2242466 - Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство

Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство

Реферат

Изобретение относится к пятичленным гетероциклам с бифенилсульфонильным замещением формулы I

R₁ означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; С_аН_2а-фенил, где а = 0, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, J, CF₃, метоксигруппы; С_dН_2d(С_3-7)-циклоалкил, где d = 0; R₂ и R₃, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, J, C=N; COR₆, где R₆ означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, OR₃₀, где R₃₀ - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; OR₇, где R₇ означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; фенил; или R₂ и R₃, независимо друг от друга, означают C _qH_2q -фенил, где q=0; или R₂ и R₃, независимо друг от друга, означают –SO_nR₂₂, где n означает нуль, R₂₂ - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; R₄ и R₅ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, J, CF₃, а также их физиологически приемлемым солям; и к лекарственным средствам, ингибирующим Na⁺ -зависимый Cl^- /НСО^-₃ - обмен. 2 н. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы (1)

в которой символы имеют следующее значение:

R1 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами

или-С_аН_2а-фенил,

который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R(9); где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄) -алкил;

а означает нуль, 1 или 2,

или R1 означает -С_bН_2b-(С₁ -С₉) -гетероарил,

который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F,Cl, Br, I, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(10)R(11);

где R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄)-алкил;

или b означает нуль, 1 или 2;

R1 означает -С_dН_2d- (С₃-С₇) -циклоалкил; где d означает нуль, 1 или 2;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Br, I,

CF₃,-C N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 или 0-R7;

где R17 означает водород или алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R6 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(31)R(32); где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или (C₁ -C₄)-алкил;

R30 означает водород или алкил 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13), где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или (C ₁-С₄)-алкил;

или

R7 означает (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15); где R(14) и R(15),независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄)-алкил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6

или 7 С-атомами или -C_gH2g -фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19); где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-С₄)-алкил;

g означает нуль, 1 или 2;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, C_lH_2l-(C₁-С₉ )-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃ , СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21),

где R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄) -алкал;

l означает нуль, 1 или 2;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SО_n-R22; где n означает нуль, 1 или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или -C_sH_2s-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35),

где R(34) и R(35), независимо друг от друга, означают Н или (C₁-C₄)-алкил;

S означает нуль,1 или 2;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или O-R24;

р означает нуль, 1 или 2;

R16 означает алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F,CI, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27); где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или (C ₁-C₄) -алкил;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3,4,5,6,7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(23); где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или (C₁ -C₄)-алкил;

а также к их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которой

R1 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или -С_аН_2а-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R(9);

где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или метил,

а означает нуль или 1;

или

R1 означает (C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(10)R(11);

R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R1 означает -С_dН_2d-(С₃-С₇)-пиклоалкил;

где d означает нуль или 1;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Вr, СF₃, -С N, -NO₂, CH₂OR17, CO-R6 или O-R7,

где R17 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила NR(31)R(32);

где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R30 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr,СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13);

где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R7 означает (C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15);

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или - С_qН_2q-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19);

где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или метил;

g означает нуль или 1;

или

R2 и R3 означают,независимо друг от друга, (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr,СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21); где

R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SО_n-R22;

где n означает нуль, 1 или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или -C_s H_2s-фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35);

где R(34) и R(35) выбирают из группы, состоящей из Н или метила;

s означает нуль или 1;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, F, Cl, Вr, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или О-R24;

р означает нуль, 1 или 2;

R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27);

где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород или алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(29);

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или метил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (1), в которой R1 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃ , метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(8)R, (9);

где R(8) и R(9), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

где R(10) и R(11), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R1 означает (С₃-С₇)-циклоалкил;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, Вr,СF₃, -C N, -NO₂, CO-R6 или O-R7;

где R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(31) и R(32);

где R(31) и R(32), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R30 означает водород или алкил с 1,2 или 3 С-атомами;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(12)R(13);

где R(12) и R(13), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R7 означает (C₁ -C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метоксигруппы, гидроксила и NR(14)R(15);

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С- атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(18)R(19);

где R(18) и R(19), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга,(C₁-С₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ , метоксигруппы, гидроксила и NR(20)R(21);

где R(20) и R(21), независимо друг от друга, означают Н или метил;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SO_n-R22;

где n означает нуль или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(34)R(35);

где R(34) и R(35), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, F, Cl, СF₃, -C N, -NO₂, SO_p-R16, CO-R23 или О-R24;

где р означает нуль или 2;

R23 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или OR25;

где R25 означает водород или алкил с 1,2 или 3 С-атомами;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(28)R(29);

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н или метил;

R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, Вr, СF₃, метила, метоксигруппы, гидроксила и NR(26)R(27);

где R(26) и R(27), независимо друг от друга, означают Н или метил;

а также их физиологически приемлемые соли.

Совершенно особенно предпочтительны соединения формулы (1), в которой

R1 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R1 означает (C₁-C ₉)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;

или R1 означает (С₃-С₇)-циклоалкил;

R2 и R3, независимо друг от друга, означают водород, F, Cl, СF₃, -С N, CO-R6 или О-R7;

где R6 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, OR30 или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

причем R30 означает водород, метил или этил;

R7 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R7 означает (C₁-C₉)-гетероарил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, СН₃ и метоксигруппы;

или

R2 и R3, независимо друг от друга, означают алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3,4,5,6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

или

R2 и R3 означают, независимые друг от друга (C₁-С₉)гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, СН- и метоксигруппы;

или

R2 и R3 означают, независимо друг от друга, SO_n-R22;

где n означает нуль или 2;

R22 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью 1-2 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

R4 и R5, независимо друг от друга, означают водород, метил, F, Cl, СF₃, -C N, SO₂-R16, CO-R23 или O-R24;

где R16 означает алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

R23 означает водород, метил или OR25;

где R25 означает водород, метил или этил;

R24 означает водород, алкил с 1,2,3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, метила и метоксигруппы;

а также их физиологически приемлемые соли.

Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых остатки R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение и бифенильный заместитель связан как в формуле (1a), (1b), (1с), (1d), (1e), (1f), (1g,) или (1h):

а также их физиологически приемлемые соли. Далее, предпочтительны соединения формулы (1), в которых остатки R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, причем R4 и R5 одновременно не означают водород. Алкил может быть линейным или разветвленным. Под циклоалкилом понимают также замещенные алкилом циклы. Под (C₁-C₉) гетероарилом понимают в особенности остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены азотом и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Далее, также один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут представлять собой N-атомы.

В качестве гетероарила действуют в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

При необходимости имеющиеся стереоцентры могут находиться как в (R)-, так и также в (S)-конфигурации.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (1) понимают как их органические, так и также неорганические соли, которые описываются в Remington's Pharmaceutical Sciences [17-е издание, с. 1418 (1985)]. На основании физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп предпочтительны, в частности, натриевые, калиевые, кальциевые и аммониевые соли; для основных групп предпочтительны, в частности, соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, таких как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота или п-толуолсульфокислота.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (1), а также их физиологически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение формулы (П):

где остатки имеют вышеуказанное значение, причем эти соединения либо известны из J. Med. Chem.,38, 2357 (1995), либо их получают аналогичным образом, вводят во взаимодействие с бромцианом.

Реакция протекает в диполярном апротонном растворителе, который устойчив к бромциану, например в таком как ацетонитрил, диметил-ацетамид (ДМА), N,N,N^' N^'-тетраметилмочевина (TMU) или N-метил-пирролидон (NMP), с сильным вспомогательным основанием, которое малонуклеофильно, как, например, К₂ СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве реакционной температуры принимают во внимание температуру от 0° С до температуры кипения используемого растворителя; предпочтительно температура составляет от 60 до 120°С.

Изобретение, далее, относится к применению соединения формулы

в которой:

а) X, Y и Z, одинаковые или различные, означают N или CR(102);

б) R(1) означает

1. (C₁-С₁₀)-алкил; 2. (С₃-С₁₀ ) -алкенил; 3. (С₃-С₁₀)-алкинил; 4. -OR(103); 5. (С₃- C₈) -циклоалкил; 6. (С₄ -С₁₀)-циклоалкилалкил; 7. (С₅-С₁₀ ) -циклоалкилалкенил; 8. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкинил; 9. -(CH₂)_m -B-(CH₁)_n - R(104); 10. -бензил; 11. указанный в п.б) 1., 2., 3. или 9, остаток, который монозамещен с помощью CO₂R(103); 12. указанный в п.6)1.,2., 3. или 9. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором; или 13. указанный в п. б) 10. остаток, который в фениле замещен одним или двумя одинаковыми или разными остатками из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкоксила и нитрогруппы;

в) R(102) означает:

1. водород; 2. галоген; 3. нитрогруппу; 4. C_vF_2v+1; 5. пентафторфенил; 6. цианогруппу; 7. -O-R(106); 8. фенил; 9. фенил-(C₁-С₃)-алкил; 10. (C ₁-С₁₀)-алкил; 11. (С₃-С₁₀)-алкенил; 12. фенил-(С₂-С₆)-алкенил; 13. 1-имидазолил-(СН₂)_m-; 14. 1, 2, 3-триазолил-(СН ₂)_n -; 15. тетразолил-(СН₂)_m-; 16. -(CH₂)_o-1 -chr(107)-OR(105); 17. - (СН₂)_o-O-CO-R (103); 18. -(CH₂)_o-S-R(106); 19. -S(O)_r -R(119); 20.-СН=СН-(СН₂)_m-chr(103)-OR(106); 21. -СН=СН-(CH₂)_m-CO-R(108); 22. -СО-R(108); 23. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R (107); 24. - (CH ₂)_m-CH (СН₃)-CO-R(108); 25. -(CH₂)_oCO-R(108); 26. - (СН₂ )_o-O-[C=W]-NH-R (109); 27. - (CH₂)_o-NR(107) -[C=W]-CR(109); 28. - (CH₂)_o -NR (107)-СО-NHR(109); 29. -(CH₂)_o-NR(107)-SO ₂R(109); 30. - (СН₂)_o-NR (107)-[C=W]-R(109); 31. -(CH₂)_nF; 32. - (СН₂)_n-O-NO₂; 33. -CH₂-N₃; 34. -(CH₂)_n-NO₂; 35. -CH=N-NR(105)R(107); 36. фталимидо(CH₂)_n-;

46. указанный в п. в) 8. или 9. остаток, который в фениле замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками из ряда, состоящего из галогена, гидроксила, метоксигруппы, трифторметила, CO₂R(103) и фенила; 47. указанный в п. в). 10., 11. или 19. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором; 48. указанный в п. в).14. остаток, который замещен одним или двумя одинаковыми или разными остатками из ряда, состоящего из метоксикарбонила и (C₁-C₄)-алкила;

49.-(CH₂ )_n-SO₂-NR(107)-CO-R(106); 50. - (CH₂) _n-SO₂-NR (107) CS-R(106);

г) R(103) означает

1. водород; 2. (C₁-C₈)-алкил; 3. (С₃-С₈) -циклоалкил; 4. фенил; 5. бензил; 6. указанный в п.г) 2. остаток, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором;

д) R(104) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆)-алкил; 3. (С₃- С₈)-циклоалкил; 4. (C₂-C₄) -алкенил или 5. (C₂-C₄)-алкинил;

е) R(105) означает

1. водород; 2. (1-С₆ ) -алкил; 3. (С₃-C₈) -циклоалкил; 4. фенил; или 5. бензил;

ж) R(106) и R(109), одинаковые или разные, означают

1. водород; 2. (C₁-С₆) -алкил, который незамещен или замещен с помощью 1-3 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из (C₁-C₆-)-алкоксила, который, со своей стороны, может быть замещен 1-3-мя остатками из ряда, состоящего из гидроксила, (C₁-C₆ )-алкоксила, аминогруппы, моно-(C₁-C₆)-алкиламиногруппы, ди-(C₁-С₆)-алкиламиногруппы; (С₂ -С₁₀)-алкенила, гидроксила, аминогруппы, моно-(C₁-C₆) -алкиламиногруппы, ди-(C₁-C ₆)-алкиламиногруппы, (C₁-C₆)-алкоксикарбониламиногруппы, (C₆-C₁₂) -арил- (C₁-C₄ ) алкоксикарбониламиногруппы, (С₆-С₁₀)-арила, (C₆-C ₁₀)-арил-(C₁-С₃ )-алкила, (C₁-C₉)-гетероарила, карбоксила и (C₁-C₄)-алкоксикарбонила; 3. (С₃-С₈)-циклоалкил, причем циклоалкильная часть незамещена или замещена 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из (C₁-C₄) -алкила и (С₂-С₄)-алкенила;

4. (С₃ -С₈)-циклоалкил-(C₁-С₃)-алкил; 5. (C₆-C₁₂)-арил, предпочтительно фенил; 6. (C₆-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкил; 7. (C₁-C₉)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован; 8. указанный в п.ж) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. или 21. остаток, замещенный с помощью одного или двух одинаковых или разных остатков из ряда, состоящего из галогена, гидроксила, (C₁-C ₄)-алкила, метоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, CO₂R(103), трифторметила, NR(111)R(112) и

9. (C₁-C₉)-гетероарил-(C₁ -С₃)-алкил, причем гетероарильная часть может быть частично или полностью гидрирована;

10. (C₁-С ₆) -алкил, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором;

11. (С₂-С₁₀)-алкенил, (С₂ -С₁₀)-алкеноил или (С₂-С₁₀)-алкадиенил; 12. (С₃-С₈) -циклоалкенил; 13. (С₃-С₈)-циклоалкенил-(C₁-С₃ )-алкил; 14. би- или трициклический (С₄-С₁₀ )-циклоалкенил-(C₁-C₄)-алкил, который может быть еще замещен 1-3-мя (C₁-C₄)-алкильными остатками; 15. (C₆-C₁₀)-арил- (C₁ -C₄) -алкил; 16. (С₆-С₁₀)-арил-(С ₃-С₆)-алкенил; 17. (C₁-C₉)-гетероарил-(С₃-С₆)-алкенил; 18. (С₃-С₆)-алкинил; 19. (С₆-С₁₀)-арил-(С₃-С₆)-алкинил; 20. (C₁-C₉)-гетероарил-(С₃-С₆ )-алкинил; 21. R(106) и R(109) вместе с несущим их N-атомом образуют гетероарил, который также частично или полностью может быть гидрирован;

з) R(107) означает

1. водород; 2. (C₁ -C₆)-алкил; 3. (С₃-C₈)-циклоалкил; 4. (C₆-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкил, предпочтительно бензил; 5. фенил; или 6. (C₁- С₉) -гетероарил;

и) R(108) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆)-алкил; 3. (С₃-C₈) -циклоалкил; 4. фенил-(CH₂)_q-; 5. OR(106); 6. NR (111) R (112) или

к) R(110) означает

цианогруппу, нитрогруппу или CO₂R(107);

л) R(111) и R(112), одинаковые или разные, означают

1. водород; 2. (C₁-C₄ )-алкил; 3. фенил; 4. бензил; или

5. -метилбензил;

м) D означает NR(113); О или CH₂ ;

н) R(113) означает водород, (C₁-C₄ )-алкил или фенил;

о) А означает бифенилил, который незамещен или замещен с помощью 1-4, предпочтительно 1-2, одинаковых или разных заместителей R(114) или R(115);

п) R(114) означает

1. галоген; 2. нитрозогруппу; 3. нитрогруппу; 4. аминогруппу; 5. цианогруппу; 6. гидроксил; 7. (C₁-С₆ )-алкил; 8. (C₁-C₄)-алканоил; 9. (C₁-C₄)-алканоилоксигруппу; 10. CO₂ R(103); 11. метансульфониламиногруппу; 12. трифторметан-сульфониламиногруппу; 13.-CO-NH-OR(109); 14.-SO₂-NR(106)R(107); 15. -CH₂-OR(107); 16. (C₁-C₉) -гетероарил- (СН₂)_q-, предпочтительно 1-тетразолил; 17. (C₇-C₁₃)-ароил;

или 20. (C₆-C₁₂)-арил;

р) R(115) означает

1. водород; 2. (C₁-С₆ )-алкил; 3. (С₃-С₈) -циклоалкил; 4. (C₆-C₁₂)-арил; 5. (C₇-C₁₃ )-ароил; 6. (C₁-C₄)-алкоксил; 7. (C₁-С₄)-алканоилоксигруппу; 8. (C₁-C ₉)-гетероарил; 9. CO₂R(103); 10. галоген; 11. цианогруппу; 12. нитрогруппу; 13. NR(106)R(107); 14. гидроксил; 15. -CO-NH-chr(105)-CO₂R(103); 16. сульфогруппу; 17. -SО₃R(103); 18. -SO₂-NR(107)-CO-NR(106)R(109) или -SO₂-NR(107)-CS-NR(106)R(109); 19. -NR(107)-CO-NR(106)-SO ₂-CH₂-R(105); 20.-С(СF₃)₂OН; 21. фосфонооксигруппу; 22. -РО₃Н₂ ; 23. -NH-PO(OH)₂; 24. -S(O)_r R(106); 25.-CO-R(108); 26. -CO-NR(106)R(109); 27. -CR(120)(ОН)-РО(ОН)₂; 28. указанный в п.п) 20. остаток;

40. -CO-NH-SO₂-R(119); 41. -SO₂-NH-CO-R (106); или 42. указанный в п.р) 4. остаток, замещенный одним или двумя, одинаковыми или различными остатками из ряда, состоящего из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, NR(106)R(107) и гидроксила; 43. R(115) вместе с R(114) означают -CO-NH-SO₂-; 44.-SO ₂-NH-CO-OR(106); 45. -SO₂-NH-SO₂ -NR(106)R(109); 46. -SO₂-NH-SO₂-R(106);

с) В означает О, NR(107) или S;

т) W означает О или S;

у) L означает (C₁-С₃)-алкандиил;

ф) R(116) означает CO₂R(103) или CH₂ CO₂R(103);

х) R(117) означает водород, галоген, (C₁-C₄)-алкил или (C₁-C₄) -алкоксил;

ц) R(118) означает водород, (C₁-C₄)-алкил или фенил;

ч) R(119) означает

1. (C₁-С₆)-алкил; 2. (С₃ -С₈)-циклоалкил; 3. фенил; 4. бензил или 5. указанный в п.ч)1. остаток, где от одного до всех Н-атомов замещены фтором;

ш) Т означает: 1. простую связь;

2. -СО-. 3. -СН ₂-, 4. -О-, 5. -S-, 6. -NR(121)-. 7. -CO-NR(121), 8. -NR(121)-CO-. 9. -O-CH₂-, 10. -СН₂-О-, 11. -S-СН₂-, 12. -СН₂-S, 13. -NH-CR(120)R(122), 14. -NR(121)-SO₂,15. SO₂-NR(121)-, 16. -CR(120)R(122)-NH, 17. -СН=СН-, 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -СН₂-СН₂-, 22. -СF₂ -СF₂-, 23. -CH[OR(103)]-, 24. -CH(OCOR(105))-; 25. -C[N=R(123)]- oder 26. -(R(124)O]-C-(OR(125)]-y) R(120) und R(122)

щ) R(120) и R(122), одинаковые или разные, означают водород, (C₁-C₅)-алкил, фенил, аллил или бензил;

э) R(121) означает водород, (C₁-C₆ )-алкил, бензил или аллил;

a') R(123) означает: 1. NR(120)R(121); 2. уреидогруппу; 3. тиоуреидогруппу; 4. толуол-4-сульфонил; или 5. бензосульфонил-аминогруппу;

`б') R(124) и R(125), одинаковые или разные, означают (C₁- C₄ )-алкил или вместе означают -(CH₂)_q-;

в') Q означает CH₂, NH, О или S;

г') m означает 1, 2, 3, 4 или 5;

д') n означает 1, 2, 3, 4 или 5;

е') о означает 1,2,3,4,5,6,7,8,9 или 10;

ж') q означает нуль или 1;

з') г означает нуль, 1 или 2,

и') v означает 1,2,3,4,5 или до 6;

а также его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики вызываемых ишемическими состояниями заболеваний, а также для получения лекарственного средства для лечения нарушенного дыхательного импульса.

Далее, изобретение относится к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики вызываемых ишемическими состояниями заболеваний; а также

к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики инфаркта сердца, также как к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики стенокардии,

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и инсульта,

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;:

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения шоковых состояний;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мер;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и таким образом к применению этого соединения для получения средства против атеросклероза, средства против диабетических поздних осложнений, против раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазии простаты;

а также к применению соединения формулы (1) для получения лекарственного средства в целях лечения нарушенного дыхательного импульса;

а также к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы (1).

Подобные предлагаемым согласно изобретению соединениям формулы (1) соединения известны из патентов США 5482957 и 5604251. Однако они не содержат имеющуюся согласно изобретению всегда сульфонилцианамидную боковую цепь. Производные имидазола в качестве антагонистов ангиотензина-П также описываются в международных заявках 9523792 и 9523791, в патенте США 5391732 и европейской заявке на патент 648763. Далее, в патенте США 5281614 описываются производные триазола, а в международной заявке 9220662 и в J.Med.Chem., 37(17), 2808-2824 (1994) описываются производные триазолинона в качестве антагонистов рецептора ангиотензина-П. Известные соединения являются антагонистами рецептора ангиотензина-П подтипа AT1, которые не обладают действием или обладают только в незначительной степени действием предлагаемых согласно изобретению соединений формулы (1).

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые важны, например, для лечения заболеваний, возникающих при явлениях недостатка кислорода. Из-за своих фармакологических свойств соединения формулы (1) превосходно пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных поражений, в особенности при появлении ишемически индуцированных сердечных аритмий.

Из-за своих защитных действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1), вследствие ингибирования клеточного Na⁺-зависимого от механизма обмена Сl^-/НСО^-₃, соответственно, натрий/бикарбонат-симпорта, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения любых острых или хронических вызываемых ишемией поражений или индуцированных вследствие этого первичных или вторичных заболеваний. Они защищают остро или хронически недостаточно обеспечиваемые кислородом органы путем уменьшения или предотвращения ишемически индуцируемых поражений и таким образом пригодны в качестве лекарственных средств, например, при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантациях почек и печени, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке с помощью или при хранении в физиологических жидкостях, как также при переведении в организм реципиента) или в случае хронической или острой почечной недостаточности. Соединения формулы (1) также являются ценными, защитно действующими лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, как также и в случае периферических сосудов. В соответствии с их защитным действием против ишемически индуцируемых поражений соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (1) отличаются сильным ингибирующим воздействием на пролиферацию клеток, например пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток. Поэтому соединения формулы (1) принимают во внимание в качестве ценных терапевтических средств в случае заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и вследствие этого их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против диабетических поздних осложнений, средств против раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, против гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии, соответственно, гипертрофии простаты.

Обнаружено, что ингибиторы Na⁺-зависимого Сl^-/НCO^-₃-обмена, соответственно, натрий/бикарбонат-симпорта, могут стимулировать дыхание за счет повышения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам химиорецепторов дыхания. Эти химиорецепторы в значительной степени ответственны за поддерживание равномерного (упорядоченного) дыхания. Они активируются в организме за счет гипоксии, снижения рН и повышения содержания СО₂ (гиперкапния) и приводят к адаптации минутного объема дыхания. Во сне дыхание особенно чувствительно к нарушениям и в высшей степени зависит от активности химиорецепторов.

Улучшение дыхательного импульса за счет стимуляции химиорецепторов с помощью веществ, которые подавляют Na⁺-зависимый обмен Сl^-/НСО^- ₃, ведет к улучшению дыхания в случае следующих клинических состояний и заболеваний: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, постоперативная гипоксия), мышечно-обусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорной области, обструктивная и смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заб

Пятичленные гетероциклы с бифенилсульфонильным замещением, лекарственное средство

Патент 2242466