Производные нитрилов -аминокислот

Производные нитрилов -аминокислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот, их получению и применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот общей формулы (I)

где

R¹ означает водород, арил, -CO-R^a или -SO₂-R^b, где

R^a означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил,

циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил,

R² означает водород или (низш.)алкил,

R³ означает водород или (низш.)алкил,

R⁴ означает водород или (низш.)алкил,

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Цистеиновые протеазы рассматриваются в качестве лизосомальных медиаторов терминальной белковой деградации. Однако некоторые вновь открытые члены этого класса ферментов являются регулируемыми протеазами с ограниченной экспрессией в тканях, которая подразумевает специфическую роль в клеточной физиологии и, следовательно, допускает специфическую направленность этих видов активности, не перекрывающуюся с обычной деградацией лизосомальных белков. Создание ингибиторов специфических цистеиновых протеаз предвещает получение новых препаратов для коррекции иммунитета, остеопороза, нейродегенерации, хронического воспаления, рака и малярии ( Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman и др., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88).

Цистеиновые протеазы можно сгруппировать в два подсемейства: семейство ферментов, связанных с превращением интерлейкина 1β (ICE), и папаиновое надсемейство цистеиновых протеаз. В настоящее время существует, по меньшей мере, 12 человеческих протеаз папаинового надсемейства, из которых получены последовательности (катепсин В, L, H, S, О, К, С, W, F, V(L2), Z(X) и блеомицингидролаза). Катепсин К был впервые открыт в виде кДНК, характерной для кроличьих остеокластов и обозначенной как ОС-2 (Tezuka и др., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109). Недавние наблюдения указывают на то, что катепсин К является наиболее мощной из описанных до сих пор эластазой млекопитающих. Катепсин К, а также катепсины S и L являются к тому же мощными коллагеназами и желатиназами. Макрофаги при особых обстоятельствах, видимо, способны мобилизовать к клеточной поверхности активные протеазы внутри эндосомальных и/или лизосомальных компартментов. В этом случае поверхность раздела клеточной поверхности/субстрата становится компартментом, из которого исключаются эндогенные ингибиторы, и может рассматриваться как физиологическое расширение лизосомы. Данный физиологический тип является природным признаком остеокластов, костных макрофагов и может также использоваться другими макрофагами или клетками в контексте воспаления. Избыток катепсина К в остеокластах приводит к предположению о том, что катепсин К играет важную роль в костной резорбции, Исследования показали, что катепсин К является преобладающей цистеиновой протеазой в остеокластах и специфически экспрессируется в человеческих остеокластах. Сообщено о корреляции между ингибированием активности цистеиновой протеазы и костной резорбцией (Lerner и др., J.Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts и др., J.Cell. Physiol. 1992, 750, 221). Катепсин К был определен в синовиальных фибробластах пациентов с радиоактивностью, а также в мышиных гипертрофических хондроцитах (Hummel и др., J.Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894). Оба результата указывают на непосредственную роль катепсина К в эрозии хряща. В публикации Р.Libby (Libby и др., J.Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576-583) сообщалось, что нормальные артерии содержат мало или не содержат совсем катепсин К или S, тогда как макрофаги в атероме содержат избыточное количество иммунореактивных катепсинов К и S. Наибольшая часть эластолитической активности в тканевых экстрактах, ассоциированная с человеческой атеромой, по сравнению с неатеросклеротическими артериями могла быть подавлена с помощью Е64, неселективного ингибитора цистеиновой протеазы.

Опухолевая прогрессия и метастазы характеризуются инвазией опухолей в соседние ткани, а также распадом опухолевых клеток из первичных новообразований и инфильтрацией метастатических клеток в органы. Эти процессы ассоциированы с деградацией внеклеточных матричных белков и, следовательно, нуждаются в протеолитической активности. Катепсин К идентифицирован в первичных опухолях грудной железы, а также в образующихся из опухоли грудной железы костных метастазах (Littlewood-Evans и др., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390).

Различные классы соединений, такие как альдегиды, α-кетокарбонильные производные, галоидметилкетоны, диазометилкетоны, (ацилокси)метилкетоны, кетометилсульфониевые соли, эпоксисукцинильные производные, винилсульфоны, аминокетоны и гидразиды, идентифицированы в качестве ингибиторов цистеиновой протеазы (Schirmeister и др., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254). Недостатки этих соединений включают потерю избирательности, плохую растворимость, быстрое удаление из плазмы и цитотоксичность. Поэтому существует необходимость в создании новых ингибиторов, применимых в лечении заболеваний, вызванных патологическими уровнями протеаз, особенно цистеиновых протеаз, включающих катепсины, особенно катепсин К.

Производные нитрилов Р-аминокислот по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз, более конкретно в отношении цистеиновых протеаз папаинового надсемейства, даже более конкретно в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, наиболее конкретно в отношении катепсина К. Неожиданно было обнаружено, что это ингибирующее действие на катепсин К является селективным по отношению к другим катепсинам. Несмотря на то что соединения общей формулы (I) очень эффективно ингибируют катепсин К, ингибирование других протеаз, таких как катепсин S, катепсин L и катепсин В, намного слабее. Поэтому новые соединения общей формулы (I) являются полезными для специфического ингибирования катепсина К. Соответственно, они могут применяться для лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания, к способу, который включает введение соединения формулы (I) человеку или животному. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в приготовлении лекарственных средств для терапии нарушений, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).

Если не указано иначе, следующие определения приняты для иллюстрации и обозначения смысла и границ различных терминов, используемых в контексте для описания изобретения.

В данном описании термин “низший” применяется для обозначения группы, состоящей из 1-7, предпочтительно из 1-4 атомов углерода.

Термин “алкил” относится к одновалентному насыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода. Алкильные группы могут быть замещены, например, атомами галоида.

Термин “(низш.)алкил” относится к одновалентному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода. Далее этот термин иллюстрируется в качестве примеров такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил и тому подобное.

Термин “циклоалкил” относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода.

Термин “галоид” относится к фтору, хлору, брому и йоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными, более предпочтительными являются хлор и бром.

Термин “алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает алкил. Термин “(низш.)алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает (низш.)алкил.

Термин “алкенил” означает сам по себе или в сочетании с другими группами остаток углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 20, предпочтительно до 16 атомов углерода. Термин “(низш.)алкенил” относится к остатку углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

Термин “арил” относится к фенильной или нафтильной группе, которая необязательно может быть моно- или многозамещенной алкилом, галоидом, гидрокси, нитро, алкокси, алкилкарбонилокси, арилом, арилокси или арилалкокси. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, фтор, хлор, бром, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбонилокси, фенил, фенокси, арил(низш.)алкил и арил(низш.)алкокси. Более предпочтительными заместителями являются гидрокси, метил, хлор, бром и метокси. Термин “арил”, кроме того, относится к замещенной фенильной группе, которая представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ильную группу.

Термин “гетероарил” относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, который может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, пирролил, причем фурил и тиенил являются предпочтительными. Термин “гетероарил”, помимо этого, означает бициклические ароматические группы, включающие два 5- или 6-членных цикла, в которых один или оба цикла могут содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как, например, бензо[1,2,5]оксадиазол или бензофуранил. Гетероарильная группа может иметь такой характер замещения, который описан ранее в связи с термином “арил”.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, кислоты, которые нетоксичны для живых организмов.

Термин “фармацевтически приемлемые сложные эфиры” означает сложные эфиры соединений формулы (I), в которых гидроксильные группы превращены в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, с кислотами, которые нетоксичны для живых организмов.

Подробно настоящее изобретение означает соединения формулы (I)

где

R¹ означает водород, арил, -CO-R^a или -SO₂-R^b, где

R^a означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, циклоалкил(низш.) алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,

R^b означает арил, арил(низш.) алкил или гетероарил,

R² означает водород или (низш.)алкил,

R³ означает водород или (низш.)алкил,

R⁴ означает водород или (низш.)алкил,

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Соединения формулы (I) содержат, по меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода и могут существовать в виде оптически чистых энантиомеров или в виде рацематов. Изобретение охватывает все эти формы. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iа)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iа) включают цис-, а также транс-изомеры. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются цис-изомеры формулы (Ib)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iс)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iс) включают цис-, а также транс-изомеры.

Соединения формулы (I), в которых n означает 2, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R², R³ и/или R⁴ означают атом водорода, также являются предпочтительными. Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R⁵ означает арил, особенно те соединения, в которых R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, галоидом, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкилкарбонилокси, или в которых R⁵ означает бензо[1,3]диоксил. Кроме того, соединения общей формулы (I), в которой R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенные гидрокси, метокси, метилом, ацетокси, хлором или бромом, или где R⁵ означает бензо[1,3]диоксил, являются также предпочтительными при замещении фенилом, 3-гидроксифенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 3-метилфенилом, 2,4-диметоксифенилом, 3,4-диметоксифенилом, 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 4-бромфенилом или бензо[1,3]диоксол-5-илом, являющимся особенно предпочтительным. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R⁵ означает водород. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R⁵ означает циклоалкил, более предпочтительно циклопропил.

Соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a имеет приведенные выше значения, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил или гетероарил(низш.)алкокси, особенно предпочтительны. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает фенил, необязательно замещенный фенилом, циано и/или фтором, или R^a означает бензилокси, необязательно замещенный метилом, хлором, фтором, метокси, нитро и/или трифторметилом, или R^a означает фенилвинилен, тиофенилметиленокси, циклопентилокси, тиофенилэтиленокси, нафтилокси, тиофенилтриметиленокси или фенокси. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R¹ означает -CO-R^a и R^a означает бензилокси, фенилвинилен, тиофен-2-илметиленокси или тиофен-3-илметиленокси. Другой предпочтительный вариант воплощения относится к соединениям формулы (I), где R¹ означает -SO₂-R^b и R^b имеет определенные выше значения. Предпочтительно R^b означает фенил, необязательно замещенный хлором, циано и/или метилкарбониламино, или R^b означает бензил или бензо[1,2,5]оксадиазол. Наиболее предпочтительно R^b означает 4-хлорфенил. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), где R¹ означает фенил, необязательно замещенный этоксилом. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает бензил, необязательно замещенный хлором, или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или циано, предпочтительно те, в которых R^a означает 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-цианофенил, 4-трет.-бутилфенил или 4-хлорбензил. Дополнительными предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает гетероарил, предпочтительно те, в которых R^a означает 5-метоксибензофуран-2-ил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из

бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(S)-[циано(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира син-{2-[(S)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

тиофен-3-илметилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (5)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-бpoмфeнил)циaнoмeтил]кapбaмoил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

циклопентилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

2-тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

2-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

2-хлорбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

4-фторбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

нафталин-2-илового эфира цис-[2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-2-илметил)карбамоил]-циклогексил) карбаминовой кислоты,

3-тиофен-2-илпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-кар бамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-цианобензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

4-(R)- и (S)-[(2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбонил)амино]цианометил)-фенилового эфира уксусной кислоты,

бензилового эфира транс-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

цис-N-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,

бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-1-илметил)карбамоил]-циклогексил} карбаминовой кислоты,

2-метоксибензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(R)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-хлорбензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

3-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида бифенил-4-карбоновой кислоты,

фенилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циaнoфeнилмeтилкapбaмoил]циклoгeкcил)-карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-ацетиламинобензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

цис-N-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}бензамида,

3-метоксибензилового эфира транс-2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

4-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

транс-4-циано-N-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,

4-метоксибензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклопентилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

4-нитробензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

4-нитробензилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопропанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,

циклопентилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

3-n-толилпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-циано-3-метилбутилкарбамоил)циклогексил] -карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(2,4-диметилфенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенокси)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

3-(4-хлорфенил)пропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (5)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-Н-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-4-фтор-бензамида,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфеноксиацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,

(цианофенилметил)амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилметансульфонил-аминоциклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-цианогексилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-феноксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклогексилкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

4-трифторметилбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклобутанкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфенилацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопентанкарбониламино-циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенил)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (1S,2R)-{2-(R)- и (S)-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира (1S,2R)-(2-(R')- и (S)-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-хиноксалин-2-карбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-бензилоксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-{(R)- и (S)-1-цианопропилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-бензилоксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопропанкарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-циклопентилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопентанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

(цианофенилметил)амида 2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[(3-бромфенил)цианометил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(4-метоксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты, (цианофенилметил)амида 2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-хлорфенилцианометил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-([циано-(3-метоксифенилметил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-[(цианофенилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты и

бензилового эфира транс-{2-[(циано-м-толилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются: бензиловый эфир (1R,2R)-(2-{(S)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амид цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензиловый эфир (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир син-{2-[(5)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амид транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламид цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексан-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

бензиловый эфир цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

тиофен-3-илметиловый эфир (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

тиофен-2-илметиловый эфир транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-[(R)- и (S)-[(4-бромфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты и

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из:

бензилового эфира цис-(2-[(цианоциклопропилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

2-хлорбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-бромбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-нитробензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

4-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3,4-дихлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

3-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-хлорбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-бромбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-нитробензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

фенилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3,4-дихлорбензилового эфира транс-[4-(иианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида транс-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-4-фторбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-метокси-3-метилбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлор-4-метоксибензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-фтор-4-метилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-4-метилбензамида,

транс-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3-бpoм-4-мeтилбeнзaмидa,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-цианометилбензамида,

цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-ди(трифторметил)бензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,

цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,

транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-5-(метилтио)бензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,4-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,5-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3,4-диxлopбeнзaмидa,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-дихлорбензамида,

цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамида,

цис-N-[циано(циклопропил)метил]-2-{[3-(3-метоксифенил)пропаноил]амино}-циклогексанкарбоксамида,

цис-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида и

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино)карбонил)циклогексил]-3,4,5-триметоксибензамида,

и