Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения

Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к серозамещенным N-ариламидам сульфониламинокарбоновой кислоты формулы I

где А¹ - фенилен, тиазолилен и бензотиазолилен, причем фенилен может быть замещенным; кольцо А², которое содержит углеродные атомы, представляет бензольное кольцо или ароматический моноциклический 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S. Соединения являются ценными фармацевтически активными соединениями для лечения и профилактики заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), к их применению для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и для изготовления предназначенных для этого фармацевтических препаратов и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы (I). 5 н. и 15 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где А¹, A², R¹, R², R³, Х и n определены как указано ниже, которые являются полезными фармацевтически активными соединениями для лечения и профилактики заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбозы или атеросклероз. Соединения формулы I способны модулировать продуцирование организмом циклического гуанозинмонофосфата (cGMP, цГМФ) и в целом пригодны для лечения и профилактики заболеваний, вызванных нарушением баланса цГМФ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и для изготовления предназначенных для этого фармацевтических препаратов и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I.

цГМФ является важным внутриклеточным мессенджером, который запускает множество различных эффектов через модулирование цГМФ-зависимых протеинкиназ, фосфодиэстераз и ионных каналов. Примерами являются релаксация гладких мышц, ингибирование активации тромбоцитов и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток и адгезии лейкоцитов. цГМФ продуцируется корпускулярными и растворимыми гуанилатциклазами в ответ на действие ряда внеклеточных и внутриклеточных стимуляторов. В случае корпускулярных гуанилатциклаз стимуляцию вызывают в основном пептидные мессенджеры, такие как предсердный натрийуретический пептид или церебральный натрийуретический пептид. Растворимые гуанилатциклазы (sGC, рГЦ), которые представляют собой цитозольные гетеродимерные гемопротеины, наоборот, регулируются в основном семейством низкомрлекулярных факторов, которые образуются ферментативно. Наиболее важным стимулятором является моноксид азота (NO) или близкородственное ему вещество. Функция других факторов, таких как моноксид углерода или гидроксильный радикал, все еще до конца неясна. Как механизм активации посредством NO обсуждается связывание NO с гемом с образованием гем-нитрозильного комплекса с координационным числом 5. Ассоциированное высвобождение гистидина, связанного в базальном состоянии с железом, преобразует фермент в активную конформацию.

Активные растворимые гуанилатциклазы состоят каждая из - и -субъединиц. Уже описаны некоторые подтипы субъединиц, отличающиеся друг от друга по последовательности, тканеспецифическому распределению и экспрессии на различных стадиях развития. Подтипы ₁ и ₁ в основном экспрессируются в мозге и легком, а ₂ находят, в частности, в печени и почках. Подтип ₂ находится, как показано, в мозге эмбриона человека. Субъединицы ₃ и ₃ были извлечены из человеческого мозга и являются гомологами ₁ и ₁. В более поздних работах описана субъединица _2i, которая содержит вставку в каталитическом домене. Все субъединицы проявляют большую гомологичность в области каталитического домена. Ферменты предположительно содержат один гем на гетеродимер, который присоединен через ₁-Cys-78 и/или ₁-His-105 и является частью регуляционного центра.

При патологических состояниях образование факторов, активирующих гуанилатциклазы, может быть уменьшено, или увеличенное присутствие свободных радикалов может промотировать их расщепление. Пониженная в результате этого активация рГЦ приводит, вследствие ослабления соответственной цГМФ-опосредованной клеточной реакции, например, к повышению кровяного давления, к активации тромбоцитов или к увеличенной пролиферации и адгезии клеток. А это, в свою очередь, ведет к эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу, гипертензии, стабильной или нестабильной стенокардии, тромбозам, инфаркту миокарда, ударам или эректильной дисфункции. Фармакологическая стимуляция рГЦ дает возможность нормализовать продуцирование цГМФ и, следовательно, делает возможным лечение и/или предупреждение таких нарушений.

Для фармакологической стимуляции рГЦ до сих пор применяли почти исключительно соединения, активность которых основана на промежуточном высвобождении NO, например органические нитраты. Недостаток такого лечения заключается в развитии толерантности и снижении активности, что требует применения более высоких доз.

В ряде публикаций, автором которых является Везели (Vesely), описаны различные стимуляторы рГЦ, действующие не через высвобождение NO. Однако эти соединения, большинство из которых являются гормонами, растительными гормонами, витаминами или природными соединениями, такими как, например, яды ящериц, преимущественно оказывают лишь слабые эффекты на образование цГМФ в клеточных лизатах (D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Стимуляция не имеющей гема гуанилатциклазы протопорфирином IX была показана авторами Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) описали антигипертензивное действие дифенилиодонийгексафторфосфата и отнесли это на счет стимуляции рГЦ. Согласно Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) изоликвиритигенин, который оказывает расслабляющее действие на выделенные аорты крыс, также активирует рГЦ. Ко et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) и Wu et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) продемонстрировали рГЦ-стимулирующую активность 1-бензил-3-(5-гидроксиметил-2-фурил)индазола и показали антипролиферативное и тромбоцит-ингибирующее действие. Пиразолы и конденсированные пиразолы, проявляющие рГЦ-стимулирующую активность, описаны в ЕР-А-908456 и DE-A-19744027.

Уже был описан в литературе ряд N-ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты, N-арильная группа которых имеет тиогруппу в качестве заместителя. Эти соединения, в которых N-арильная группа обычно имеет в качестве дополнительных заместителей группы, которые способны легко окисляться, такие как, например, две гидроксигруппы, находящиеся в пара-положении относительно друг друга, и которые в данном случае можно рассматривать как производные гидрохинона, являются вспомогательными веществами для изготовления фотографических материалов (смотри, например, Chemical Abstracts 119, 105757; 120, 41858; 123, 70224 или 126, 257007). Если рассматривать отдельные структурные элементы, то N-арильная группа в этих известных соединениях соответствует группе R¹-S(O)_n-А¹ в формуле I в случае, когда А¹ представляет 1,4-фениленовую группу, которая в положениях 2 и 5 имеет гидроксигруппы (или заместители в виде оксигруппы), и число n равно 0. В публикации патента Великобритании №876526 (Chemical Abstracts 56, 15432е) раскрыт N-(5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенил)амид 3,5-дихлор-2-метилсульфониламинобензойной кислоты, который может быть использован для защиты шерсти от моли. Соединения, охваченные патентом GB-A-876526, соответствуют соединениям формулы I, если одновременно кольцо А¹, которое содержит углеродные атомы, несущие группы C(=X)-NH- и NH-SO₂R², вместе с группами R³, представляет собой бензольное кольцо, которое несет на себе один-четыре атома галогена из группы, состоящей из хлора и брома, R² представляет (C₁-C₄)-алкил, Х представляет кислород и группа R¹-S(О)_n-А¹- представляет фенилмеркаптофенильную группу (=фенилтиофенил-), которая замещена галогеном и/или трифторметилом и которая может также быть замещена метилом или (C₁-C₄)-алкокси, причем общее число атомов галогена и трифторметильных групп больше чем два. Фармакологические действия этих известных N-ариламидов 2-сульфониламинобензойной кислоты не раскрыты.

В настоящее время неожиданно было найдено, что соединения по настоящему изобретению обеспечивают сильную активацию гуанилатциклазы и потому пригодны для лечения и профилактики расстройств, связанных с низким уровнем цГМФ.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где А¹ представляет двухвалентную группу из ряда, состоящего из фенилена, нафтилена и гетероарилена, которые все могут быть замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C₁-С₅)-алкила, фенила, толила, СF₃, NO₂, ОН, -О-(C₁-C₅)-алкила, -О-(С₂-С₄)-алкил-O-(C₁-С₃)-алкила, (C₁-C₂)-алкилендиокси, NH₂, -NН(С₁-С₃)-алкила, -N((C₁-С₃)-алкила)₂, -NH-CHO, -NH-CO-(C₁-C₅)-алкила, -CN, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкила, -CO-N((C₁-С₃)-алкила)₂, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C₁-С₅)-алкила, -S(О)_n-(C₁-C₄)-алкила, -S(О)_n-фенила и -S(O)_n-толила;

кольцо А², которое содержит углеродные атомы, несущие группы С(=Х)-NН- и NH-SO₂R², представляет бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный карбоцикл, насыщенный или частично ненасыщенный или ароматический моноциклический 5-7-членный гетероцикл, содержащий один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, или насыщенный или частично ненасыщенный или ароматический бициклический 8-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S;

R¹ представляет арил, гетероциклил или (C₁-C₁₈)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными остатками R⁴, или, если число n в группе R¹-S(O)_n- равно 2, R¹ может также представлять NR⁵R⁶, или, если число n в группе R¹-S(O)_n- равно 0, R¹ может также представлять -CN;

R² представляет арил, гетероциклил, NR⁵R⁶ или (C₁-C₁₀)-алкил, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁴;

R³ представляет одну или несколько одинаковых или разных групп из ряда, состоящего из водорода, галогена, СF₃, ОН, -О-(C₁-C₇)-алкила, -О-(С₂-С₄)-алкил-O-(C₁-C₇)-алкила, -O-арила, (C₁-C₂)-алкилендиокси, NO₂, -CN, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸, -CO-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкила, гетероциклила, -S(О)_n-(C₁-C₅)-алкила и (C₁-С₅)-алкила, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁴;

R⁴ представляет фтор, ОН, -О-(C₁-C₁₀)-алкил, -О-(С₂-C₄)-алкил-O-(C₁-C₇)-алкил, -O-арил, -CN, NR⁷R⁸, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкил, -CO-N((C₁-С₃)-алкил)₂, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкил, гетероциклил или оксо;

R⁵ представляет водород, (С₁-С₁₀)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴ и/или арилом, или представляет арил, гетероциклил, -CO-NR⁷R⁸, -СО-арил или -СО-(C₁-С₁₀)-алкил, в котором алкильная часть может быть замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁴;

R⁶ независимо от R⁵ имеет одно из значений, указанных для R⁵, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, которое кроме атома азота, несущего группы R⁵ и R⁶, может содержать один или несколько других кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, и которое может быть замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из фтора, (С₁-С₅)-алкила, гидрокси-(C₁-С₃)-алкила-, -(C₁-С₃)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкила, арила, СF₃, ОН, -О-(C₁-C₇)-алкила, -O-арила, -О-(С₂-С₄)-алкил-O-(C₁-C₇)-алкила, (С₂-С₃)-алкилендиокси, NR⁷R⁸, -CN, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкила, -CO-N((C₁-С₃)-алкила)₂, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-С₅)-алкила, СНО, -CO-(C₁-C₅)-алкила, -S(О)_n-(C₁-C₄)-алкила, -S(O)_n-NH₂, -S(O)_n-NH-(C₁-С₃)-алкила, -S(O)_n-N((C₁-С₃)-алкила)₂, оксо, -(CH₂)_m-NH₂, -(CH₂)_m-NH-(C₁-C₄)-алкила и -(CH₂)_m-N((C₁-C₄)-алкила)₂, где в заместителе -(СН₂)_m-N((C₁-C₄)-алкил)₂ две алкильные группы могут быть соединены простой связью, и тогда вместе с несущим их атомом азота они образуют 5-7-членное кольцо, которое кроме указанного атома азота и углеродных атомов может дополнительно содержать в качестве члена кольца атом кислорода, атом серы или группу NR⁵;

R⁷ представляет водород или (C₁-C₇)-алкил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из ОН, -O-(C₁-C₅)-алкила, NH₂, -NH-(C₁-C₄)-алкила и -N((C₁-C₄)-алкила)₂, где в заместителе -N((C₁-C₄)-алкил)₂ две алкильные группы могут быть соединены простой связью, и тогда вместе с несущим их атомом азота они образуют 5-7-членное кольцо, которое кроме указанного атома азота и углеродных атомов может дополнительно содержать в качестве члена кольца атом кислорода, атом серы или группу NR⁵;

R⁸ независимо от R⁷ имеет одно из значений R⁷ или представляет -СО-(C₁-C₄)-алкил;

арил представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₅)-алкила, фенила, толила, СF₃, -O-СF₃, NO₂, ОН, -О-(C₁-С₅)-алкила, -О-(C₂-C₄)-алкил-O-(C₁-С₃)-алкила, (C₁-C₂)-алкилендиокси, NH₂, -NH-(C₁-С₃)-алкила, -N((C₁-С₃)-алкила)₂, -NH-CHO, -NH-CO-(C₁-C₅)-алкила, -CN, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкила, -CO-N((C₁-С₃)-алкила)₂, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C₁-C₅)-алкила, -S(О)_n-(C₁-C₄)-алкила, -S(О)_n-фенила и -S(О)_n-толила;

гетероарил и гетероарилен представляют собой остаток моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетероцикла или бициклического 8-10-членного ароматического гетероцикла, каждый из которых содержит один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S;

гетероциклил представляет собой остаток моноциклического или полициклического 5-11-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, который содержит один или несколько кольцевых гетероатомов из ряда, состоящего из N, О и S, и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из ряда, состоящего из фтора, (C₁-C₅)-алкила, ОН, -О-(C₁-C₅)-алкила, -O-(C₂-С₄)-алкил-O-(C₁-С₃)-алкила, NH₂, -NH-(C₁-С₃)-алкила, -N((C₁-С₃)-алкил)₂, -CN, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкил, -CO-N((C₁-С₃)-алкил)₂, -СО-ОН и -СО-O-(C₁-C₅)-алкила;

n представляет 0, 1 или 2;

m представляет 2, 3 или 4;

X представляет О или NH или Х представляет атом азота, который через простую связь присоединен к кольцевому углеродному атому в группе А¹, непосредственно соседствующему с углеродным атомом в А¹, несущим группу -NH-C(=X)-, в результате чего группа -NH-C(=X)- вместе с несущими ее углеродными атомами в А¹ образует аннелированное имидазольное кольцо;

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей во всех соотношениях и их физиологически приемлемым солям;

причем, однако, исключается соединение формулы I, в котором одновременно кольцо А², содержащее углеродные атомы, несущие группы C(=X)-NH- и NH-SO₂R², представляет собой бензольное кольцо, замещенное в положениях 3 и 5 хлором, R² представляет метил, Х представляет кислород, и R¹-S(O)_n-A¹ - представляет собой 5-хлор-2-(4-хлорфенилмеркапто)фенильную группу.

Если в соединениях формулы I группы или заместители, такие как, например, R³, R⁴, R⁵, арил, гетероциклил, алкил и т.д., или числа n и m могут появляться несколько раз, то все они могут независимо друг от друга иметь указанные значения и в каждом случае могут быть одинаковыми или разными.

Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Это относится также к случаям, когда они являются частью других групп, например алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или аминогрупп, или когда они являются замещенными группами. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, окстил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, н-изомеры указанных групп, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин "алкил" в данном описании включает также ненасыщенные алкильные группы, т.е. алкильные группы, которые содержат одну или несколько двойных связей и/или одну или несколько тройных связей, такие как, например, алкенильные и алкинильные группы. Разумеется, ненасыщенная алкильная группа содержит по крайней мере два углеродных атома. Поэтому конкретные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 1 до заданного верхнего предела, включают также ненасыщенные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 2 до заданного верхнего предела. Примерами таких групп являются винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа (аллильная группа), 2-бутенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 3-метил-2-бутенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа (пропаргильная группа), 2-бутинильная группа или 3-бутинильная группа. Кроме того, термин "алкил" в данном описании включает также алкильные группы, в которых путем замыкания внутреннего кольца в алкильной группе образована циклическая система, т.е. термин "алкил" включает также насыщенные и частично ненасыщенные циклоалкильные группы и циклоалкилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкилом). Разумеется, моноциклическая циклоалкильная группа содержит по крайней мере три углеродных атома. Поэтому конкретные алкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 1 до заданного верхнего предела, включают также моноциклические циклоалкильные группы, число углеродных атомов которых может изменяться от 3 до заданного верхнего предела, и соответствующие циклоалкилалкильные группы. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые также могут быть замещенными одной или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными группами, в частности метилом. Примерами таких замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, если не указано иное, термин "алкил" включает также незамещенные алкильные группы, а также алкильные группы, замещенные одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными арильными группами. Термин "алкил" в данном описании включает также арилалкильные группы, такие как, например, арил-(C₁-C₄)-алкил, например, бензильные группы, фенилэтильные группы или инданильные группы. В замещенных алкильных группах, например, арилалкиле, гидроксиалкиле, таком как -(C₁-С₃)-алкил-ОН, или алкоксиалкиле, таком как -(C₁-С₃)-алкил-O- (С₁-С₄)-алкил, заместители могут находиться в любом требуемом положении.

Насыщенный или частично ненасыщенный 3-7-членный карбоцикл, представляющий кольцо А², может быть произведен от исходных моноциклических систем циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана или циклогептана. Если карбоцикл является ненасыщенным, он может содержать, например, одну двойную связь или, в случае 5-, 6- или 7-членного кольца, также две двойные связи, которые могут быть изолированными или сопряженными. Двойные связи могут находиться в любых положениях относительно групп C(=X)-NH- и NH-S₂R², т.е., например, двойная связь может находиться между двумя кольцевыми углеродными атомами, несущими указанные две группы.

Если не указано иное, фенильные группы, нафтильные группы и гетероциклические группы, например гетероарильные группы, могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько (например, один, два, три или четыре) одинаковых или разных заместителей, которые могут находиться в любых требуемых положениях. Если не указано иное, в этих группах, могут присутствовать, например, те заместители, которые указаны в качестве заместителей арильной группы. Предпочтительный ряд заместителей, которые могут присутствовать в арильной группе, состоит из галогена, (C₁-C₅)-алкила, фенила, толила, СF₃, NO₂, ОН, -О-(C₁-C₅)-алкила, -O-(С₂-С₄)-алкил-O-(C₁-С₃)-алкила, (C₁-C₂)-алкилендиокси, NH₂, -NH-(C₁-С₃)-алкила, -N((C₁-С₃)-алкила)₂, -NH-CHO, -NH-CO-(С₁-С₅)-алкила, -CN, -CO-NH₂, -CO-NH-(C₁-С₃)-алкила, -CO-N((C₁-С₃)-алкила)₂, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкила, гетероциклила, СНО, -СО-(C₁-C₅)-алкила, -S(О)_n-(C₁-C₄)-алкила, -S(О)_n-фенила и -S(О)_n-толила. Если в соединениях формулы I в качестве заместителей присутствуют нитрогруппы, то в молекуле может находиться всего лишь до двух нитрогрупп. Если в качестве заместителей, например, в арильных группах, таких как фенильные группы, и/или в гетероциклических группах присутствуют фенильные группы, феноксигруппы, бензильные группы или бензилоксигруппы, то в этих заместителях бензольное кольцо может также быть незамещенным или замещенным одной или несколькими (например, одной, двумя, тремя или четырьмя) одинаковыми или разными группами, например группами из ряда, состоящего из (C₁-C₄)-алкила, галогена, гидрокси, (C₁-C₄)-алкокси, трифторметила, циано, гидроксикарбонила, ((C₁-C₄)- алкокси)карбонила, аминокарбонила, нитро, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди-((С₁-С₄)-алкил) амино и ((C₁-C₄)-алкил) карбониламино.

В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Толил (=метил-фенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, а в монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении.

Данные выше разъяснения, а также следующие ниже разъяснения, касающиеся одновалентных групп, соответственно относятся и к двухвалентным группам: фенилену, нафтилену и гетероарилену. Свободные связи, посредством которых двухвалентные группы присоединены к смежным группам, могут находиться у любых углеродных атомов в кольце. В случае фениленовой группы они могут находиться в 1,2-положении (ортофенилен), 1,3-положении (мета-фенилен) или 1,4-положении (пара-фенилен). В случае нафтиленовой группы свободные связи могут находиться в 1,2-положении (=1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или в 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае 5-членных циклических ароматических соединений, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентная группа, произведенная от пиридина, может быть 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильной группой. В случае несимметрических двухвалетных групп настоящее изобретение охватывает все изомеры положения, т.е. в случае, например, 2,3-пиридиндиильной группы оно охватывает соединение, в котором одна смежная группа находится в 2-положении, а другая смежная группа - в 3-положении, а также соединение, в котором одна смежная группа находится в 3-положении, а другая смежная группа - в 2-положении.

Гетероарильные группы, гетероариленовые группы, гетероциклильные группы, гетероциклы, представляющие кольцо ², и кольца, которые образованы двумя группами, присоединенными к атому азота, вместе с этим атомом азота являются производными предпочтительно от гетероциклов, содержащих один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома в кольце, более предпочтительно от гетероциклов, содержащих один, два или три, в частности один или два, одинаковых или разных гетероатомов. Если не указано иное, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно они являются моноциклическими или бициклическими. Кольца предпочтительно являются 5-членными, 6-членными или 7-членными кольцами. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, от которых могут быть произведены группы, содержащиеся в соединениях формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (=оксазол), 1,2-оксазол (=изоксазол), 1,3-тиазол (=тиазол), 1,2-тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из них в насыщенной форме (пергидро) или в частично ненасыщенной форме (например, в форме дигидро или тетрагидро) или в максимально ненасыщенной форме, если соответственные формы известны и устойчивы. Таким образом, подходящие гетероциклы включают также, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщения гетероциклических групп показана в их индивидуальных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, одну, две или три двойные связи в кольцевой системе. 5- и 6-членные кольца, в частности, могут быть также ароматическими.

Группы, произведенные от указанных гетероциклов, могут быть присоединены через любой подходящий углеродный атом. Азотные гетероциклы, которые могут иметь атом водорода или заместитель у кольцевого атома азота, например пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д., могут быть также присоединены через кольцевой атом азота, в частности, если гетероциклическая группа, о которой идет речь, присоединена к углеродному атому. Например, тиенильная группа может присутствовать в виде 2-тиенильной группы или 3-тиенильной группы, фурильная группа - в виде 2-фурильной группы или 3-фурильной группы, пиридильная группа - в виде 2-пиридильной группы, 3-пиридильной группы или 4-пиридильной группы, пиперидинильная группа - в виде 1-пиперидинильной группы (=пиперидиногруппа), 2-пиперидинильной группы, 3-пиперидинильной группы или 4-пиперидинильной группы, (тио)морфолинильная группа - в виде 2-(тио)морфолинильной группы, 3-(тио)морфолинильной группы или 4-(тио)морфолинильной группы (=тиоморфолино). Группа, произведенная от 1,3-тиазола или имидазола, которая присоединена через углеродный атом, может быть присоединена в 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Если не указано иное, гетероциклические группы могут быть ненасыщенными или могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителя. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых требуемых положениях, например в 2-тиенильной группе или 2-фурильной группе - в 3-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 3-тиенильной группе или 3-фурильной группе - в 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 2-пиридильной группе - в 3-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 3-пиридильной группе - в 2-положении, и/или 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 4-пиридильной группе - в 2-положении, и/или 3-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении. Если не указано иное, указанные заместители в гетероциклических группах могут присутствовать, например, в виде заместителей, указанных в определении арильной группы, а в случае насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклов в качестве других заместителей могут также присутствовать оксогруппа и тиоксогруппа. Заместители в гетероцикле, а также заместители в карбоцикле могут также образовывать кольцо, т.е. кольцевая система может быть конденсирована (или аннелирована) с другими кольцами, так что в гетероцикле могут присутствовать также, например, циклопентаконденсированные, циклогексаконденсированные или бензоконденсированные кольца. Подходящими заместителями у замещаемого кольцевого атома азота в гетероцикле являются, в частности, например, незамещенные (C₁-C₅)-алкильные группы и арилзамещенные алкильные группы, арильные группы, ацильные группы, такие как -СО-(C₁-С₅)-алкил, или сульфонильные группы, такие как -SO₂-(C₁-C₅)-алкил. Подходящие азотные гетероциклы могут также присутствовать в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей, содержащих противоион, произведенный от физиологически приемлемой кислоты. Пиридильные группы, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

Примеры групп соединений по настоящему изобретению, не ограничивающие изобретение, представлены формулами Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih, где А², показанный в формуле I, имеет конкретные значения. A¹, R¹, R², R³, Х и n в формулах Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih определены как указано выше для формулы I, и число k в формуле Ib равно 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 3 или 4.

В бензольном кольце формулы Iа, которое содержит группы C(=X)-NH- и -NHSO₂R², есть четыре положения, которые могут нести группу R³. Таким образом, соединения формулы Iа могут иметь четыре группы R³, которые в соответствии с определением R³ все могут быть независимо друг от друга водородом или могут иметь значение, отличное от водорода, т.е. в соединениях формулы Iа бензольное кольцо, показанное в формуле Iа, может быть незамещенным или может иметь один, два, три или четыре одинаковых или разных заместителя из ряда, состоящего из галогена, СF₃, ОН, -О-(C₁-C₇)-алкила, -О-(С₂-С₄)-алкил-O-(C₁-C₇)-алкила, -O-арила, (C₁-С₂)-алкилендиокси, NO₂, -CN, NR⁷R⁸, -CO-NR⁷R⁸, -СО-ОН, -СО-O-(C₁-C₅)-алкила, гетероциклила, -S(О)_n-(C₁-C₅)-алкила и (C₁-C₅)-алкила, который может быть замещен одной или несколькими одинаковыми или разными группами R⁴. Эти пояснения соответственно относятся и к соединениям формул Ib-Ih.

Соединения формулы I, где Х представляет атом азота, который через одинарную связь присоединен к кольцевому углеродному атому в группе А¹, непосредственно соседствующему с углеродным атомом в А¹, несущим группу -NH-C(=X)-, в результате чего группа -NH-C(=X)- вместе с несущим ее углеродным атомом в А¹ образует аннелированное имидазольное кольцо, представлены формулой Ii.

A², R¹, R², R³ и n в формуле Ii определены как указано выше для формулы I. Кольцо А³, которое получено из группы А¹ путем образования связи с атомом азота, представляющим X, и которое содержит, как показано в формуле Ii, два углеродных атома, несущих атомы азота аннелированного имидазольного кольца, является бензольным кольцом, нафталиновым кольцом или гетероароматическим кольцом, и приведенные выше пояснения, касающиеся А¹, относятся также к указанным кольцам.

Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Центры асимметрии, присутствующие в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга иметь S- или R-конфигурацию. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис-транс-изомерии настоящее изобретение охватывает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Отдельные стереоизомеры могут быть, при необходимости, получены путем разделения смеси традиционными методами, например путем хроматографии или кристаллизации, с использованием стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или путем стереоселективного синтеза. Перед разделением стереоизомеров может быть проведено необязательное получение производных. Разделение смеси стереоизомеров может быть произведено на стадии соединений формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Настоящее изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, то настоящее изобретение охватывает также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, могут находиться и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или аммонийных солей. Примерами таких солей являются натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут находиться и могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением в форме их кислотно-аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами, например в виде солей с хлороводородом, бромоводородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой к