Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе

Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент №60/191302, поданной 21 марта 2000, в соответствии со статьей 35 кодекса United States Code 119(е).

Техническое обоснование

Настоящее изобретение касается соединений, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы, в частности активностью цинк-металлопротеазы. Изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих соединения, и способов лечения, связанных с металлопротеазой болезней путем применения соединений или фармацевтических композиций.

Предпосылки изобретения

Ряд структурно родственных металлопротеаз производит разрушение структурных белков. Эти металлопротеазы часто действуют на межклеточный матрикс и таким образом вовлекаются в разрушение тканей и реконструкцию. Такие белки называются металлопротеазами или MPs - МП.

Существует несколько различных семейств МП, классифицируемых по гомологии последовательностей, известных из уровня техники. Эти МП включают металлопротеазы матрикса (MMPs - ММП); цинк-металлопротеазы; многие из мембраносвязанных металлопротеаз; ФНО-превращающие ферменты; ангиотекзин-превращающие ферменты (ACEs АПФ); дезинтегрины, включая ADAMs (смотри, Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 1995) и энкефалиназы. Примеры МП включают коллагеназу фибробластов кожи человека, желатиназу фибробластов кожи человека, коллагеназу, аггреканазу и желатиназу слюны человека и стромелизин человека. Считается, что коллагеназы, стромелизин, аггреканаза и схожие ферменты являются важным связующим звеном в симптоматологии ряда заболеваний.

В литературе обсуждаются потенциальные терапевтические показания к применению ингибиторов. МП Смотри, например, патенты США 5506242 (Ciba Geigy Corp.) и 5403952 (Kerck & Co.); следующие опубликованные патентные заявки РСТ: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd.); WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/33731 (Koffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO 95/26989 (Merck), WO 9529892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKiine Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.), WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (Celltech), WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo)/ WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd.), WO 92/22523 (Res. Corp. Tech Inc.), WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd.), WO 93/09090 (Yamanouchi); патенты Великобритании GB 2282598 (Merck) и GB 2268934 (British Bio Tech Ltd.); опубликованные европейские патентные заявки ЕР 95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffman LaRoche) и ЕР 575844 (Hoffman LaRoche); опубликованные японские патентные заявки JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) и JP 7304770 (Kanebo Ltd.); и Bird et al., J. Med. Chem.. vol.37, pp.158-69 (1994).

Примеры потенциального терапевтического применения ингибиторов МП включают ревматоидный артрит Mullins, D.Е., et al, Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695: 117-214; остеоартрит - Henderson, В., et al., Drugs of the Future (1990) 15:495-508; раковую опухоль - Yu, A. E. et al.. Matrix Metalloproteinases Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging. Vol.11(3), p.229-244 (Sept. 1997), Chambers, A.F. and Matrisian, L.M., Review: Changing Views of the Role of Matrix Metalloproteinases in Metastasis, J. of the Nat’1 Cancer Inst., Vol.89(17), p.1260-1270 (Sept. 1997), Bramhall, S.R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internat’1 J. of Pancreatology. Vol.4, p.1101-1109 (May 1998), Nemunaitis, J. et al., Combined Analysis of Studies of the Effects of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Serum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of a Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin. Cancer Res. Vol 4, p.1101-1109 (May 1998) и Rasmussen, H.S. и McCann, P.P, Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A Review with Special Focus on Batimastat and Marimastat, Pharmacol. Ther. Vol 75(1), p.69-75 (1997); метастазы опухолевых клеток там же, Broadhurst, М.J., et al., европейская патентная заявка 276436 (опубликована 1987), Reich, R., еt al,. Cancer Res. Vol.48, p.3307-3312 (1988); множественный склероз Gijbels et al., J. Clin. Invest., vol.94, p.2177-2182 (1994) и различные язвы или состояния изъязвления ткани. Например, состояния изъязвления могут возникать на роговице в результате ожога щелочью или в результате заражения вирусом Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, герпеса и коровьей оспы. Другие примеры состояний, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы, включают периодонтальное заболевание, врожденный буллезный эпидермолиз, лихорадку, воспаление и склерит (например, DeCicco еt al., опубликованная патентная заявка РСТ, публикация WO 95/29S92, опубликована 9 ноября 1995).

Ввиду вовлеченности указанных металлопротеаз в патологические процессы в ряде заболеваний были предприняты попытки получения ингибиторов для этих ферментов. Ряд таких ингибиторов описан в литературе. Примеры включают патент США №5183900, выданный 2 февраля 1993 Galardy; патент США №4996358, выданный 26 февраля 1991 Handa et al.; патент США №4771038, выданный 13 сентября 1988 Wolanin et al.; патент США №4743587, выданный 10 мая 1988 Dickens et al., европейскую патентную заявку №575844, опубликованную 29 декабря 1993 Broadhurst et al.; международную патентную заявку №WO 93/09090, опубликованную 13 мая, 1993 Isomura et al.; World Patent Publication 92/17460, опубликованную 15 октября 1992 Markwell et al. и европейскую патентную заявку №498665, опубликованную 12 августа 1992 Beckett et al.

Было бы полезно ингибировать указанные металлопротеазы при лечении заболеваний, связанных с нежелательной активностью металлопротеаз. Хотя получено множество ингибиторов МП, продолжает существовать непреходящая потребность в эффективных ингибиторах металлопротеаз матрикса, полезных при лечении заболеваний, связанных с активностью металлопротеазы.

Краткое описание изобретения

Изобретение предлагает соединения, являющиеся потенциальными ингибиторами металлопроtеаз и эффективные при лечении состояний, характеризующихся избыточной активностью указанных ферментов. В частности, настоящее изобретение касается соединений, имеющих структуру, соответствующую формуле (I):

где (A) R¹ выбирают из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил; или R² может быть связан с А, как описано в (D);

(C) R³ выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил и гетероарилалкил;

D) А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в цикле, из которых 1-3 являются гетероатомами; или А связан с R², где они вместе образуют замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в цикле, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(Е) n равно 0~4;

(F) Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, С(=O)N(R⁴)-, -SО₂ или -С(=S)N(R⁴)-, где R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил; или R⁴ и Х соединены с образованием цикла, как указано в (G) (2);

(G) (1) X выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил и гетероциклоалкил; или (2) Х и R⁴ соединены, образуя замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в цикле, из которых 1-3 являются гетероатомами;

(Н) G выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁵)-, -C(R⁵)=C(R^5’)-, -N=C(R⁵)и -N=N-, где каждый из R и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(I) G’ выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁶)-, -С (R⁶)C(R^6’)-, -N=C(R⁶)- и -N=N-, где каждый из R⁶ и R^6’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил;

(J) М выбирают из –СН- и -N-; и

(К) Z означает (CR⁷R^7’)_a-L-R⁸, где

(1) а равно 0-4;

(2) каждый из R⁷ и R^7’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси;

(3) L выбирают из группы, включающей ковалентную связь, -О-, -SО_b-, -С(=O)-, C(=O)N(R⁹)-, -N(R⁹)и -N(R⁹)С(=O)-, где b равно 0-2 и R⁹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и галогеналкил; или R⁷ и R⁹, вместе с атомами, к которым они химически присоединены, вместе образуют необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 5-8 атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами;

и

(4) R⁸ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил; или R⁸ и R⁹, вместе с атомами, к которым они химически присоединены, объединяются, образуя необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 5-8 атомов, из которых 1-3 являются гетероатомами;

или оптического изомера, диастереомера или энантиомера для формулы (I), или их фармацевтически приемлемой соли, или биогидролизуемого амида, сложного эфира или имида.

Настоящее изобретение включает также оптические изомеры, диастереомеры и энантиомеры вышеуказанной формулы и их фармацевтически приемлемые соли, биогидрслизуемые амиды, сложные эфиры и имиды.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения болезней или нарушений, характеризующихся нежелательной активностью металлопротеазы. Следовательно, в изобретении также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Кроме того, в изобретении предлагаются способы лечения связанных с металлопротеазой заболеваний.

Подробное описание изобретения

1. Термины и определения

Далее приведен перечень используемых здесь определений и терминов.

"Ацил" или "карбонил" означает радикал, образованный удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (т.е., R-C(=O)-). Предпочтительные ацильные группы включают (например) ацетил, формил и пропионил.

"Алкил" означает насыщенную углеводородную цепь с 1-15 атомами углерода, предпочтительно, 1-10, более желательно, 1-4 атомами углерода. "Алкен" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) двойную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атсмов углерода, предпочтительно, 2-10, более желательно, 2-4 атома углерода. "Алкин" означает углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, одну (предпочтительно только одну) тройную углерод-углеродную связь и содержащую 2-15 атомов углерода, предпочтительно, 2-10, более желательно, 2-4 атома углерода. Алкильные, алкеновые и алкиновые цепи (называемые в совокупности "углеводородные цепи") могут быть линейными или разветвленными и могут быть незамещенными или замещенными. Предпочтительные разветвленные алкильные, алкеновые и алкиновые цепи имеют одну или две ветви, желательно одну ветвь. Предпочтительными цепями являются алкильные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть незамещенной или замещенной 1-4 заместителями, где предпочтительными замещенными цепями являются моно-, ди- или тризамещенные. Каждая из алкильных, алкеновых и алкиновых цепей может быть замещена радикалом, выбираемым из группы, включающей галоген, гидрокси, арилокси (например, фенокси), гетероарилокси, ацилокси (например, ацетокси), карбокси, арил (например, фенил), гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, амидо, ациламино, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию. Предпочтительные углеводородные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, винил, аллил, бутенил и экзометиленил.

Также при использовании этого термина здесь "низшая" алкильная, алкеновая или алкиновая группа (например, "низший алкил") означает цепь, состоящую из 1-6, предпочтительно, 1-4 атомов углерода в случае алкила и 2-6, предпочтительно, 2-4 атомов углерода в случае алкена и алкина.

"Алкокси" означает кислородный радикал, имеющий углеводородный заместитель, где углеводородная цепь означает алкил или алкенил (например, -О-алкил или -О-алкенил). Предпочтительные алкоксигруппы включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Арил" означает ароматический углеводородный цикл. Арильные циклы представляют собой моноциклическую или конденсированную бициклическую системы. Моноциклические арильные кольца содержат 6 атомов углерода в цикле. Моноциклические арильные кольца называются также фенильными кольцами. Бициклические арильные кольца содержат 8-17 атомов углерода, предпочтительно 9-12 атомов углерода в цикле. Бициклические арильные кольца включают циклические системы, где один цикл является арильным, а другой цикл означает арил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические арильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные циклы, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными циклами.

Арильные циклы могут быть незамещенными или замещенными 1-4 заместителями на цикл. Арил может быть замещен радикалом, выбранным из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, арилокси, алкокси, гетероалкилокси, карбамил, галогеналкил, метилендиокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные арилькые циклы включают нафтил, толил, ксилил и фенил. Наиболее предпочтительным арильным циклическим радикалом является фенил.

"Арилокси" означает кислородный радикал, имеющий арильный заместитель (т.е., -О-арил). Предпочтительные арилоксигруппы включают (например) фенокси, нафтилокси, метоксифенокси и метилендиоксифенокси.

"Циклоалкил" означает насыщенный или ненасыщенный углеводородный цикл. Циклоалкильные кольца являются неароматическими. Циклоалкилькые кольца являются моноциклическими или конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Моноциклические циклоалкильные кольца содержат порядка 3-9 атомов углерода, предпочтительно, 3-7 атомов углерода в цикле. Бициклические циклоалкильные кольца содержат порядка 7-17 атомов углерода, предпочтительно, 7-12 атомов углерода в цикле. Предпочтительные бициклические циклоалкильные кольца включают 4-, 5, 6- или 7-членные циклы, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными циклами. Циклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещенными 1-4 заместителями на цикл.

Циклоалкил может быть замещен радикалом, выбираемым из группы, включающей галоген, циано, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, кето, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные циклоалкильные кольца включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.

"Галоид" или "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром; обычно более предпочтительны хлор и фтор, в особенности, фтор.

"Галогеналкил" означает линейный, разветвленный или циклический углеводород, замещенный одним или более галогенсвыми заместителями. Предпочтительными являются С₁-С₁₂-галогеналкилы; более предпочтительны C₁-С₆-галогеналкилы; еще более предпочтительны C₁-С₃-галогеналкилы. Предпочтительными галогеновыми заместителями являются фтор и хлор. Наиболее предпочтительным галогеналкилом является трифторметил.

"Гетероатом" означает атом азота, серы или кислорода. Группы, имеющие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.

"Гетероалкил" означает насыщенную или ненасыщенную цепь, содержащую углерод и, по меньшей мере, один гетероатом, где два гетероатома не могут быть смежными. Гетероалкильные цепи содержат 2-15 атомов (углерод и гетероатомы), членов цепи, предпочтительно 2-10, более желательно, 2-5.

Например, алкокси- (т.е. -О-алкил или -О-гетероалкил) радикалы относятся к гетероалкилу. Гетероалкильные цепи могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительный разветвленный гетероалкил имеет одну или две ветви, желательно одну ветвь. Предпочтительный гетероалкил является насыщенным. Ненасыщенный гетероалкил имеет одну или более двойных углерод-углеродных связей и/или одну или более тройных углерод-углеродных связей. Предпочтительные ненасыщенные гетероалкилы имеют одну или две двойные связи или одну тройную связь, более предпочтительно, одну двойную связь. Гетероалкильные цепи могут быть незамещенными или замещенными 1-4 заместителями. Предпочтительными замещенными гетероалкилами являются моно-, ди- или тризамещенные. Гетероалкил может быть замещен радикалом, выбранным из группы, включающей низший алкил, галогеналкил, галоген, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, ацилокси, карбокси, моноциклический арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, спироцикл, амино, ациламино, амидо, кето, тиокето, циано или любую их комбинацию.

"Гетероарил" означает ароматический цикл, содержащий атомы углерода и приблизительно 1-6 гетероатомов в цикле. Гетероарильные циклы являются моноциклическими или конденсированными бициклическими системами. Моноциклические гетероарильные циклы содержат порядка 5-9 атомов (углерод и гетероатомы) - членов цикла, предпочтительно 5 или 6 атомов - членов цикла. Бициклические гетероарильные циклы содержат 8-17 атомов членов цикла, предпочтительно 8-12 атомов-членов цикла. Бициклические гетероарильные циклы включают циклические системы, где одним циклом является гетероарил, а другим циклом является арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Предпочтительные бициклические системы с гетероарильными циклами содержат 5-, 6- или 7-членные циклы, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными циклами. Гетероарильные циклы могут быть незамещенными или замещенными 1-4 заместителями на цикл. Гетероарил может быть замещен радикалом, выбранным из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, ациламино, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси, гетероарилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные гетероарильные циклы включают, но без ограничения указанными, следующие:

"Гетероарилокси" означает кислородный радикал, имеющий гетероарильный заместитель (т.е., -О-гетероарил).

Предпочтительные гетероарилоксигруппы включают (например) пиридилокси, фуранилокси, (тиофен)окси, (оксазол)окси, (тиазол)окси, (изоксазол)окси, пиримидинилокси, пиразинилокси и бензотиазолилокси.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий атомы углерода и приблизительно 1-4 (предпочтительно, 1-3) гетероатома в цикле. Гетероциклоалкильные кольца являются неароматическими. Гетероциклоалкильные кольца являются моноциклическими или конденсированными, соединенными мостиковой связью или спиробициклическими системами. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат от около 3 до около 9 атомов (углерод и гетероатомы) - членов цикла, предпочтительно 5-7 атомов членов цикла. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат 7-17 атомов-членов цикла, предпочтительно 7-12 атомов-членов цикла. Бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат от около 7 до около 17 атомов-членов цикла, предпочтительно 7-12 атомов-членов цикла. Бициклические гетероциклоалкильные кольца могут быть конденсированными, спиро- или мостиковыми бициклическими системами. Предпочтительные бициклические гетероциклоалкильные кольца содержат 5-, 6- или 7-членные циклы, конденсированные с 5-, 6- или 7-членными циклами. Гетероциклоалкильные кольца могут быть незамещенными или замещенными 1-4 заместителями на цикл. Гетероциклоалкил может быть замещен радикалом, выбранным из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, карбокси, кето, тиокето, амино, ациламино, ацил, амидо, алкил, гетероалкил, галогеналкил, фенил, алкокси, арилокси или любую их комбинацию. Предпочтительные заместители на гетероциклоалкиле включают галоген и галогеналкил. Предпочтительные гетероциклоалкильные кольца включают, но без ограничения указанными, следующие:

Как он используется здесь, термин "металлопротеаза млекопитающих" означает протеазу, описанную в разделе "Предпосылки изобретения" данной заявки. Соединения по настоящему изобретению преимущественно активны против "металлопротеаз млекопитающих", включая любой металлсодержащий (предпочтительно цинксодержащий) фермент, найденный у животных, преимущественно млекопитающих, способный в подходящих условиях испытания катализировать разрушение коллагена, желатина или протеогликана. Подходящие условия испытания могут быть найдены, например, в патенте США 4743587, в котором ссылаются на методику Cawston’a, et al., Anal. Biochem. (1979) 99:340-345; применение синтетического субстрата описано в Weingarten, H., et al., Biochem. Biophv. Res. Comin. (1984) 139:1184-1187. Смотри также Knight, C.G. et al., "A Novel Coumarin-Labelled Peptide for Sensitive Continuous Assays of the Matrix Metalloproteases", FEBS Letters. Vol.296, pp.263-266 (1992). Конечно, может быть использован любой стандартный способ анализа разрушения этих структурных белков. Рассматриваемые соединения преимущественно активны против ферментов-металлопротеаз, представляющих собой цинксодержащие протеазы, которые подобны по структуре, например, человеческому стромелизину или коллагеназе фибробластов кожи. Способность представленных соединений ингибировать активность металлопротеазы, естественно, может быть исследована вышеуказанным анализом. Выделенные ферменты металлопротеаз могут быть использованы для подтверждения ингибирующей активности соединений по изобретению, либо могут быть использованы сырые экстракты, содержащие ряд ферментов, способных разрушать ткань.

"Спироцикл" означает алкильный или гетероалкильный бирадикальный заместитель алкила или гетероалкила, где указанный бирадикальный заместитель присоединен в геминальном положении и образует цикл, причем указанный цикл содержит 4-8 атомов членов цикла (углерод или гетероатом), предпочтительно, 5 или 6 атомов членов цикла.

Хотя алкильные, гетероалкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть замещены гидрокси-, амино-, и амидогруппами, как указано выше, изобретением не рассматриваются следующие структуры:

1. Енолы (ОН соединен с углеродом, несущим двойную связь).

2. Аминогруппы, присоединенные к углероду, несущему двойную связь (за исключением амидов-гомологов винилоамидов).

3. Более чем одна гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к одному атому углерода (за исключением, когда два атома азота присоединены к одному атому углерода и все три атома являются членами, образующими гетероциклоалкильнсе кольцо).

4. Гидрокси-, амино-, или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним гетероатом.

5. Гидрокси-, амино- или амидогруппа, присоединенная к углероду, который также имеет соединенный с ним галоген.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает катионную соль, образованную любой кислотной группой (например, гидроксамовой или карбоновой кислоты), или анионную соль, образованную любой основной (например, амино) группой. Многие такие соли известны из уровня техники и описаны в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987, включенной здесь в качестве ссылки. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких, как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких, как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие, как хлоридные соли), сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобные.

Указанные соли хорошо известны специалистам, и специалист способен получить ряд солей на основании известных в данной области сведений. Кроме того, понятно, что специалист может предпочесть одну соль другой из соображений растворимости, стабильности, легкости формулирования и тому подобного. Определение и оптимальный выбор соли относятся к области компетенции специалиста во врачебной практике.

"Биогидролизуемый амид" означает амид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту (т.е., R¹ в формуле (I) означает -NHOH), который не мешает ингибирующей активности соединения или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно, млекопитающего, более предпочтительно, человека, с получением активного ингибитора металлопротеазы. Примерами указанных амидных производных являются алкоксиамиды, где гидроксильный водород гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен алкильным радикалом, и ацилоксиамиды, где гидроксильный водород заменен ацильным радикалом (т.е., R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый гидроксиимид" означает имид ингибитора металлопротеазы, содержащего гидроксамовую кислоту, который не мешает ингибирующей активности этих соединений в отношении металлопротеаз, или который легко подвергается превращению in vivo, в организме животного, предпочтительно, млекопитающего, более предпочтительно, человека, с получением активного ингибитора металлопротеазы. Примерами указанных имидных производных являются производные, где водород аминогруппы гидроксамовой кислоты в формуле (I) заменен ацильным радикалом (т.е. R-C(=O)-).

"Биогидролизуемый сложный эфир" означает сложный эфир ингибитора металлопротеазы, содержащего карбоновую кислоту (т.е., R’ в формуле (I) означает -ОН), который не мешает ингибирующей активности этих соединений в отношении металлопротеаз, или который легко подвергается превращению в организме животного с образованием активного ингибитора металлопротеазы. Такие сложные эфиры включают низшие алкиловые сложные эфиры, низшие ацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие, как ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые и пивалоилоксиэтиловые сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие, как фталидиловые и тиофталидиловые сложные эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые сложные эфиры (такие, как метоксикарбонилоксиметиловые, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтилоаые сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, холиновые сложные эфиры и алкилациламиноалкиловые сложные эфиры (такие, как ацетамидометиловые сложные эфиры).

"Сольват" означает комплекс, полученный объединением растворенного вещества (например, ингибитора металлопротеаз) и растворителя (например, воды). Смотри, J. Honig et al.. The Van Nostrand Chemist’s Dictionary, p.650 (1953).

Фармацевтически приемлемые растворители, используемые по данному изобретению, включают растворители, не препятствующие биологической активности ингибитора металлопротеаз (например, вода, этанол, уксусная кислота, N,N-диметилформамид и другие известные или легко подбираемые специалистом растворители).

Термины "оптический изомер", "стереоизомер" и "диастереомер" имеют общепринятые в данной области значения (смотри, например, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.). Иллюстративные примеры специфических защищенных форм и других производных по настоящему изобретению не рассматриваются как ограничивающие. Применение других полезных защитных групп, форм солей и тому подобного находится в рамках квалификации специалиста.

II. Соединения

Рассматриваемое изобретение включает соединения формулы (I):

где R¹, R², R³, n, А, Е, X, G, G’, М и Z принимают вышеуказанные значения. Далее приведено описание особенно предпочтительных значений групп, не рассматриваемых как ограничивающие объем изобретения.

R¹ выбирают из -ОН и -NHOH, предпочтительно -ОН.

R² выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил и гетероарилалкил; предпочтительно, водород или алкил, более предпочтительно, водород.

R³ выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкикил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил и гетероарилалкил;

предпочтительно, алкил, гетероалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил.

n равно 0~4, предпочтительно, 0 или 1, более желательно 0.

А означает замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в цикле, из которых 1-3 являются гетероатомами. Предпочтительно А содержит 5-8 атомов в цикле, более желательно, 6 или 8 атомов в цикле. А означает предпочтительно замещенный или незамещенный пиперидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран или пергидроазоцин; более предпочтительно, пиперидин, тетрагидропиран или тетрагидротиопиран. Альтернативно, А и R² могут вместе образовывать замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 (предпочтительно, 5-8, более предпочтительно, 6 или 8) атомами в цикле и 1-3 гетероатомами. Из указанных циклов предпочтительны те, в которых А не объединяется с R², образуя цикл.

Е выбирают из группы, включающей ковалентную связь, С₁-С₄-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O-, C(=O)N(R⁴)-, -SO₂ или -С(=S)N(R⁴)-. В предпочтительном варианте выполнения Е выбирают из группы, включающей связь, C₁-С₃-алкил, -С(=O), -С (=O)O-, -C(=O)N(R⁴)- или –SO₂-, более предпочтительно, Е означает С₁-С₂-алкил, -С(=O)-, -С(=O)O- или -С(=O)N(R⁴)-.

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил; предпочтительно, водород или низший алкил.

Х выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, галогеналкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил и гетероциклоалкил. Х предпочтительно означает водород, алкил, гетероалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; наиболее предпочтительно, алкил, гетероалкил, арил, арилалкил, гетерсарил или гетероарилалкил. Альтернативно и предпочтительно, Х и R⁴ объединяются, образуя замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклоалкил с 3-8 атомами в цикле, из которых 1-3 являются гетероатомами. Когда Х и R⁴ образуют цикл, предпочтительны 5-7-членные циклы с 1 или 2 гетероатомами.

G выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁵)-, -С(R⁵)=C(R⁵¹)-, -N=C(R⁵)- и -N=N-; в предпочтительном варианте выполнения G означает –S- или -С(R⁵)=C(R⁵¹)-. Каждый из R⁵ и R^5’ независимо выбирают из группы, включающей: водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, предпочтительно, по меньшей мере, один из R⁵ и R^5’ означает водород, более предпочтительно, оба означают водород.

G’ выбирают из группы, включающей -S-, -О-, -N(R⁶)-, -С(R⁶)=C(R^6’)-, -N=C(R⁶)- и -N=N-; в предпочтительном варианте выполнения G’ означает –S- или -С(R⁶)=С(R^6’)-. Каждый из R⁶ и R^6’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил; предпочтительно, по меньшей мере, один из R⁶ и R^6’ означает водород, более предпочтительно, оба означают водород.

М выбирают из –СН- и -N-; предпочтительно М означает -СН-.

Z означает (CR⁷R^7’)_a-L-R⁸, где а равно 0~4, предпочтительно, 0 или 1. Каждый из R⁷ и R^7’ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, галогеналкил, гидрокси и алкокси; предпочтительно каждый из R⁷ означает водород и каждый из R^7’ независимо означает водород или низший алкил.

L выбирают из группы, включающей ковалентную связь, -О-, -SО_b-, -С(=O)-, -C(=O)N(R⁹)-, -N(R⁹)- и -N(R⁹)С(=O)-; предпочтительно L означает -О-, -S-, -SO₂-, -С(=O)N(R⁹)-, -N(R⁹)- и -N(R⁹)С(=O)-; более предпочтительно, L означает -O-или -S-. b равно 0-2. R⁹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероалкил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и галогеналкил; R⁹ предпочтительно означает водород, низший алкил или арил. Альтернативно, R⁷ и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются, образуя необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами.

R⁸ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероалкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил; предпочтительно R⁸ означает галоген, низший алкил, низший гетероалкил или арил. Альтернативно, R⁸ и R, вместе с атомами, к которым они присоединены, объединяются, образуя необязательно замещенный гетероцикл, содержащий 5-8 (предпочтительно 5 или 6) атомов, из которых 1-3 (предпочтительно 1 или 2) являются гетероатомами.

III. Получение соединений

Соединения по изобретению могут быть получены с применением различных способов. Исходные материалы, используемые для получения соединений по изобретению, являются известными, могут быть получены известными способами или выпускаются промышленно. В особенности предпочтительные синтезы описаны следующими общими реакционными схемами (группы R, используемые для иллюстрации реакционных схем, не обязательно соотносятся с соответствующими группами R, используемыми для описания различных вариантов соединений формулы (I). То есть, например, R¹ в формуле (I) не означает те же группы, что R¹ в данном разделе). Конкретные примеры получения соединений по настоящему изобретению приведены ниже в разделе VII.

Схема 1

По схеме 1 кетон S1a является промышленно выпускаемым материалом. Путем взаимодействия с фссфонатом S1b указанный кетон может быть превращен в ненасыщенный сложный эфир S1c с очень хорошим выходом. Гидрогенолиз этого материала в стандартных условиях дает сложный аминоэфир S1d. На данной стадии могут быть введены заместители R¹ и R² путем применения восстановительного аминирования с последующим сульфонилированием, или наоборот, сульфонилирования с последующим алкилированием сульфонамидной группы.

Защитная группа Воc для сульфонамида S1e может быть удалена в стандартных условиях, хорошо известных в технике, что приводит к образованию сложного аминоэфира S1f. Метильная сложноэфирная группа данного соединения может быть гидролизована в стандартных условиях, что дает аминокислоту S1g. На данной стадии заместитель R³ азотного атома пиперазина может быть введен при разнообразных условиях. Так, реакции восстановительного аминирования, ацилирования, арилирования, карбамоилирования, сульфонилирования и образования мочевины все с хорошим выходом приводят к целевой карбоновой кислоте S1i.

Альтернативно, заместитель R³ может быть введен, в стандартных условиях, на стадии получения сложного метилового эфира S1f, что приводит к соединению с полным набором функциональностей S1i.

Схема 2

По схеме 2 кетон S2a является промышленно выпускаемым материалом. Путем взаимодействия с фосфонатом S2b указанный кетон может быть превращен в ненасыщенный сложный эфир S2c с очень хорошим выходом. Может также быть выполнено окисление гетероатома Х (Х=S), что дает X=SO₂. Гидрогенолиз этого материала в стандартных условиях дает сложный аминоэфир S2d. На данной стадии могут быть введены заместители R¹ и R² путем применения восстановительного аминирования с последующим сульфонилированием, или, наоборот, сульфонилирования с последующим алкилированием сульфонамидной группы. Сульфонамид S2f может затем быть превращен в требуемую карбоновую кислоту S2g с применением стандартных условий гидролиза сложных эфиров.

Схема 3