Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов

Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов

Реферат

 

Изобретение относится к новым производные хроменона и хроманона, выбранных из группы, включающей: этиловый эфир (2S)-3-{2-[3-(1Н-мидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовой кислоты, (2S)-3-[2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту, (2S)-3-[2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту, (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота, (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бензилсульфонамидопропионовая кислота, а также их физиологически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры. Эти соединения являются ингибиторами интегринов _{v 3}, используемые для борьбы с обусловленными патологическими факторами антигиогенными заболеваниями, тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, атериосклерозом, опухолями, остеопорозом и ревматическим артритом. Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе этих соединений и способу ее получения. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или CONCR¹²)₂,

R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, CO-R⁶, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶, SO₂R¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R³ обозначает H, Hal, NHR¹⁰, N(R¹²)₂, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, SO₂R¹⁰, SО₃Р¹⁰, COOR¹⁰, CONHR⁶, CON(R⁶)₂, CONHR¹⁰ или СОN(R¹²)₂,

R⁴ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или Н₂N-(С=МН)-NН, при этом первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными аминозащитными группами, или могут быть одно-, дву- либо тризамещенными заместителями R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или обозначает R⁶-NH-,

R⁶ обозначает одно- либо двухъядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным либо одно-, дву- или тризамещенным заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н, R⁷ и R⁸ вместе образуют также связь,

Z отсутствует или обозначает О, S, NH, NR¹, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА=СА',

R⁹ обозначает Н, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂ NНацил, Оацил, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹² или SO₃Н,

R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный заместителем R⁹ алкил с 1-15 С-атомами или циклоалкил с 3-15 С-атомами и где одна, две либо три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S,

Аr обозначает незамещенную либо одно-, дву- или тризамещенную заместителями А и/или R⁹ одно- либо двухъядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, О- и/или S-атомами, Hal обозначает F, Cl, Вr или I и

m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, а также к их физиологически приемлемым солям и сольватам.

Аналогичные соединения известны, например, из заявок WO 94/29273, WO 96/00730 и WO 96/18602.

В основу настоящего изобретения была положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, прежде всего такие соединения, которые могли бы применяться для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли и сольваты наряду с хорошей совместимостью обладают очень ценными фармакологическими свойствами. В первую очередь они эффективны в качестве ингибиторов интегринов, причем прежде всего они подавляют взаимодействие рецепторов _v-интегрина с лигандами. Особую эффективность соединения проявляют в случае интегринов _{v 3} и _{v 5}. Наиболее эффективны указанные соединения в качестве антагонистов адгезионных рецепторов по отношению к рецептору витронектина _{v 3}. Эффективность этого действия может быть подтверждена с помощью метода, описанного у J.W.Smith и др. в Journ. Biol. Chem. 265, стр. 11008-11013 и 12267-12271 (1990).

В. Felding-Habermann и D.A. Cheresh описывают в Curr. Opin. Cell. Biol. 5, стр. 864 (1993) значение интегринов в качестве адгезионных рецепторов для самых разных феноменов и клинических проявлений, в частности по отношению к рецептору витронектина _{v 3}.

Зависимость возникновения ангиогенеза от взаимодействия между васкулярными интегринами и внеклеточными матриксными белками описана у Р.С.Brooks, R.A.Clark и D.A.Cheresh в Science 264. стр. 569-571 (1994).

Возможность подавления этого взаимодействия и тем самым возможность для начала апоптоза (запрограммированная гибель клеток) ангиогенных васкулярных клеток с помощью циклического пептида описана у Р.С.Brooks, A.M.Montgomery, M.Rosenfeld, R.A.Reisfeld, T.-Hu, G.Klier и D.A.Cheresh в Cell 79, стр. 1157-1164 (1994).

Подтверждение того факта, что и соединения по изобретению препятствуют прикреплению живых клеток на соответствующих матриксных белках и соответственно также прикреплению к ним раковых клеток, может быть получено экспериментальным путем в тесте на адгезию клеток, проводимом аналогично методу F.Mitjans и др., описанному в Journ. Cell Science 108, стр. 2825-2838 (1995).

Р.С.Brooks и др. описывают в Journ. Clin. Invest. 96, стр. 1815-1822 (1995) _{v 3}-антагонисты для борьбы с раком и для лечения обусловленных опухолями ангиогенных заболеваний. С учетом этого предлагаемые в изобретении соединения формулы I могут применяться в качестве биологически активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных прежде всего для лечения опухолевых заболеваний, остеопорозов, остеолитических заболеваний, а также для подавления ангиогенеза.

Соединения формулы I, блокирующие взаимодействие рецепторов интегрина с лигандами, например, связывание фибриногена с фибриногенным рецептором (гликопротеин IIb/IIIa), препятствуют в качестве гпIIb/IIIа-антагонистов метастазу раковых клеток. Это подтверждают следующие наблюдения.

Распространение раковых клеток от местной опухоли в сосудистую систему происходит за счет образования микроагрегатов (микротромбов). Раковые клетки блокированы благодаря защите в микроагрегате и не распознаются клетками иммунной системы. Микроагрегаты могут прикрепляться к стенкам сосудов, что облегчает дальнейшее проникновение раковых клеток в ткань. Благодаря тому, что образование микротромбов происходит опосредованно за счет связывания фибриногена с фибриногенными рецепторами на активированных тромбоцитах, гпIIa/IIIb - антагонисты могут рассматриваться как эффективные ингибиторы метастаз.

Наряду с ингибированием связывания фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногенным рецептором тромбоцитов соединения формулы I подавляют также связывание других адгезионных протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности клеток различных типов. Прежде всего они препятствуют образованию тромбоцитарных ("бляшечных") тромбов и могут поэтому применяться для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалений и артериосклероза.

Эффективность свойств соединений по изобретению может быть подтверждена также с помощью методов, описанных в ЕР 0462960 А1. Подавление связывания фибриногена с фибриногенным рецептором может быть подтверждено с помощью метода, описанного в ЕР 0381033 А1.

Действие, подавляющее агрегацию тромбоцитов, может быть подтверждено in vitro по методу Борна (Born, Nature 4832, стр. 927-929, 1962).

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются соединения формулы I согласно пункту 1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве гпIIb/IIIa-антагонистов для борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и артериосклерозом.

Объектом изобретения являются далее соединения формулы I согласно пункту 1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для применения в качестве ингибиторов интегринов.

Объектом изобретения являются прежде всего соединения формулы I согласно пункту 1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для борьбы с обусловленными патологическими факторами ангиогенными заболеваниями, опухолями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями.

Соединения формулы I могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии, прежде всего для профилактики и/или терапии тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, раковых заболеваний, остеолитических заболеваний, таких как остеопороз, патологических ангиогенных заболеваний, таких, например, как воспаления, офтальмологических заболеваний, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, миопии, глазного гистоплазмоза, ревматоидного артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы, язвенного колита, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, при острой почечной недостаточности и при залечивании ран в качестве средств, способствующих ускорению процесса заживления.

Соединения формулы I могут применяться в качестве обладающих антимикробным действием субстанций при операциях, где используются биоматериалы, имплантаты, катетеры или водители ритма сердца. При этом они проявляют антисептический эффект. Эффект антимикробной активности может быть подтвержден с помощью метода, описанного у Р. Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity, стр. 2851-2855 (1988).

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I согласно пункту 1 и их солей и сольватов, который отличается тем, что

а) соединение формулы I путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза высвобождают из одного из его функциональных производных или

б) один остаток R¹, R² и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹, R² и/или R⁵, например, следующим образом:

1) аминогруппу взаимодействием с амидинирующим агентом превращают в гуанидиновую группу,

2) омыляют сложный эфир,

3) карбоновую кислоту восстанавливают до спирта,

4) гидроксиамидин путем гидрирования переводят в амидин, и/или основание либо кислоту формулы I переводят в одну из их солей.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр и поэтому могут быть представлены в нескольких стереоизомерных формах. Все эти формы (например D- и L-формы), равно как и их смеси (например DL-формы) включены в формулу I.

Предлагаемые согласно изобретению соединения включают также так называемые пролекарственные производные, то есть дериватизированные с помощью, например, алкильных или ацильных групп, Сахаров или олигопептидов соединения формулы I, которые в организме быстро расщепляются до эффективных соединений по изобретению.

Соединения по изобретению включают также сольваты этих соединений. Под этим понятием имеются в виду аддукты, образующиеся при взаимодействии, например с водой (гидраты) или спиртами, такими как метанол или этанол.

Принятые далее сокращения обозначают:

Ас ацетил

БОК трет-бутоксикарбонил

БзОК бензилоксикарбонил

ДЦК дициклогексилкарбодиимид

ДМФ диметилформамид

ДОФА (3,4-дигидроксифенил)анилин

ДПФН нитрат 3,5-диметилпиразол-1-формамидиния

ДМАП диметиламинопиридин

ЭДК N-этил-N,N'-(диметиламинопропил)карбодиимид

Et этил

Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил

ГОБТ 1-гидроксибензотриазол

Me метил

МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир

Мтр 4 метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил

N-МП N-метилпирролидон

N-ГОСу N-гидроксисукцинимид

Нп неопентил

Овn бензиловый эфир

OBut трет-бутиловый эфир

Okt октаноил

ОMе метиловый эфир

OEt этиловый эфир

Орн орнитин

Пбф 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил

ФОА феноксиацетил

ТБТУ тетрафтороборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тeтpaметилурония

ТФК трифторуксусная кислота

пТСК-соль соль пара-толуолсульфокислоты

Трт тритил (трифенилметил)

Для изобретения в целом справедливо, что все остатки, неоднократно присутствующие в соединениях, могут быть идентичными или разными, иными словами, их значения не зависят друг от друга.

В вышеприведенных формулах алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил либо трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- либо 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-либо 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- либо 1,2,2-триметилпропил, гептил, октил, нонил или децил.

Циклоалкил обозначает предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил или 3-ментил. Прежде всего циклоалкил представляет собой остаток бициклического терпена и наиболее предпочтительно камфор-10-ильный остаток.

Алкилен обозначает предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, а также гексилен, гептилен, октилен, нонилен или децилен. Аралкилен обозначает предпочтительно алкиленфенил и представляет собой, например, предпочтительно бензил или фенетил.

Циклоалкилен обозначает предпочтительно циклопропилен, 1,2- либо 1,3-циклобутилен, 1,2- либо 1,3-циклопентилен, 1,2-, 1,3- либо 1,4-циклогексилен, а также 1,2-, 1,3- либо 1,4-циклогептилен.

СО-А представляет собой алканоил или циклоалканоил и обозначает предпочтительно формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил или октадеканоил.

Ацил представляет собой С₁-С₇ацил и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомов и обозначает предпочтительно, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, трифторацетил или бензоил.

Предпочтительными заместителями R⁹ для алкила, алкилена, циклоалкила, циклоалкилена, алканоила, циклоалканоила и арила являются, например, Hal, OR¹¹, NHR¹², N(R¹²)₂ CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SO₂R¹² и/или SO₃H, прежде всего, например, F, Cl, гидрокси-, метокси-, этокси-, амино-, диметиламино-, метилтиогруппы, метилсульфинил, метилсульфонил или фенилсульфонил.

В алкильных, алкиленовых, циклоалкильных, циклоалкиленовых, алканоильных и циклоалканоильных группах соответственно одна, две либо три метиленовых группы могут быть заменены на N, О и/или S.

Аr-СО представляет собой ароил и обозначает предпочтительно бензоил или нафтоил.

Аr представляет собой незамещенный или предпочтительно, как указано выше, однозамещенный фенил, конкретно предпочтительно фенил, о-, м- либо п-толил, о-, м- либо п-этилфенил, о-, м- либо п-пропилфенил, о-, м- либо п-изопропилфенил, о-, м- либо п-трет-бутилфенил, о-, м- либо п-цианфенил, о-, м- либо п-метоксифенил, о-, м- либо п-этоксифенил, о-, м- либо п-фторфенил, о-, м- либо п-бромфенил, о-, м- либо п-хлорфенил, o-, м- либо п-метилтиофенил, о-, м- либо п-метилсульфинилфенил, о-, м- либо п-метилсульфонилфенил, о-, м- либо п-аминофенил, о-, м- либо п-метиламинофенил, о-, м- либо п-диметиламинофенил, о-, м- либо п-нитрофенил, а также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-б-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- либо 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- либо 3-метил-4-бромфенил, 2,4- либо 2,5-динитрофенил, 2,5- либо 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- либо 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, п-иодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, нафтил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, бензотиадиазол-5-ил либо бензоксадиазол-5-ил.

Кроме того, Аr обозначает предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4-либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5-либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-либо 8-хиназолинил.

Арилен имеет те же значения, что и указанные для Аr, при условии, что присутствует еще одна связь между ароматической системой и ближайшим партнером по связи.

Гетероциклоалкилен представляет собой предпочтительно 1,2-, 2,3- либо 1,3-пирролидинил, 1,2-, 2,4-, 4,5- либо 1,5-имидазолидинил, 1,2-, 2,3- либо 1,3-пиразолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-оксазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4-либо 1,4-изоксазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-тиазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-изотиазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4- либо 1,4-пиперидинил, 1,4-либо 1,2-пиперазинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-тетрагидротриазол-1,2- либо -1,4-ил, 1,2,4-тетрагидротриазол-1,2- либо -3,5-ил, 1,2- либо 2,5-тетрагидротетразолил, 1,2,3-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4- либо -4,5-ил, 1,3,4-тетрагидротиа-диазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидротиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,3-тиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо –1,5-ил, 2,3- либо 3,4-морфолинил, 2,3-, 3,4- либо 2,4-тиоморфолинил.

R⁶ представляет одно- либо двухъядерный гетероцикл, предпочтительно 2-либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-,3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензопиразолил, 2-,4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил.

Гетероциклические остатки могут быть также частично либо полностью гидрированы.

R⁶ может, следовательно, обозначать, например, также 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- либо 5-фурил, тетрагидро-2- либо 3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-либо -5-пирролил, 1-, 2- либо 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- либо -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- либо -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- либо -6-пиридил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- либо -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- либо -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил, 1-, 2- либо 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3~, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-изохинолил.

Вышеназванные гетероциклические кольца могут быть также одно-, дву-либо тризамещенными заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O.

Наиболее предпочтительными значениями R⁶ являются 1H-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-иминоимидаз олидин -4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил.

R¹ обозначает прежде всего, например, гидроксиметил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, CONH₂, CONHMe, CONHEt, CONMe₂ или CONEt₂ Наиболее предпочтительно R¹ обозначает карбокси или этоксикарбонил.

R² обозначает прежде всего, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, 2,2-диметилпропоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, фенилсульфонил или бензилсульфонил. Наболее предпочтительными значениями R² являются 2,2-диметилпропоксикарбонил, 2,2-диметилпропилсульфонил, бутилсульфонил, фенилсульфонил или бензилсульфонил.

R³ обозначает предпочтительно, например, Н, F, Cl, Вr, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, ацетамидо, ацетокси, циан, нитро, метокси, этокси, метилсульфонил, фенилсульфонил, п-толилсульфонил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, CONH₂, CONHMe или CONMe₂. Наиболее предпочтительно R³ обозначает Н.

R⁴ обозначает предпочтительно, например, Н, метил, этил, пропил, изопропил или бутил. Наиболее предпочтительным значением R является Н.

R⁹ обозначает предпочтительно, например, Н, F, Cl, Вr, метокси, этокси, пропокси, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, ацетамидо, ацетокси, циан, нитро, метилсульфонил, фенилсульфонил, п-толилсульфонил или SO₃Н. Наиболее предпочтительным значением R⁹ является Н.

R обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, но предпочтительно Н.

В соответствии с этим объектом изобретения являются прежде всего такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы могут быть представлены подпадающими под формулу I следующими субформулами Ia-In, где не расшифрованные более подробно остатки имеют значения, указанные в формуле I, однако есть и определенные отличия, а именно:

в Iа R³ обозначает Н;

в Ib R³ обозначает Н, а R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

в Iс R³ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами;

в Id m обозначает 0;

в Ie m обозначает 0, a R³ обозначает Н;

в If R³ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰ и m обозначает 0;

в Ig R³ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами и m обозначает 0;

в Ih R³ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами, А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-15 С-атомами или циклоалкил с 3-15 С-атомами, Аr обозначает фенил или нафтил и m обозначает 0;

в Ii R⁶ представляет собой одно- либо двухъядерный гетероцикл с 1-4 N-атомами, который может быть незамещенным либо одно-, дву- или тризамещенным заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN. СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O;

в Ij R³ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами, m обозначает 0, R⁶ представляет собой одно- либо двухъядерный гетероцикл с 1-4 N-атомами, который может быть незамещенным либо одно-, дву- или тризамещенным заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN. СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O;

в Ik Z отсутствует;

в Il Z отсутствует и R³ обозначает Н;

в Im Z отсутствует, R³ обозначает Н и R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰;

в In Z отсутствует, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н, R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами, R⁶ представляет собой одно- либо двухъядерный гетероцикл с 1-4 N-атомами, который может быть незамещенным либо одно-, дву- или тризамещенным заместителями Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, СОNН₂, NO₂, =NH или =O,

А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-6 С-атомами,

Аr обозначает фенил или нафтил и

m обозначает 0.

Особенно предпочтительны группы представленных ниже соединений согласно приведенной формуле I соответственно:

а)

в которой

R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или CON(R¹²)₂,

R² обозначает COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰,

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) либо H₂N-(C=NH)-NH или R⁶NH-,

R⁶ обозначает 1Н-имидазолил-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, пиримидин-2-ил или пиридин-2-ил,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н, или

R⁷ и R⁸ вместе образуют также связь,

Z отсутствует,

R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или бензил,

R¹¹ обозначает Н,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-15 С-атомами либо циклоалкил с 3-15 С-атомами,

Аr обозначает фенил или нафтил,

m обозначает 0,

n обозначает 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты;

б)

в которой

R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или СОN(R¹²)₂,

R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰.

R⁴ обозначает Н или R¹².

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(C=NH)-NH, при этом первичные аминогруппы могут быть также защищены обычными аминозащитными группами, или могут быть одно-, дву- либо тризамещенными заместителями R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR₁₀ или SO₂R¹⁰, или обозначает R⁶-NH-,

R⁶ обозначает 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1H-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н, или

R⁷ и R⁸ вместе образуют также связь,

Z отсутствует,

R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R¹¹ обозначает Н,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-6 С-атомами,

Аr обозначает фенил или нафтил,

Hal обозначает F, Cl, Вr либо I и

m обозначает 0,

n обозначает 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты;

в)

в которой

R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или СОN(R¹²)₂,

R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SО₂R¹⁰,

R₄ обозначает Н или R¹²,

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(C=NH)-NH, при этом первичные аминогруппы могут быть также защищены обычными аминозащитными группами, или могут быть одно-, дву- либо тризамещенными заместителями R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или обозначает R⁶-NH-,

R⁶ обозначает 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин - 2-ил,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н, или

R⁷ и R⁸ вместе образуют также связь,

Z отсутствует или обозначает О, С(=O) или СН=СН,

R⁹ обозначает Н, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NНаций, Оацил, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SО₂R¹² или SO₃Н,

R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R¹¹ обозначает Н,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-6 С-атомами,

Аr обозначает незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный заместителями А и/или R⁹ фенил или нафтил,

Hal обозначает F, Cl, Br либо I и

m обозначает 0,

n обозначает 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты;

г)

в которой

R¹ обозначает CH₂OR¹⁰, COOR¹⁰, CONHR¹⁰ или СОN(R¹²)₂,

R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SО₂R¹⁰,

R₄ обозначает Н или R¹².

R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-(C=NH)-NH, при этом первичные аминогруппы могут быть также защищены обычными аминозащитными группами, или могут быть одно-, дву- либо тризамещенными заместителями R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или обозначает R⁶-NH-,

R⁶ обозначает 1Н-имидазол-2-ил, 1H-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин - 2-ил,

R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга отсутствует или обозначает Н, или

R⁷ и R вместе образуют также связь,

Z отсутствует,

R⁹ обозначает Н, Hal, OR¹¹, NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NНацил, Оацил, CN, NO₂, SR¹¹, SOR¹², SC₂R¹² или SО₃Н,

R¹⁰ обозначает Н, A, Ar или аралкилен с 7-14 С-атомами,

R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами,

R¹² обозначает алкил с 1-6 С-атомами,

А обозначает Н или незамещенный алкил с 1-6 С-атомами,

Ar обозначает незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный заместителями А и/или R⁹ фенил или нафтил,

Hal обозначает F, Сl, Вr либо I и

m обозначает 0,

n обозначает 1, 2, 3 или 4,

а также их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких основополагающих публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно, при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных реакций. При этом могут использоваться также известные, не поясняемые в данном описании более подробно варианты.

Исходные вещества при необходимости могут быть также образованы in situ, что исключает их обязательное выделение из реакционной смеси и обеспечивает возможность их последующего превращения в соединения формулы I.

Соединения формулы I можно получать предпочтительно, высвобождая их из одного из их функциональных производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно гидрогенолиза являются такие, которые вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино-и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут аминозащитную группу, прежде всего такие, которые вместо HN-группы содержат R'-N-группу, где R' обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо Н-атома гидроксигруппы несут гидроксизащитную группу, например такие, которые подпадают под формулу I, однако вместо группы -СООН несут группу -COOR", где R" обозначает гидроксизащитную группу.

Возможно также наличие в молекуле исходного вещества нескольких - идентичных либо различных - защищенных амино- и/или гидроксигрупп. При наличии отличающихся друг от друга защитных групп последние во многих случаях можно селективным путем отщеплять.

Понятие "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, которые способны защищать (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять по завершении требуемой химической реакции в других местах молекулы. Типичными представителями таких групп являются прежде всего незамещенные либо замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку аминозащитные группы по завершении требуемой реакции (или соответствующей стадии) удаляют, их тип и величина в остальном не играют существенной роли, предпочтительны, однако, группы с 1-20, прежде всего с 1-8 С-атомами.

Понятие "ацильная группа" применительно к предлагаемому способу используется в самом широком смысле. Оно включает ацильные группы, являющиеся производными алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также прежде всего алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и в первую очередь аралкоксикарбонильные группы. В качестве примеров таких ацильных групп можно назвать алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, такой как фенилацетил, ароил, такой как бензоил или толуил, арилоксиалканоил, такой как ФОА, алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОК, 2-иодэтоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, такой как БзОК, 4-метоксибензилоксикарбонил, Fmoc, арилсульфонил, такой как Мтр. Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК и Мтр, а также БзОК, Fmoc, бензил и ацетил.

Отщеплять аминозащитную группу - в зависимости от используемой защитной группы - целесообразно, например, с помощью сильных кислот, предпочтительно ТФК или перхлорной кислоты, а также с помощью других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, таких как бензол - или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда обязательно. В качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические растворители, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Могут использоваться и смеси названных растворителей. ТФК используют предпочтительно в избытке без добавления другого растворителя. Перхлорную кислоту используют в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура, необходимая для отщепления, находится предпочтительно в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50 С, целесообразно работать в интервале от 15 до 30 С (комнатная температура).

Отщепление групп БОК, О But и Мтр можно осуществлять, например, предпочтительно с помощью ТФК в дихлорметане или с помощью приблизительно

3-5 н. НС1 в диоксане при 15-30 С, Fmoc-группу можно отщеплять с помощью приблизительно 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30 С.

Удаляемые гидрогенолитическим путем защитные группы (например БзОК или бензил) могут отщепляться, например, за счет обработки водородом в присутствии катализатора (например катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом можно использовать таковые, из числа указанных выше, прежде всего, например, спирты, такие как метанол или этанол либо амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100 С и давлении в пределах от порядка 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30 С и 1-10 бар. Гидрогенолиз БзОК-группы цел