Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений

Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в медицине в качестве гиполипидемических или антигепергликемических средств. Описывается -арил--оксизамещенная алкилкарбоновая кислота формулы (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, гидрокси, (C₁-С₃)-алкил; цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет собой 6-членную ароматическую циклическую структуру, содержащую атомы углерода; Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода и серы; Ar представляет двухвалентный фенилен, нафтилен или бензофуранил; R⁵ представляет водород; R⁶ представляет водород или R⁶ образует связь вместе с R⁵ ; R⁷ представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₆)-алкил; R⁸ представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₆)-алкил; Y представляет кислород или NR¹⁰, где R¹⁰ представляет водород, фенил, гидрокси-(С₁-С₁₆)-алкил; n равен целому числу в интервале 1-4 и m равен 0 или 1, или ее фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты. Также описываются промежуточные соединения, способы их получения, способы получения соединений формулы (I), фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), способы лечения и предупреждения заболеваний на основе новых соединений. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 22 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым гиполипидемическим и антигепергликемическим соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим такие соединения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым -арил--оксизамещенным алкилкарбоновым кислотам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим такие соединения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их полиморфных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения.

Соединения общей формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики инсулинорезистентности (диабета типа 2), сниженной толерантности к глюкозе, дислипидемии, расстройств, связанных с синдромом X, таких как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, атеросклероз, гиперлипидемия, коронарная артериальная болезнь, и других сердечно-сосудистых расстройств. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения некоторых болезней почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз. Эти соединения также могут быть полезны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы, для улучшения когнитивных функций при деменции, лечения осложнений при диабете, псориаза, поликистоза яичников (PCOS) и остеопороза.

Уровень техники

Гиперлипидемия является первопричиной сердечнососудистого заболевания (CVD) и других болезней периферических сосудов. Высокий риск CVD связан с повышенным содержанием LDL (липопротеина низкой плотности) и VLDL (липопротеина очень низкой плотности), наблюдаемыми при гиперлипидемии. Пациенты, имеющие кроме гиперлипидемии толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, имеют повышенный риск CVD. Ранее выполненные многочисленные исследования показали, что снижение содержания в плазме триглицеридов и общего холестерина, в частности LDL и VLDL, и повышение содержания холестерина HDL (липопротеина высокой плотности) способствует предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний.

Диабет является заболеванием, которое серьезно воздействует на качество жизни большого числа людей. Инсулинорезистентность представляет собой ослабленную способность инсулина проявлять биологическое действие в широком интервале концентраций. При инсулинорезистентности организм выделяет аномально высокое количество инсулина, чтобы компенсировать этот недостаток, причем испытывает недостаток, при котором неизбежно повышается содержание глюкозы в плазме, что приводит к явному диабету. В развитых странах сахарный диабет является общей проблемой и ассоциируется с различными отклонениями, включая ожирение, гипертензию, гиперлипидемию (J. Clin. Invest. (1985), 75: 809-817; N. Engl. J. Med. (1987), 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988), 66: 580-583; J. Clin. Invest. (1975), 68: 957-969) и осложнения на почки (см. заявку на патент № WO 95/21608). Все более выясняется, что инсулинорезистентность и относительная гиперинсулинемия играют роль пособников при ожирении, гипертензии, атеросклерозе и сахарном диабете типа 2. Связь инсульнорезистентности с ожирением, гипертензией и стенокардией описана как синдром с инсулинорезистентностью в качестве центрального патогенного звена синдром X.

Таким образом, лечебные средства, улучшающие такие показатели, как инсулинорезистентность, низкое содержание триглицеридов в плазме, общее содержание холестерина, LDL и VLDL, и повышенный HDL, будут иметь большое значение при предупреждении распространения сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни.

Рецепторы, активированные пероксисомальными пролифераторами (PPAR), являются членами суперсемейства ядерных рецепторов. Гамма()-изоформа PPAR (PPAR) участвует в регулирующей дифференциации адипоцитов (Endocrinology (1994), 135: 798-800) и энергетическом гомеостазе (Cell (1995), 83: 803-812), в то время как альфа()-изоформа PPAR (PPAR) опосредует окисление жирных кислот (Trend. Endocrin. Metab. (1993), 4: 291-296), что проявляется в снижении содержания свободных жирных кислот в плазме (Current Biol. (1995), 5: 618-621). Обнаружено, что агонисты PPAR полезны в случае лечения ожирения (WO 97/36579). Недавно обнаружено, что существует синергизм в случае молекул, которые являются агонистами как для PPAR, так и для PPAR, и предполагается, что они полезны для лечения синдрома Х (WO 97/25042). Подобный синергизм наблюдают между сенсибилизатором инсулина (агонистом PPAR) и ингибитором HMG СоА-редуктазы, что может быть полезно в случае лечения атеросклероза и ксантомы (ЕР 0753298).

Сообщается, что некоторые -арил--гидроксипропионовые кислоты, их производные и их аналоги полезны при лечении гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Некоторые такие соединения, описанные в известном уровне техники, перечислены ниже.

i) В патенте США 5306726; WO 91/19702, описываются производные 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты общих формул (IIа) и (IIb) в качестве гиполипидемических и гипогликемических средств.

Примерами таких соединений являются соединения формул (IIc) и (IId)

ii) В международных заявках на патент WO 95/03038 и WO 96/04260 описываются соединения формулы (IIе)

где R^a представляет 2-бензоксазолил или 2-пиридил и R^b представляет СF₃, СН₂ОСН₃ или СН₃. Типичным примером является (S)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)]-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота (IIf).

iii) В международных заявках на патент № WO 94/136050, WO 94/01420 и WO 95/17394 описываются соединения общей формулы (IIg)

где А¹ представляет ароматический гетероцикл, А² представляет замещенное бензольное кольцо и А³ представляет группу формулы (СН₂)_m-СН-(OR¹), где R¹ представляет алкильные группы и m равен целому числу; Х представляет замещенный или незамещенный N; Y представляет С=O или C=S, R² представляет ОR³, где R³ может представлять собой алкил, аралкил или арильную группу. Пример таких соединений показан формулой (IIh)

Сущность изобретения

С целью разработки новых соединений для более эффективного, сильного и менее токсичного лечения и/или профилактики болезней, связанных с повышенным содержанием липидов, в особенности для лечения гипергликемии и для снижения содержания свободных жирных кислот, для лечения и/или профилактики болезней, описываемых как синдром X, к которым относятся гиперлипидемия, гиперинсулинемия, ожирение, инсулинорезистентность, инсулинорезистентность, ведущая к диабету типа 2 и осложнениям при таком диабете, для лечения заболеваний, при которых инсулинорезистентность является патофизиологическим механизмом, для лечения гипертензии, атеросклероза и болезней коронарной артерии, авторы сосредоточили свои исследования на разработке новых соединений, эффективных при лечении вышеуказанных болезней. Усилия в этом направлении привели к соединениям общей формулы (I).

Основной целью настоящего изобретения являются, следовательно, новые -арил--оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси.

Другой целью настоящего изобретения являются новые -арил--оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси, которые могут обладать антагонистической активностью против PPAR и/или PPAR, и, кроме антагонистической активности против PPAR и/или PPAR, могут ингибировать необязательно HMG СоА-редуктазу.

Другой целью настоящего изобретения являются новые -арил--оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси, обладающие повышенной активностью в отсутствие токсического действия или с уменьшенным токсическим действием.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения новых -арил--оксизамещенных алкилкарбоновых кислот и их производных указанной выше формулы (I), их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфных форм, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.

И еще одной целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их соли, сольваты или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или необязательно замещенные группы, выбранные среди алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, групп, образованных карбоновой кислотой или ее производными или сульфоновой кислотой или ее производными; цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая может содержать необязательно один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, серы или азота, которая необязательно может быть замещенной; цикл А может быть насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей, или может быть ароматическим; Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода, серы, или NR⁹, где R⁹ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил и подобную группу; Аr представляет необязательно замещенную двухвалентную отдельную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу; R⁵ представляет атом водорода, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил, необязательно замещенную аралкильную группу, или образует связь вместе с соседней группой R⁶; R⁶ представляет водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил, необязательно замещенный аралкил или R⁶ образует связь вместе с R⁵; R⁷ представляет водород или необязательно замещенную группу, выбранную среди алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп; R⁸ может представлять собой водород или необязательно замещенные группы, выбранные среди алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп; Y представляет кислород или NR¹⁰, где R¹⁰ представляет водород, алкил, арил, гидроксиалкил или аралкильные группы; R⁸ и R¹⁰ вместе могут образовывать 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, серы или азота; n равен целому числу в интервале 1-4 и m равен 0 или 1.

Подходящими группами, представленными R¹-R⁴, являются водород, атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, формил; замещенная или незамещенная (C₁-C₁₂)-алкильная группа, в особенности линейная или разветвленная (С₁-С₆)-алкильная группа, такая как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и подобные группы; цикло-(С₃-С₆)-алкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные группы, и циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло-(С₃-С₆)-алкилоксигруппа, такая как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные группы, и циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильная группа, такая как фенил, нафтил и подобные группы, и арильная группа может быть замещенной; аралкил, такой как бензил или фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и подобные группы, и аралкильная группа может быть замещенной, и замещенный аралкил представляет собой такую группу, как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-C₆H₄CH₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и подобные группы; гетероарильная группа, такая как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероциклильная группа, такая как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и подобные группы, и гетероциклильная группа может быть замещенной; аралкоксигруппа, такая как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и подобные группы, и аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероаралкильная группа, такая как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и подобные группы, и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкиламиногруппа, такая как C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и подобные группы, которые могут быть замещенными; аралкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и подобные группы, которые могут быть замещенными; (C₁-С₆)-алкиламиногруппа, такая как NНСН₃, N(СН₃)₂, NСН₃(С₂Н₅), NHC₂H₅, NНС₃Н₇, NНС₆H₁₃ и подобные группы; алкоксиалкильная группа, такая как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и подобные группы; арилоксиалкильная группа, такая как С₆Н₅OСН₂, C₆H₅OCH₂CH₂, нафтилоксиметил и подобные группы, которые могут быть замещенными; аралкоксиалкильная группа, такая как С₆Н₅СН₂OСН₂, С₆Н₅СН₂OСН₂СН₂ и подобные группы, которые могут быть замещенными; гетероарилокси и гетероаралкокси, где гетероарильная составляющая имеет значения, указанные ранее, и может быть замещенной; арилоксигруппа, такая как фенокси, нафтилокси и подобные группы; арилоксигруппа может быть замещенной; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.; арилоксикарбонильная группа, такая как необязательно замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; ариламиногруппа, такая как HNC₆H₅, NСН₃(С₆Н₅), NHC₆H₄CH₃, NHC₆H₄-Hal и подобные группы; аминогруппа; амино-(C₁-C₆)-алкил; гидрокси-(C₁-C₆)-алкил; (C₁-C₆)-алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п.; тио-(C₁-C₆)-алкил; (C₁-C₆)-алкилтио; ацильная группа, такая как ацетил, пропаноил, бензоил и подобные группы, и ацильная группа может быть замещенной; ациламиногруппы, такие как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NНСОС₃Н₇, NHCOC₆H₅ и подобные группы; аралкоксикарбониламиногруппа, такая как NНСООСН₂С₆Н₅, NНСООСН₂СН₂С₆Н₅, NCH₃COOCH₂C₂H₅, NC₂H₅COOCH₂C₆H₅, NHCOOCH₂C₆H₄CH₃, NHCOOCH₂C₆H₄OCH₃ и подобные группы; арилоксикарбониламиногруппа, такая как NHCOOC₆H₅, NCH₃COOC₆H₅, NC₂H₅COOC₆H₅, NHCOOC₆H₄CH₃, NНСООС₆Н₄OСН₃ и подобные группы; алкоксикарбониламиногруппа, такая как NHCOOC₂H₅, NНСООСН₃ и т.п.; остатки карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, подобные CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и т.п., карбоновая кислота и ее производные могут быть замещенными; ацилоксигруппа, такая как ООСМе, OOCEt, OOCPh и подобные группы, которые необязательно могут быть замещенными; остатки сульфоновой кислоты и ее производных, такие как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ и т.п., сульфоновая кислота и ее производные могут быть замещенными.

Когда группы, представленные R¹-R⁴, являются замещенными, заместители могут быть выбраны среди галогена, гидрокси- или нитро- или необязательно замещенных групп, выбранных среди алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, групп, образованных карбоновой кислотой или ее производными или сульфоновой кислотой или ее производными.

Подходящим циклом А являются фенил, нафтил, циклогексил, циклогексенил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиранил, дигидропиранил, пиридазинил, пиримидинил и подобные циклы, которые необязательно могут быть замещенными, и заместители выбирают из той же группы, что в случае R¹-R⁴, и имеют значения, указанные в случае R¹-R⁴. Предпочтительными заместителями являются галоген, гидрокси, амино, формил, необязательно галогенированный (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, цикло-(C₃-C₆)-алкил, цикло-(C₃-C₆)-алкокси, арил, аралкил, аралкокси, гетероциклил, ацил, ацилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино, ациламино, аралкоксикарбониламино, аминокарбонил и подобные группы.

Предпочтительно, чтобы циклическая структура, представленная циклом А, представляла собой фенильное или пиридильное кольцо.

Еще более предпочтительно, чтобы циклическая структура, представленная циклом А, представляла собой фенильное кольцо.

Подходящим Х являются кислород, сера или группа NR⁹, предпочтительно кислород и сера. Подходящий R⁹ представляет водород, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆) -циклоалкил, аралкильную группу, такую как бензил, фенетил; ацильную группу, такую как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и т.п.; (C₁-C₆)-алкоксикарбонил; арилоксикарбонил, такой как феноксикарбонил, CH₃OC₆H₄OCO, Hal-C₆H₄OCO, CH₃C₆H₄OCO, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.п.; группы, представленные R⁹, могут быть замещенными или незамещенными. Когда группы, представленные R⁹, являются замещенными, заместители можно выбрать среди галогена, необязательно галогенированного низшего алкила, гидрокси и необязательно галогенированных (C₁-C₃)-алкоксигрупп.

Группы, представленные Аr, включают двухвалентный фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, инденил, дигидробензофурил, бензопиранил, дигидробензопиранил, пиразолил и подобные группы. Заместителями в группе, представленной Аr, являются линейный или разветвленный необязательно галогенированный (C₁-C₆)-алкил, необязательно галогенированный (C₁-C₃)-алкокси, галоген, ацил, амино, ациламино, тио, остатки карбоновой и сульфоновой кислот и их производных. Заместители имеют значения, указанные в случае R¹-R⁴.

Более предпочтительно, когда Аr представляет замещенный или незамещенный двухвалентный фенилен, нафтилен, бензофуранил, индолил, индолинил, хинолинил, азаиндолил, азаиндолинил, бензотиазолил или бензоксазолильную группу.

Еще предпочтительнее, когда Аr представляет двухвалентный фенилен или бензофуранил, который необязательно может быть замещен метильной, галогенметильной, метокси- или галогенметоксигруппами.

Подходящими R⁵ являются водород, низшие алкильные группы, такие как метил, этил или пропил; гидрокси, (C₁-C₃)-алкокси; атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; аралкил, такой как бензил, фенетил, который необязательно может быть замещенным, или R⁵ вместе с R⁶ представляет связь.

Подходящими R⁶ могут быть водород, низшие алкильные группы, такие как метил, этил или пропил; гидрокси, (C₁-C₃)-алкокси; атом галогена, такого как фтор, хлор, бром, йод; ацильная группа, такая как линейная или разветвленная (C₁-C₉)-ацильная группа, такая как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, бензоил и т.п.; аралкил, такой как бензил и фенетил, который необязательно может быть замещенным, или R⁶ вместе с R⁵ образует связь.

Предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁶ представляли атомы водорода, или чтобы R⁵ и R⁶ вместе представляли связь.

Подходящие группы, представленные R⁷, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C₁-C₁₆)-алкила, предпочтительно (C₁-C₁₂)-алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (C₃-C₇)-циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и циклоалкильная группа может быть замещенной; арильной группы, такой как фенил, нафтил и т.п., и арильная группа может быть замещенной; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, где алкильная часть может содержать 1-6 атомов, такой как бензил и фенетил и т.п., где арильная составляющая может быть замещенной; гетероциклильной группы, такой как азиридинил, пирролидинил, пиперидинил и т.п., и гетероциклильная группа может быть замещенной; (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и т.п., и алкоксиалкильная группа может быть замещенной; ацильной группы, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и т.п.; (C₁-C₆)-алкоксикарбонила, где алкильная группа может быть замещенной; арилоксикарбонила, такого как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п., где арильная группа может быть замещенной; (C₁-C₆)-алкиламинокарбонила, где алкильная группа может быть замещенной; ариламинокарбонила, такого как PhNHCO, нафтиламинокарбонил и т.п., где арильная группа может быть замещенной. Заместители для R⁷ можно выбрать из той же группы, что в случае R¹-R⁴, и они имеют такие же значения.

Подходящие группы, представленные R⁸, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C₁-C₁₆)-алкила, предпочтительно (C₁-C₁₂)-алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (C₃-C₇)-циклоалкила, такого как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п., и циклоалкильная группа может быть замещенной; арильной группы, такой как фенил, нафтил и т.п., и арильная группа может быть замещенной; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, такой как бензил, фенетил и т.п., и аралкильная группа может быть замещенной; гетероциклильной группы, такой как азиридинил, пирролидинил, пиперидинил и т.п., и гетероциклильная группа может быть замещенной. Заместители для R⁸ можно выбрать из той же группы, что в случае R¹-R⁴.

Подходящие группы, представленные R¹⁰, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C₁-C₁₆)-алкила, предпочтительно (C₁-C₁₂)-алкила; гидрокси-(C₁-C₆)-алкила; арильной группы, такой как фенил, нафтил; аралкильной группы, такой как бензил и фенетил.

Подходящие циклические структуры, образованные вместе R⁸ и R¹⁰, можно выбрать среди пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и подобных групп.

Походящим m является целое число 0 или 1. Предпочтительно, когда m=0, Аr представляет бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, дигидробензофуранил или дигидробензопиранильную группу, предпочтительно бензофуранильную группу, и когда m=1, Аr представляет двухвалентный фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил или пиразолильную группу.

Предпочтительно, когда m=0, Аr представляет двухвалентную бензофуранильную группу, предпочтительнее бензофуран-2,5-диильную группу, и когда m=1, Аr представляет фениленовую группу.

Подходящим n является целое число в интервале от 1 до 4, предпочтительно n представляет число 1 или 2.

Предпочтительно, когда m=1, n равно 2.

Также предпочтительно, когда m=0, n равно 1.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, включают соли по группе карбоновой кислоты, такие как соли металлов, например соли Li, Na и К, соли щелочноземельных металлов, например, соли Са и Мg, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и подобных оснований, соли аммония или замещенного аммония, соли алюминия. Соли могут являться солями присоединения кислот, подходящими из которых являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмитаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Фармацевтически приемлемыми сольватами могут являться гидраты или соединения, содержащие другие кристаллизационные растворители, такие как спирты.

Особенно полезными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются

этил-(Е/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Е)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

этил-(E/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Е)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;

этил-(E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Е)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

этил-(Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;

()-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(+)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(-)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

()-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;

(+)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;

(-)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;

()-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(+)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(-)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

()-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;

()-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;

(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;

(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;

()-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;

(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;

(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;

()-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;

(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;

(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;

()-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-(4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

()-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;

()-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;

(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;

(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;

[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;

[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;

[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид и

[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид.

В соответствии с отличительным признаком настоящего изобретения соединение общей формулы (III), где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, X, A, n, m, Аr имеют значения, указанные ранее, и R⁵ и R⁶ вместе представляют связь, можно получить любым из способов, показанных далее на схеме I. Соединение общей формулы (III) представляет соединение общей формулы (I), где все символы имеют значения, указанные ранее, и R⁵ и R⁶ вместе представляют связь,