Производные 4-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция

Производные 4-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидина и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина(NK-1), и могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредствованных NK-1 рецептором, например, головная боль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, сердечно-сосудистых изменений, отека, хронических воспалительных заболеваний и т.д. Соединения изобретения соответствуют общей формуле

где R¹ означает водород или галоген, R ² означает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, R¹ и R² вместе с двумя атомами углеродного цикла могут означать группу -СН=СН-СН=СН-, R³ означает галоген, трифторметил, низший алкил или низший алкокси, R ⁴/R^4’ независимо друг от друга каждый означает водород или низший алкил, R⁵ означает низший алкил, низший алкокси, амино, фенил, гидрокси(низший)алкил, циано(низший)алкил, карбамоил(низший)алкил, пиридил, пиримидил, -(CH₂) _n-пиперазинил, необязательно замещенный одной или двумя низшими алкильными группами или гидрокси(низшим)алкилом,-(CH ₂)_n-морфолинил, -(CH₂)_n -пиперидинил, -(CH₂)_n+1-имидазолил, низший алкилсульфанил, низший алкилсульфонил, бензиламино, -NH-(CH ₂)_n+1N(R^4’’)₂, -(CH ₂)_n+1N(R^4’’)₂, -O-(CH ₂)_n+1-морфолинил, -O-(CH₂) _n+1-пиперидинил или -O-(СН₂)_n+1N(R ^4’’)₂, где R^4’’ означает водород или низший алкил, и n означает 0-2,Х означает -C(O)N(R^4’’ )- или -N(R^4’’)C(O)-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ означает водород или галоген,

R² означает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси,

R¹ и R² вместе с двумя атомами углеродного цикла могут означать группу -СН=СН-СН=СН-,

R³ означает галоген, трифторметил, низший алкил или низший алкокси,

R⁴/R^4’ независимо друг от друга каждый означает водород или низший алкил,

R⁵ означает низший алкил, низший алкокси, амино, фенил, гидрокси(низш.)алкил, циано(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, пиридил, пиримидил, -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный одной или двумя низшими алкильными группами или гидрокси(низш.)алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-пиперидинил, -(СН₂) _n+1-имидазолил, (низш.)алкилсульфанил, (низш.)алкилсульфонил, бензиламино, -NH-(СН₂)_n+1N(R^4’’ )₂ -(СH₂)_n+1N(R^4’’ )₂, -O-(СН₂)_n+1-морфолинил, -O-(СН₂)_n+1-пиперидинил или -O-(СН ₂)_n+1N(R^4’’)₂, где R ^4’’ означает водород или (низш.)алкил, и

n означает 0-2,

Х означает -C(O)N(R^4’’)- или -N(R^4’’ )C(O)-;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.

Рецептор вещества Р является представителем надсемейства связанных с протеином G рецепторов.

Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и они участвуют в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Установлено, что центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связано с многочисленными воспалительными состояниям, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также выявлена его роль в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояние тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессия (Science, 281, 1640-1645,1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина 1 разрабатывают с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, способ получения вышеупомянутых соединений, содержащие их лекарственные средства и способ их изготовления, а также применение вышеупомянутых соединений для лечения и профилактики заболеваний, прежде всего заболеваний и расстройств типа приведенных выше, или для производства соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются такие, которые включают расстройства центральной нервной системы, например необходимость терапии или профилактики некоторых депрессивных состояний или рвоты при введении антагонистов NK-1 рецептора. Основной приступ депрессии определяют как период по крайней мере в течение двух недель, во время которого, в течение большинства дней или почти каждый день, наблюдается подавленное настроение или потеря интереса или отсутствие удовлетворения от любого или почти от любого вида активной деятельности.

Общие термины, используемые в контексте настоящего изобретения, имеют следующие значения, независимо от того, применяются эти термины индивидуально или в различных сочетаниях.

Используемый в описании термин "(низш.)алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительны (низш.)алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильные остатки имеют значения, указанные выше, причем алкил присоединен через атом кислорода.

Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром. Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и т.п.

Предпочтительными являются соединения, у которых Х означает -C(O)N(R^4’’ )-, где R^4’’ означает метил, a R⁵ означает пиперазинил, необязательно замещенный одной или двумя метильными группами, например, нижеуказанные соединения:

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-бромфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-4-(2-бромфенил)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-бромфенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-4-(2-хлорфенил)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-пиперазин-1-ил-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-метоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-метоксифенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-2-(3,5-димeтилпиперазин-1-ил)-4-(2-фторфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-триф)торметилбензил)метиламид 4-(4-фторфенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид(3R,5S)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-нафталин-1-ил-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительны соединения, у которых Х означает -C(O)N(R^4’’)-, где R^4’’ означает метил, a R⁵ означает морфолинил или -O(СН₂ )₂-морфолинил.

Примерами таких соединений являются:

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-бромфенил)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-морфолин-4-ил-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-метоксифенил)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(4-фтор-2-метилфенил)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-морфолин-4-ил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлор-4-фторфенил)-2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительны соединения, у которых Х означает

-C(O)N(R^4’’)-, R^4’’ означает метил, a R⁵ означает –NH(CH₂)₂ N(CH₃)₂, -O(СН₂)₂ N(СН₃)₂ или –O(CH₂)₃ N(CH₃)₂, например следующие соединения:

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламиноэтокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламинопропокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты,

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты или

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-4-о-толилпиримидин-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительны соединения, у которых Х означает

-N(R^4’’)C(O)-, R^4’’ означает метил, а R⁵ означает морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный группой низший алкил, например, следующие соединения:

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазан-1-ил)-4-о-толилпиримидин-5-ил] изобутирамид и

2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-4-о-толилпиримидин-5-ил) изобутирамид.

Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по известным в данной области техники методам, например описанным ниже способом, который включает

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹-R⁵ и n имеют значения, указанные выше, или б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R¹-R⁵ и n имеют значения, указанные выше, или

в) модификацию одного или более заместителей R¹-R⁵, имеющих значения, указанные выше, и, если необходимо, перевод полученного соединения в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

По способу а) к смеси соединения формулы II, например метил [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-о-толилпиримидин-3-ил] амина и соединения формулы III, например, 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионил-хлорида, добавляют DIPEA (N-этилдиизопропиламин) и смесь перемешивают при температуре от 35 до 40°С. Требуемое соединение формулы I-1 получают после очистки с высоким выходом.

Способ б) описывает взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V с образованием соединения формулы I-2. Реакцию проводят в обычных условиях, например, в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии триэтиламина, EDCI (гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида) и НОВТ (1-гидроксибензотриазола). Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение 12 ч.

Получение соли проводят при комнатной температуре по известным в данной области техники методам. При этом имеются ввиду соли как с неорганическими, так и органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, пара-толуолсульфонаты и т.п.

Нижеуказанные схемы 1-6 более подробно иллюстрируют способы получения соединений формулы I. Исходные материалы формул V, VIII, X, XIV и XVIII являются известными соединениями и могут быть получены по известным в данной области техники методам.

На схемах используются следующие сокращения:

ТГФ - тетрагидрофуран

DIPEA - N-этилдиизопропиламин

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол

EDCI - гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида

м-ХНБК - мета-хлорнадбензойная кислота

ДФФА - дифенилфосфорилазид

ДМФ - диметилформамид

ТЭА - триэтиламин

Схема 1

Заместители имеют значения, указанные выше.

Схема 2

Y=галоген

R^4”(низш.)алкил

Заместители имеют значения, указанные выше.

Схема 3

R’ означает (низш.)алкил, Y означает галоген, А означает аминогруппу, такую, как -N(R⁴)₂, пиперазинил, морфолинил, пиперидинил или имидазолил. Остальные заместители имеют значения, указанные выше.

Схема 4

Заместители имеют значения, указанные выше.

Схема 5

Тип реакции описан в журнале Bioorg. and Med. Chem., vol.5, №2, 437-444 (1997).

R¹-R⁴ и n имеют значения, указанные выше, В означает (низш.)алкокси, -O-(CH ₂)_n+1N(R⁴)₂, -O-(СН ₂)_n+1-морфолинил или -O-(СН₂) _n+1-пиперидинил, а А’ означает аминогруппу, такую как -N(R ⁴)₂, необязательно замещенный пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, имидазолил, бензиламин или -NH-(CH) _n+1N(R⁴)₂.

Схема 6

R¹-R⁴ и n имеют значения, указанные выше, В означает (низш.)алкокси, -O-(CH₂)_n+1 N(R⁴)₂ -O-(СН₂)_n+1 -морфолинил или -O-(СН₂)_n+1-пиперидинил, а А’ означает аминогруппу, такую как -N(R⁴)₂ , необязательно замещенный пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, имидазолил, бензиламин или -NH-(CH₂)_n+1 N(R⁴)₂.

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).

Соединения формулы I были изучены с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство тестируемых соединений к NK₁-рецептору оценивали с использованием человеческих NK₁-рецепторов в СНО-клетках, инфицированных человеческим NК₁-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki) и в присутствии радиоактивно меченного с помощью [³Н]-вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25×10 ⁵ клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [³Н]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с двумя промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в двух различных экспериментах.

Для предпочтительных соединений их сродство к NК₁-рецептору, выраженное в виде значения рК_i, составляло 8,00-9,20. Примерами таких соединений являются:

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с твердым или мягким покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Дозы могут варьироваться в широких пределах и, естественно, должны быть подобраны в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза для пациента может находиться в диапазоне примерно от 10 до 1000 мг соединения формулы I, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1

(3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

а) 3,5-бис-трифторметилбензиламид 2-метид-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,50 г (2,33 ммоля) 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты, 0,65 мл (4,47 ммоля) триэтиламина, 0,44 г (2,33 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,44 г (2,33 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида в 40 мл CH₂Cl₂ добавляли 0,68 г (2,8 ммоля) 3,5-бис-трифторметилбензиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 20 мл CH ₂Cl₂, промывали 50 мл 0,5 н. НСl, 50 мл Н ₂О и проводили обратную экстракцию водных слоев 50 мл CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат), при этом получали 0,80 г (78%) 3,5-бис-трифторметилбензиламида 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 188,5-189,5°С.

б) (3,5-Бис-трифторметидбензил)метиламид 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,67 г (1,52 ммоля) 3,5-бис-трифторметилбензиламида 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида добавляли 0,08 г (1,98 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем при 0°С добавляли 0,15 мл (2,4 ммоля) метилиодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н ₂О, 50 мл солевого раствора и 50 мл СН₂Сl ₂. Фазы разделяли и водный слой дважды промывали 50 мл CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат/гексан, 4:1), при этом получали 0,50 г (72%) (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(EI):453 (М⁺).

Пример 2

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2-метид-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина получали 3,5-дихлорбензиламид 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 194-195°С, который метилировали аналогично тому, как описано в примере 1б), при этом получали (3,5-дихлорбензил)метиламид 2-метил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(EI):385 (M⁺).

Пример 3

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-бромфенил)-2-метидпиримидин-5-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 2-(2-бромбензоил)-3-диметиламиноакриловой кислоты

К раствору 25,9 г (95,5 ммоля) этилового эфира 3-(2-бромфенил)-3-оксопропионовой кислоты в 200 мл толуола в течение 1 ч добавляли 18,21 г (152 ммоля) диметилацеталя N,N-диметилформамида, растворенного в 100 мл толуола, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂ /MeOH, 40:1), при этом получали 25 г (80%) этилового эфира 2-(2-бромбензоил)-3-диметиламиноакриловой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

б) Этиловый эфир 4-(2-бромфенил)-2-метидпиримидин-5-карбоновой кислоты

К свежеприготовленному раствору алкоголята натрия [полученному из 0,77 г (33,7 ммоля) натрия, добавленного к 100 мл этанола] добавляли 3,18 г (33,7 ммоля) гидрохлорида ацетамидина. Через 10 мин добавляли раствор 10,0 г (30,6 ммоля) этилового эфира 2-(2-бромбензоил)-3-диметиламиноакриловой кислоты в 120 мл этанола и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, остаток распределяли между 100 мл Н₂О и 100 мл СН₂Сl₂. Водную фазу дважды экстрагировали 100 мл СН₂Сl₂ . Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄ ), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH, 40:1), при этом получали 8,3 г (84%) этилового эфира 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде масла светло-коричневого цвета.

в) 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновая кислота

К раствору 8,3 г (25,8 ммоля) этилового эфира 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в 10 мл этанола добавляли 1,55 г (38,6 ммоля) NaOH в 20 мл Н₂О. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывали 100 мл диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли 25%-ной НСl до рН 1 и дважды экстрагировали 200 мл CH₂ Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO ₄), фильтровали и упаривали, при этом получали 7,0 г (92%) 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде пены светло-желтого цвета.

г) (3,5-Бис-трифторметилбензид)метиламид 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,5 г (1,71 ммоля) 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты, 0,47 мл (3,41 ммоля) триэтиламина, 0,26 г (1,71 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,32 г (1,71 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида в 40 мл СН₂Сl₂ добавляли 0,52 г (2,0 ммоля) (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 20 мл СН ₂Сl₂, промывали 50 мл 0,5н. НСl, 50 мл Н ₂О и проводили обратную экстракцию водных слоев 50 мл CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, этилацетат), при этом получали 0,7 г (77%) (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 121,5-122,5°С.

Пример 4

3,5-Бис-трифторметилбензиламид

4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 0,5 г (1,71 ммоля) 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты, 0,47 мл (3,41 ммоля) триэтиламина, 0,26 г (1,71 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 0,32 г (1,71 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида в 40 мл CH₂Cl₂ добавляли 0,49 г (2,05 ммоля) 3,5-бис-трифторметилбензиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 20 мл СН ₂Сl₂, промывали 50 мл 0,5н. НСl, 50 мл Н ₂О и проводили обратную экстракцию водных слоев 50 мл CH ₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, CH₂ Cl₂/MeOH), при этом получали 0,4 г (45%) 3,5-бис-трифторметилбензиламида 4-(2-бромфенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 137,5-138,5°С.

Пример 5

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-бис-трифторметилбензиламина получали 3,5-бис-трифторметилбензиламид 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл>220°C, который метилировали, как описано в примере 1б), при этом получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(ISP):516,2 (M+H⁺ ).

Пример 6

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 2,4-дифенидпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина получали 3,5-дихлорбензиламид 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл>220°С, который метилировали, как описано в примере 1б), при этом получали (3,5-дихлорбензил)метиламид 2,4-дифенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(ISP):448 (M+H⁺ ).

Пример 7

(3,5-Дихлорбензил)метиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина получали 3,5-дихлорбензиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 183°С, который метилировали, как описано в примере 1б), при этом получали (3,5-дихлорбензил)метиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, МС(ЕI):413 (М⁺).

Исходное соединение, 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновую кислоту, получали аналогично тому, как описано в примере 3б), из этилового эфира 2-бензоил-3-диметиламиноакриловой кислоты и гидрохлорида бутирамидина, с последующим гидролизом, как описано в примере 3в), до 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты.

Пример 8

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-бис-трифторметилбензиламина получали 3,5-бис-трифторметилбензиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 194-195°С, который метилировали, как описано в примере 1б), при этом получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-фенил-2-пропилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла, MC(ISP):482,3 (M+H⁺ ).

Пример 9

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метидамид 4-фенил-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 3г), из 4-фенил-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты и (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-фенил-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 143-144°С.

Исходное соединение, 4-фенил-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновую кислоту, получали аналогично тому, как описано в примере 3б), из этилового эфира 2-бензоил-3-диметиламиноакриловой кислоты и гидрохлорида изоникотинамидина, с последующим гидролизом, как описано в примере 3в), до 4-фенил-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты.

Пример 10

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 4-фенил [2,2’] бипиримидинид-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 3г), из 4-фенил-[2,2’] бипиримидинил-5-карбоновой кислоты и (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-фенил- [2,2’]бипиримидинил-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 172-173°С.

Исходное соединение, 4-фенил[2,2’]бипиримидинил-5-карбоновую кислоту, получали аналогично тому, как описано в примере 3б), из этилового эфира 2-бензоил-3-диметиламиноакриловой кислоты и гидрохлорида пиримидин-2-карбоксамидина, с последующим гидролизом, как описано в примере 3в), до 4-фенил[2,2’]бипиримидинил-5-карбоновой кислоты.

Пример 11

3,5-Бис-трифторметидбензидамид 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1а), из 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты и 3,5-бис-трифторметилбензиламина получали 3,5-бис-трифторметилбензиламид 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 146,7-146,9°С.

Исходное соединение, 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновую кислоту, получали аналогично тому, как описано в примере 3а)-3в), из этилового эфира 3-нафталин-1-ил-3-оксопропионовой кислоты и диметилацеталя N,N-диметилформамида.

Пример 12

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 1б), из 3,5-бис-трифторметилбензиламида 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты и метилиодида получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 2-метил-4-нафталин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 164,9-165,2°С.

Пример 13

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Аналогично тому, как описано в примере 3г), из 4-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты и (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина получали (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламид 4-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 140-141°С.

Исходное соединение, 4-(2-метоксифенил)-2-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту, получали аналогично тому, как описано в примере 3а)-3в), из этилового эфира 3-(2-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты и диметилацеталя N,N-диметилформамида.

Пример 14

(3,5-Бис-трифторметидбензил)метиламид 2-метилсудьфанил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 3 г (12,18 ммоля) 2-метилсульфанил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты, 3,32 мл (24,36 ммоля) триэтиламина, 1,84 г (12,18 ммоля) 1-гидроксибензотриазола и 2,33 г (12,81 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида в 170 мл СН₂Сl₂ добавляли 3,76 г (14,62 ммоля) (3,5-бис-трифторметилбензил) метиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл СН₂Сl₂, промывали 100 мл 0,5н. НСl, 100 мл Н₂О и проводили обратную экстракцию водных слоев 100 мл СН₂Сl₂. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (SiO₂, СН ₂Сl₂/этилацетат), при этом получали 4,15 г (67%) (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида 2-метилсульфанил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, t_пл 119,1-119,8°С.

Пример 15

(3,5-Бис-трифторметилбензил)метиламид 2-метилсульфонил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты

К раствору 4,15 г (85,5 ммоля) (3,5-бис-трифторметилбензил)метиламида2-метилсульфанил-4-фенилпиримидин-5-карбоновой кислоты в 170 мл CH₂Cl₂ при 5°С добав