Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты

Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным и аналогам 3-арилпропионовой кислоты, имеющим общую формулу (I), и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара-положении и представляет собой

где: R представляет собой водород;

-OR^a , где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^aR^b, где R ^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой алкил, циано;

-OR^e , где R^e представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-O-[CH₂]_m-OR^f, где R ^f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;

-SR^d, где R^d представляет собой алкил или фенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-COOR^d, где R^d представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой

-OSO ₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-OCONR^fR^a, где R^f и R^a представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOOR^d , где R^c представляет собой водород или алкил и R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cR^d , где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

-SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SR^c, где R^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-CN;

-CONR ^cR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород или алкил;

D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR ^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;

D’’ расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO₂, -OR^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;

где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил; где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген; изобретение также относится к способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и применению этих соединений при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину. 6 c и 35 з.п.ф-лы.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным или аналогам 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты, к способу получения таких соединений, имеющих применение при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину, к способам их терапевтического применения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Предпосылки изобретения

Резистентность к инсулину, определяемая как пониженная чувствительность к действию инсулина в целом организме или в отдельных тканях, таких как скелетные мышцы, миокард, жировая ткань и печень, преобладает у многих индивидуумов с сахарным диабетом или без него. Синдром инсулинорезистентности, СИР, относится к группе симптомов, включающей в себя резистентность к инсулину с сопутствующими гиперинсулинемией, возможно, инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД); артериальной гипертензией; центральным (висцеральным) ожирением; дислипидемией, наблюдаемой как ненормальные уровни липопротеинов, типично характеризующиеся повышенными концентрациями ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности), пониженными концентрациями ЛВП (липопротеинов высокой плотности) и пониженным фибринолизом.

В недавнем эпидемиологическом исследовании было документально подтверждено, что индивидуумы с резистентностью к инсулину подвержены чрезвычайно высокому риску заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от них и особенно подвержены инфаркту миокарда и инсульту. При инсулиннезависимом сахарном диабете эти состояния, связанные с атеросклерозом, вызывают до 80% всех смертей.

В клинической медицине в настоящее время имеется лишь ограниченная осведомленность о необходимости повышать чувствительность к инсулину при СИР и, таким образом, корректировать дислипидемию, которая, как считают, вызывает ускоренное прогрессирование атеросклероза.

Более того, в настоящее время отсутствует фармакотерапия для адекватной коррекции метаболических нарушений, ассоциированных с СИР. Вплоть до настоящего времени лечение ИНСД было сфокусировано на коррекции ненормального контроля углеводного метаболизма, ассоциированного с этим заболеванием. Стимуляция эндогенной секреции инсулина посредством секретагогов, подобных сульфонилмочевинам, и, если необходимо, введение экзогенного инсулина представляют собой способы, часто используемые для нормализации сахара крови, но эти способы будут, если будут, дополнительно усиливать резистентность к инсулину и не будут ни корректировать другие проявления СИР, ни снижать заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них. Кроме того, такое лечение влечет за собой значительный риск гипогликемии с сопутствующими осложнениями.

Другие терапевтические стратегии, предусматривающие применение бигуанидов, таких как метформин, или ингибиторов глюкозидазы, таких как акарбоза, были сфокусированы на аберрациях метаболизма или всасывания глюкозы. Хотя эти агенты были эффективными до некоторой степени, их ограниченный клинический эффект сопровождался побочными эффектами.

Новая терапевтическая стратегия предусматривает применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, таких как тиазолидиндионы, эффекты которых по меньшей мере частично опосредуются через агонистическое действие на ядерные рецепторы. Прототипом этого класса является циглитазон. Оказывается, что в животных моделях СИР эти соединения корректируют резистентность к инсулину, а также ассоциированные с ней гипертриглицеридемию и гиперинсулинемию, а также гипергликемию при диабете путем улучшения чувствительности к инсулину через воздействие на липидный транспорт и управление им, приводящие к усиленному действию инсулина в скелетной мускулатуре, печени и жировой ткани.

Согласно сообщениям клиническая разработка циглитазона, так же как и описанных позднее тиазолидиндионов, была приостановлена вследствие неприемлемой токсичности или проявления неадекватной эффективности. Следовательно, существует потребность в новых и лучших соединениях с инсулин-сенсибилизирующими свойствами.

Уровень техники

Соединения формулы

и некоторые их производные, раскрытые в US 5306726 и WO 91/19702, полезны, как указано, в качестве гипогликемических и гипохолестеринемических агентов, и, как указано в US 5232945, полезны при лечении гипертензии.

В AU 650429 раскрыты структурно родственные соединения, но заявлено, что они обладают другими свойствами: диуретическими, антигипертензивными, препятствующими агрегации тромбоцитов и противолипоксигеназными свойствами.

В EP 139421 раскрыты соединения, обладающие способностью снижать уровни липидов крови и сахара крови. Среди этих соединений находится троглитазон, соединение, которое поступило в продажу для лечения ИНСД или пониженной толерантности к глюкозе.

В WO 97/31907 описаны соединения, которые заявлены как соединения, которые проявляют хорошую активность в снижении глюкозы крови, и поэтому находят применение в лечении и/или профилактике гипергликемии, дислипидемии и в особенности в лечении диабета типа II.

Эти соединения также заявлены как соединения, предназначенные для применения для лечения и/или профилактики других заболеваний, включающих диабет типа I, гипертриглицеридемию, синдром Х, резистентность к инсулину, сердечную недостаточность, диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара- положении и представляет собой

где R представляет собой водород или -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил; -NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой алкил, циано;

-OR^e , где R^e представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-O-[CH₂]_m-OR^f, где R ^f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;

-SR^d, где R^d представляет собой алкил или фенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-COOR^d, где R^d представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой

-OSO₂ R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-OCONR^fR^a, где R^f и R^a представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOOR^d , где R^c представляет собой водород или алкил и R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cR^d , где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

-SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SR^c, где R^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SO₂OR^a, где R^a представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-CN;

-CONR ^cR^a, где R^c представляет собой водород или алкил и R^a представляет собой водород или алкил;

D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR ^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой водород;

D” расположен в орто-или пара-положении и представляет собой -NO₂, -OR^f, где R^f представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета-или пара-положении и представляет собой водород;

где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил;

где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген.

В одном воплощении настоящее изобретение не включает в себя (S)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовую кислоту и 3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-фенил}-(S)-2-этоксипропионовую кислоту.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где A расположен в мета- или пара-положении и представляет собой

где

R представляет собой водород;

-OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^aR^b, где R^a и R^b являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой циано;

-OR ^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-O-[CH₂]_m-OR^a , где m является таким, как определено выше, и R^a представляет собой алкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой

-OSO ₂R^d, где R^d является таким, как определено выше;

-OCONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил;

-NR^cCOOR^d, где R ^c представляет собой водород или алкил и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR ^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cR^d , где R^c и R^d представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCONR^aR^k, где R ^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

-NR^cCSNR ^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

-SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-SR^c, где R^c представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

-CN;

-CONR^aR^c, где R^a и R^c представляют собой водород или алкил;

D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR ^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;

D” расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO_2, -OR^h, где R^h представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R ³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCOOR^d, где R ^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D’ представляет собой водород;

D” представляет собой водород.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hCOOR ^d, где R^h представляет собой водород или алкил, R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, как они определены выше, где D представляет собой -NR^jCOOалкил, где R^j представляет собой водород или низший алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, указанные выше,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR ^cCOR^a, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^a представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH ₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой -Oнизший алкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hCOR^d, где R^h представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения, где D представляет собой -NHCOR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -SO₂R^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил или -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -SO₂R^d , где R^d представляет собой алкил или фенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -SR ^d, где R ^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R¹ представляет собой –O-низший алкил;

R ³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -SR^d, где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -OCONR^aR^c , где R^a и R^c представляют собой водород, алкил или фенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH ₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -OCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил или фенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -OCONHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cSO₂ R^d, где R^c представляет собой водород или алкил, и R^d представляет собой алкил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hSO₂R^d, где R^d представляет собой алкил или алкилфенил, а R^h представляет собой водород или алкил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NR^hSO₂алкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR ^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой -Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR ^cR^d, где R^c и R^d представляют собой водород, алкил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил; -NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NR^hR^d, где R ^d представляет собой водород, алкил или алкилфенил, а R ^h представляет собой водород или алкил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NR^h алкил, где R^h представляет собой водород или алкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCONR^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой -OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NHCONHR^d, где R^d представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -NHCONHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил или алкилфенил;

-NHR^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -NR^cCSNR^aR^k, где R^c представляет собой водород, R^a и R^k являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH ₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -NHCSNHR^d, где R^d представляет собой водород или фенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –Oнизший алкил;

D представляет собой –NHCSNHалкил.

Кроме того, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения формулы I,

где A расположен в мета- или пара-положении;

R представляет собой -OR^a, где R^a представляет собой водород, алкил, алкилфенил;

-NHR ^b, где R^b представляет собой водород, алкил, алкилфенил, циано;

R¹ представляет собой –Oалкил;

R² представляет собой водород или алкил;

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1-3;

D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой -OSO₂R^d , где R^d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;

D' представляет собой водород;

D" представляет собой водород.

Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где A расположен в пара-положении;

R представляет собой –OH, -Oалкил, -Oалкилфенил;

-NH₂ или -NHCN;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

n представляет собой целое число 1;

D расположен в пара-положении и представляет собой -OSO₂алкил или –OSO₂алкилфенил.

Еще более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются указанные выше соединения,

где R¹ представляет собой –O-низший алкил;

D представляет собой -OSO₂ алкил.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению также являются соединения, представляющие собой

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфонилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилсульфанилфенил)этокси]фенил}пропионовую кислоту;

2-этокси-3-[4-(2-{4-изобутириламинофенил}этокси)фенил]пропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-2-этоксипропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метансульфониламинофенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

N-циано-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

N-бензилокси-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)-фенил]пропионовый амид;

2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]-пропионовый амид;

2-этокси-3-{4-[3-(3-метансульфонилоксифенил)пропокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

2-этокси-3-(4-{2-[4-(2-пропансульфонилокси)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту;

3-[4-{2-(4-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

(S)-2-этокси-3-[4-{2-[4-(метоксикарбониламино)фенил)этокси]фенил}-пропионовую кислоту;

2-этокси-3-{4-[2-(4-метилкарбамоилоксифенил)этокси]фенил}-пропионовой кислоты этиловый эфир;

3-[4-{2-(4-[бензилоксикарбониламино]фенил)этокси}фенил]-(S)-2-этоксипропионовую кислоту;

3-{4-[2-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)этокси]-3-метоксифенил}-2-этоксипропионовую кислоту;

3-[4-(2-{4-трет-бутоксикарбониламинофенил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовой кислоты метиловый эфир;

(S)-2-этокси-3-(4-{2-[4-(фенилсульфонил)фенил]этокси}фенил)-пропионовую кислоту;

и, где это подходит, их стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению также являются соединения, которые представляют собой один из возможных энантиомеров.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, отличающемуся тем, что соединение формулы V

подвергают взаимодействию с соединением формулы X

при этом в указанных формулах D, D’, D”, n и А являются такими, как определено выше для соединения формулы I, а R ¹ представляет собой -OH или уходящую группу, после чего, если необходимо, удаляют защитные группы и, если требуется, полученное соединение превращают в его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы I являются неожиданно эффективными при состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы I, обладающему инсулинсенсибилизирующим действием, а также к соединению формулы I для получения фармацевтических препаратов, обладающих инсулинсенсибилизирующим действием.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, обладающему инсулинсенсибилизирующим действием, содержащему соединение формулы I в качестве активного ингредиента, возможно, вместе с приемлемым носителем, адъювантом и/или разбавителем.

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таких профилактике и/или лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

В частности, настоящее изобретение относится к способу, указанному выше, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение дислипидемии при таких состояниях.

В частности, настоящее изобретение относится к способу, указанному выше, где профилактика и/или лечение клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, представляют собой профилактику и/или лечение гипергликемии при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для применения в профилактике и/или лечении клинических состояний, ассоциированных с резистентностью к инсулину, в котором активный ингредиент представляет собой соединение формулы I.

Когда в заместитель D входит алкил, предпочтительными алкилами являются метил, этил, пропил, изопропил и третичный бутил.

Когда заместитель R¹ представляет собой алкильную группу, предпочтительными алкилами являются алкильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода.

Когда заместитель OR^a представляет собой алкилфенильную группу, предпочтительным алкилфенилом является бензил.

В настоящем описании выражение “фармацевтически приемлемые соли” предназначено для определения, без ограничений, таких солей с основаниями, как соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли алюминия, цинка и висмута, аммониевые соли, соли с основными аминокислотами, а также соли с органическими аминами.

На протяжении всего описания и прилагаемой формулы изобретения приведенные химическая формула или название охватывают все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, а также смеси в различных соотношениях индивидуальных энантиомеров, если такие изомеры и энантиомеры существуют, а также их фармацевтически приемлемые соли. Изомеры можно разделить по общепринятым методикам, например хроматографией или фракционной крис