-хлор-, 3-хлор-, 5-хлор- или 6-хлор-4-нитрофенил, 3-нитро-2-гидроксифенил, 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1-ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1 -ил)-3-гидроксифенил.

Особо предпочтительными значениями R³ являются 4-(трифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, бифенил-4-ил, 4-метил-3-нитрофенил, 4-фтор-2-гидроксифенил или 4-хлор-3-нитрофенил, 4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фторбифенил-3-ил, 3’-фторбифенил-4-ил, 2’-фторбифенил-4-ил, 4’-хлорбифенил-4-ил, 3’-хлорбифенил-4-ил, 4’-метилбифенил-4-ил, 4’-(трифторметил)бифенил-4-ил, 3’-хлор-4’-фторбифенил-4-ил, 4’-фтор-2-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-4-ил, 4’-фтор-2’-гидроксибифенил-3-ил, 4-(нафталин-1-ил)фенил, 4-(нафталин-2-ил)фенил или 4-(нафталин-1-ил)-3-гидроксифенил либо 3-бром-6-гидрокси-5-нитрофенил.

R⁶ обозначает Н, А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А или -(СН₂)_m-Аr, где А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А и -(СН₂)_m-Аr принимают одно из вышеприведенных предпочтительных или особо предпочтительных значений.

Соединения формулы I, в которых R⁶ предпочтительно обозначает А, -(СН₂)_m-ОН, -(СН₂)_m-O-С(O)А или -(СН₂)_m-Аr, а также их сольваты, представляют собой так называемые пролекарства, т.е. не проявляют активности в ходе экспериментов in vitro, маскируя биологически активную карбоксильную группу. Однако в организме в процессе метаболизма пролекарства принимают биологически активную форму. Соответствующая свободная кислота, которая отвечает соединению формулы I с R⁶ = Н, а включая ее соли и сольваты, проявляет активность in vitro.

Соответственно этому, объектом настоящего изобретения являются, в частности, соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из упомянутых радикалов принимает одно из приведенных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений можно выразить нижеследующими субформулами la-lk, соответствующими формуле I (радикалы, для которых не приводится подробного определения, имеют значения, указанные для формулы I), где

В 1a

B lb

B lc

В Id Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ формулы I представляют собой СН.

В le Q₁ обозначает N, и Q₂, Q₃ и Q₄ формулы I представляют собой СН.

В 1f R¹ обозначает Н или А и

R³ обозначает или

В 1g R¹ представляет собой Н или А,

R³ обозначает или

Q₁ представляет собой N, и Q₂, Q₃ и Q₄ обозначают СН.

В 1h R¹ представляет собой Н или А,

Q₁, Q₂, Q₃ и Q₄ обозначают СН, и

R³ обозначает или

В 4i R¹ представляет собой Н или А, и

R³ обозначает или

В 1k R¹ представляет собой Н или А, и

R³ обозначает или

Особо предпочтительными соединениями формулы la являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4- трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1b являются

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(2-нитрофенил)пропионовая кислота,

3-(2-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(6-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

сложный метиловый эфир 3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовой

кислоты,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(6-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}пропионовая кислота или

3-(4-метил-3-нитрофенил)-3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1с являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(пиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиримидин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[4-(пиримидин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(пиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота или

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-бифенилил)пропионовая кислота,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Особо предпочтительными соединениями формулы 1d являются

3-{2-[4-(4-метилпиридин-2-иламино)бутириламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(4-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,

3-{2-[5-(4-метилпиридин-2-иламино)пентаноиламино]ацетиламино}-3-(3-трифторметоксифенил)пропионовая кислота,