Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция

Производные 5-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы,

где

R¹ означает водород или галоген;

R² означает водород, галоген, (низш.)алкил или (низш.)алкоксигруппу;

R³ означает галоген, трифторметил, (низш.)алкоксигруппу или (низш.)алкил;

R⁴/R^4’ означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;

R⁵ означает (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, гидрокси(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n+1-имидазолил, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил, -O-(СН₂)_n+1-пиперидинил, (низш.)алкилсульфанил, (низш.)алкилсульфонил, бензиламиногруппу, -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, -(C₂)_n-NH-(C₂)_n+1N(R^4”)₂, -(CH₂)_n+1N(R^4”)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, где R⁴ означает водород или (низш.)алкил;

R⁶ означает водород;

R² и R⁶ или R¹ и R⁶ могут вместе с двумя углеродными атомами кольца представлять -СН=СН-СН=СН-, при условии, что n для R¹ равно 1;

n означает независимо 0-2; и

Х означает -C(O)N(R^4") -или –N(R^4”)C(O)-;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, последние так называются из-за быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.

Рецептор вещества Р является представителем надсемейства связанных с протеином G рецепторов.

Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке), и они участвуют в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Установлено, что центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связано с многочисленными воспалительными состояниям, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также выявлена его роль в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояние тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессия (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный термическим повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. PharmacoL, 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разрабатывают с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, содержащие их лекарственные средства и их приготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов, или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения 5 антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что серьезный приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются независимо от того, используются ли эти термины отдельно или в комбинации. Как здесь применено, термин "(низш.)алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепочкой, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, 15 этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и им подобные.

Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" означает группу, в которой алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через кислородный атом.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, как, например, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные кислоты.

Предпочтительны, например, соединения, в которых Х означает 30 -C(O)N(R^4”)-, где R^4” означает метил и R⁵ означает -(СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный метилом, и n означает 0 или 1, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Далее предпочтительными являются соединения, в которых Х означает -C(O)N(R^4”)-, где -R^4” является метилом, и R⁵ означает -O(СН₂)₂-морфолинил.

Примером такого соединения является [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-морфолин-4-ил-этокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Предпочтительны далее соединения, в которых Х означает -C(O)N(R^4")-, R^4" означает метил и R⁵ означает -NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂,

-(CH₂)_n-NH(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O(CH₂)_n+1N(CH₃)₂, где n означает 1 или 2, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-20 диметиламиноэтиламино)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(3-диметиламино-пропокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этокси)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламинопропокси)-5-(2-метоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-диметиламинопропокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-(4-фтор-2-метилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 5 -(2-хлорфенил)-2-[(2-диметиламино-этиламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты.

Кроме того, предпочтительны соединения, в которых Х означает -CON(R^4")₂ и R^4" означает метил, и R⁵ означает SСН₃, например, следующие соединения:

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-о-толил-пиримидин-4-карбоновой кислоты или

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты.

Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Х означает –CON(R^4”) и R^4" означает метил, и R² и R⁶ или R¹ и R⁶ вместе с двумя углеродными атомами кольца представляют -СН=СН-СН=СН-, например, следующие соединения:

[3,5 -бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-морфолин-4-илэтокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты,

[3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(3-иметиламинопропокси)-5-нафталин-1-илпиримидин-4-карбоновой кислоты.

Далее предпочтительными являются те соединения, где Х означает -N(R^4”)C(O)-, R^4” является низшим алкилом и R⁵ означает (СН₂)_n-пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, -(CH₂)_n-морфолинил, -NH-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂ или -O-(CH₂)_n+1N(CH₃)₂, например, следующие соединения:

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]изобутирамид,

2-[3,5-биc(тpифтopмeтил)фeнил]-N-мeтил-N-(2-пипepaзин-1–ил)-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-метил-N-(2-морфолин-4-ил-5-о-толил-пиримидин-4-ил)изобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-о-толил-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид,

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид или

2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[5-(2-хлорфенил)-2-(2-диметиламино-этиламино)пиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид.

Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены известными в этой области способами, например, описанными ниже способами, предусматривающими

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где R¹-R⁵ и n имеют приведенные выше значения,

или

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы,

где R¹-R⁵ и n имеют приведенные выше значения, или

в) модификацию одного или нескольких заместителей R¹-R⁵ в пределах приведенных выше значений и, если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с вариантом способа а) соединение формулы II, например, [5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфонилпиримидин-4-ил]метиламин подвергают удалению защитной группировки при обработке KHMDS (гексаметилдисилазид калия) в тетрагидрофуране (THF) при 0°С в течение 1 ч и прибавляют соединение формулы III, например 2-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-метилпропионилхлорид, и смесь перемешивают при комнатной температуре. Типичным растворителем является N,N-диметилформамид. Желаемое соединение формулы I-1 получается с хорошими выходами.

Вариант способа б) описывает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с образованием соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным способом, например, в растворителе, как, например, дихлорметан, в присутствии NЕt₃, EDCl (гидрохлорида N-(3-диметиламино-пропил)-N’-этилкарбодиимида) и НОВТ (1-гидроксибензотриазола). Смесь перемешивают около 12 ч при комнатной температуре. Желаемый продукт получают после очистки с хорошими выходами.

Образование соли происходит при комнатной температуре в соответствии со способами, которые известны сами по себе и знакомы любому специалисту в данной области. Были представлены на рассмотрение не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуол-сульфонаты и им подобные соли.

Следующие схемы 1-6 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходные соединения формул III, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVII и XXII являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с известными в данной области способами.

В схемах использовались следующие сокращения:

THF тетрагидрофуран

DIPEA N-этилдиизопропиламин

HOBT 1-гидроксибензотриазол

EDCl N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимид, гидрохлорид

m-CPBA м хлорпербензойная кислота

DPPA дифенилфосфорилазид

DMF диметилформамид

Net₃ триэтиламин

KHMDS гексаметилдисилазид калия

Схема 1

Значения заместителей R¹-R⁶ приводятся выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, и В означает (низш.)алкоксигруппу, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил,-O-(СН₂)_n+1-пиперидинил или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂.

Схема 2

Значения заместителей приведены выше.

Схема 3

Значения заместителей R¹-R⁶ приведены выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂

Схема 4

Значения заместителей R¹-R⁶ приводятся выше.

А означает относящуюся к аминам группу, как, например, аминогруппу, пиперазинил, необязательно замещенный низшим алкилом, морфолинил, имидазолил, пиперидинил, бензиламиногруппу или -NH-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂, и В означает (низш.)алкоксигруппу, -O-(CH₂)_n+1-морфолинил,-O-(СН₂)_n+1-пиперидинил или -O-(CH₂)_n+1N(R^4”)₂.

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистом рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Соединения формулы I изучали с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство тестируемых соединений к NK₁-рецептору оценивали с использованием человеческих NK₁-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK₁-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki) и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [³H]-вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), MnCl₂ (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25×10⁵ клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл [³H]-вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере 7 концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с двумя промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в двух различных экспериментах.

Для предпочтительных соединений их сродство к NK₁-рецептору, выраженное в виде значения рК_i, составляло 8,00-9,30. Примерами таких соединений являются:

Таблица
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 5-(2-хлорфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	8,21
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтокси)-5-орто-толилпиримидин-4-карбоновой кислоты	8,66
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-нафталин-1 -илпиримидин-4-карбоновой кислоты	8,43
(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-(4-фтор-2-метилфенил) пиримидин-4-карбоновой кислоты	8,84
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[2-(2-диметиламиноэтокси)-5-орто-толилпиримидин-4-ил]-N-метилизобутирамид	9,18

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. 5 Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием, могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Дозы могут варьироваться в широких пределах и, естественно, должны быть подобраны в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза для одного пациента может находиться в диапазоне от 10 до 1000 мг соединения формулы I, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры даны в градусах Цельсия.

Пример 1

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-метилсульфанил-5-20 фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

а) 3,5-Бис(трифторметил)бензиламид 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,54 г (14,21 ммолей) 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 3,92 мл (28, 24 ммолей) триэтиламина, 2,17 г 25 (14,21 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 2,72 г (14, 21 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметил-аминопропил)-N'-этилкарбодиимида в 200 мл дихлорметана прибавляли 3,80 г (15,63 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 100 мл 0,5 н. соляной кислотой и 100 мл воды. Водные слои снова экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 4,70 г (69%) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

б) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 4,40 г (9,28 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 50 мл N,N-диметил-формамида прибавляли 0,48 г (12,06 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,92 мл (14,85 ммолей) йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 100 мл воды, 100 мл соляного раствора и 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 40:1), получали 3,50 г (77%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метилсульфанил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 3,50 г (7,17 ммолей) [3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламида 5 -бром-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 0,213 г (0,2 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,96 г (7,89 ммолей) фенилборной кислоты в 40 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляли раствор 0,83 г (7,89 ммолей) карбоната натрия в 15 мл воды. Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После выпаривания 1,2-диметоксиэтана водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 40:1) и кристаллизовали, получали 2,4 г (69%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метил-сульфанил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде кристаллов не совсем белого цвета, t_пл 109,7-110,7°С.

Пример 2

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метансульфонил-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,30 г (4,74 ммолей) [3,5-5 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метилсульфанил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 90 мл дихлорметана прибавляли 2,92 г (11,4 ммолей) 3-хлорпербензойной кислоты (70%) при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После прибавления 100 мл насыщенного раствора бикарбоната 10 натрия слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (Na₂SО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 2,30 г (94%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, масс-спектры (МС) с ионизацией электронным ударом (EI):517(M⁺).

Пример 3

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-морфолин-4-ил-5-20 фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,12 мл (1,45 ммоля) морфолина. Реакционную смесь перемешивали 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ этилацетат 9:1), получали 0,16 г (53%) [3,5-30 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-морфолин-4-ил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 154,0-155, 0°С.

Пример 4

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-бензиламино-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 50:1), получали 0,14 г (44%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-бензиламино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 128,5-129,5°C.

Пример 5

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл ди океана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,15 г (48%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 162,0-162,8°С.

Пример 6

[3,5-Бис(трифторметил)бензил] метиламид 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана прибавляли 0,16 мл (1,45 ммоля) 2-диметиламиноэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. После выпаривания растворителя остаток распределяли между 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Водный слой экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 130:10:1), получали 0,05 г (16%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-(2-диметиламиноэтиламино)-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 108,5-109,5°С.

Пример 7

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-гидрокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил] метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана/воды прибавляли 5 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали 3 часа. Затем рН реакционного раствора доводили до 4 с помощью 25% соляной кислоты. Водный слой три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол 9:1), получали 0,20 г (75%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-гидрокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 218,5-219,5°С.

Пример 8

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-амино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

В раствор 0,3 г (0,58 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида пропускали поток газообразного аммиака в течение 10 минут. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды. Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан/ метанол/ гидроксид аммония 140:10:1), получали 0,17 г (65%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида2-амино-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 181,5-182,5°С.

Пример 9

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 0,45 г (0,87 ммоля) [3,5-20 бис(трифторметил)бензил]метиламида 2-метансульфонил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 15 мл метанола прибавляли 0,123 г (2,17 ммоля) метилата натрия (95%) при комнатной температуре и реакционный раствор перемешивали 12 часов. Реакционную смесь распределяли между 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана, объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1), получали 0,30 г (73%) [3,5-бис(трифторметил)-бензил]метиламида 2-метокси-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, t_пл 97,5-98,5°С.

Пример 10

[3,5-Бис(трифторметил) бензил]метиламид 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

а) 3,5-Бис(трифторметил)бензиламид 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,17 г (10 ммолей) 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 3,18 мл (24 ммолей) триэтиламина, 1,62 г (12 ммолей) 1-гидроксибензотриазола и 1,91 г (12 ммолей) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимида в 100 мл дихлорметана прибавляли 2,91 г (12 ммолей) 3,5-бис-(трифторметил)бензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь промывали 100 мл 0,5 н. соляной кислоты и 100 мл воды. Водные слои снова подвергали экстракции 100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 2,95 г (67%) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

б) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 2,28 г (5 ммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 20 мл N,N-диметилформамида прибавляли 0,26 г (5,5 ммолей) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. После прибавления 0,4 мл (6,5 ммолей) йодистого метила при 0°С реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между 80 мл воды, 80 мл соляного раствора и 80 мл дихлорметана. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 80 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 19:1), получали 1,98 г (87%) [3,5-бис-(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде воскообразного твердого вещества.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К суспензии 0,456 г (1 ммоля) [3,5-бис(трифторметил)бензил]метиламида 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты, 0,034 г (0,2 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,121 г(1 ммоля) фенилборной кислоты в 20 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляли раствор 0,105 г (1 ммоля) карбоната натрия в 8 мл воды. Полученную в результате реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После выпаривания 1,2-диметоксиэтана водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiО₂, дихлорметан/ метанол 40:1) и подвергали кристаллизации (этанол), получали 0,258 г (57%) [3,5-бис(трифторметил)бензил]-метиламида 2-метил-5-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белых кристаллов, t_пл 149-152°C.

Пример 11

[3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хлорфенил')-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

а) Этиловый эфир 5-(2-хлорфенил')-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты

К раствору 3,20 г (11,55 ммолей) этилового эфира 5-бром-2-метилсульфанил-пиримидин-4-карбоновой кислоты в 40 мл N,N-диметилформамида прибавляли 2,70 г (17,32 ммолей) 2-хлорфенилборной кислоты, 4,82 мл (34,64 ммолей) триэтиламина, 0,077 г (0,35 ммоля) ацетата палладия (2) и 0,167 г (0,72 ммоля) трифенилфосфина и полученную в результате реакционную смесь нагревали 4 часа при 105°С. Реакционную смесь упаривали и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 80 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия, 80 мл воды и 80 мл соляного раствора. Органическую фазу сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (SiO₂, дихлорметан), получали 3,00 г (84%) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде масла бледно-коричневого цвета.

б) 5-(2-Хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновая кислота

К раствору 3,00 г (9,72 ммолей) этилового эфира 5-(2-хлорфенил)-2-метил-сульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в 15 мл этанола прибавляли при комнатной температуре раствор 0,58 г (14, 5 ммолей) гидроксида натрия в 15 мл воды и реакционный раствор перемешивали 1 час. Затем доводили рН раствора до 1 путем прибавления 25% соляной кислоты. Полученный в результате раствор дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана/метанола 2:1. Объединенные органические фазы сушили (MgSО₄), фильтровали и упаривали. Остаток суспендировали в 20 мл диизопропилового эфира, фильтровали и сушили, получали 2,40 г (88%) 5-(2-хлорфенил)-2-метилсульфанилпиримидин-4-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.

в) [3,5-Бис(трифторметил)бензил]метиламид 5-(2-хл