Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью

Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, к способам получения их и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений в качестве активного компонента.

Указанные выше 4,5-дигидро-1Н-пиразолы являются мощными антагонистами рецептора Cannabis-1 (CB₁), которые могут применяться для лечения психиатрических и неврологических заболеваний.

Каннабиноиды встречаются в индийской конопле Cannabis Sativa L. и столетиями использовались в качестве лекарственных средств (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет исследования в области каннабиноидов выявили важную информацию о рецепторах каннабиноидов и их (эндогенных) агонистах и антагонистах. Обнаружение и последующее клонирование двух разных подтипов рецепторов каннабиноидов (CB₁ и СВ₂) стимулировало поиски новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinold Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании стали интересоваться разработкой каннабиноидных лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с нарушениями каннабиноидной системы. Широкая распространенность CB₁-рецепторов в мозге в сочетании со строгой периферической локализацией СВ₂-рецептора делает CB₁-рецептор очень интересной молекулярной целью в поисках лекарственных средств для лечения заболеваний ЦНС, имеющих отношение к области психиатрических и неврологических нарушений (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigatlona1 Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A.Drug News Perspect. 1999, 12, 458). К настоящему времени известны три типа разных антагонистов рецептора CB₁. Санофи открыл их диарилпиразольные представители в качестве селективных антагонистов CB₁-рецептора. Репрезентативным примером является SR-141716A, который в настоящее время находится на фазе II клинической разработки как средство для лечения психотических расстройств (Dutta, А.К.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R.Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Аминоалкилиндолы были раскрыты как антагонисты CBi-рецептора. Репрезентативным примером является лодоправадолин (АМ-630), который был выпущен на фармацевтический рынок в 1995 году. АМ-630 представляет собой антагонист CB₁-рецептора, но иногда ведет себя как слабый частичный агонист (Hosohata, К.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.;

Burkey, Т.Н.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I.Lite Sc. 1997, 61, PL115). Недавно исследователи из компании Эли Лилли (Eli Lilly) описали арил-ароил-замещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов CB₁ рецептора (например, LY-320135) (Felder, С.С.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, К.Р.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 264, 291). В последнее время в качестве лигандов каннабиноидного рецептора были описаны 3-алкил-5,5’-дифенилимидазолидиндионы, у которых была обнаружена способность быть антагонистами каннабиноидов (Капуопуо, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H.; Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Интересно, что многие антагонисты CB₁-рецептора, как сообщалось, ведут себя как обратные агонисты in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, Т.Н.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Недавние обзоры дают прекрасное представление о текущем состоянии исследований в области каннабиноидов (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1}.

Неожиданно было обнаружено, что новые производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола, соответствующие формуле (I), их пролекарства, их таутомеры и их соли

где:

- R и R₁ могут быть одинаковыми или различными и обозначают фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, из группы, включающей C_1-3-алкил или алкокси, гидрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил (C_1-2) амино, моно- или диалкил (C_1-2) амидо, (C_1-2) алкилсульфонил, диметилсульфамидо, C_1-3-алкоксикарбонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, циано, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R и/или R₁ обозначают нафтил;

- R₂ обозначает водород, гидрокси, С_1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси;

- Аа обозначает одну из групп (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где:

- R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-8 разветвленный или неразветвленный алкил, или С_1-8 циклоалкил или R₄ обозначает ацетамидо или диметиламино, или 2,2,2-трифторэтил, или фенил, или пиридил, при условии, что R₅ обозначает водород;

- R₆ обозначает водород или C_1-3 неразветвленный алкил;

- Вb обозначает сульфонил или карбонил;

- R₃ обозначает бензил, фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, или R₃ обозначает C_1-8 разветвленный или неразветвленный алкил или С_3-8 циклоалкил, или R₃ обозначает нафтил,

являются мощными и селективными антагонистами каннабис-CB₁-рецептора.

В связи с наличием мощной CB₁ антагонистической активности соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения психиатрических расстройств, таких как психоз, беспокойство, депрессия, дефицит внимания, нарушения памяти и расстройства аппетита, ожирение, неврологических заболеваний, таких как деменция, дистония, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, болезнь Туретта, церебральная ишемия, а также при лечении болевых синдромов и других заболеваний ЦНС, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию, и для лечения желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых заболеваний.

Аффинность соединений согласно настоящему изобретению к каннабиноидным CB₁-рецепторам определяют с использованием мембранных препаратов из клеток яичника китайского хомячка (СНО-клетки), в которые стабильно трансфицирован человеческий каннабис-СВ₁-рецептор в сочетании с [3Н]СР-55940 в качестве радиоактивного лиганда. После инкубирования свежеприготовленного препарата клеточных мембран, содержащих [3Н]-лиганд, с добавлением или без добавления соединений согласно настоящему изобретению, проводят разделение связанного и свободного лиганда посредством фильтрации через стекловолокнистые фильтры. Радиоактивность на фильтре измеряют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Антагонистическая активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении каннабиноида CB₁ определяют в функциональных тестах с использованием СНО-клеток, в которых стабильно экспрессируются человеческие каннабиноид-CB₁-рецепторы. Аденилилциклазу стимулируют с помощью форсколина и измеряют при определении количества накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация CB₁-рецепторов агонистами CB₁-рецептора (например, СР-5594С или (R)-WIN-55212-2) может снижать форсколин-индуцированное накопление цАМФ зависимым от концентрации образом. Указанный ответ, опосредованный CB₁-рецептором, может быть антагониэирован антагонистами CB₁-рецептора, такими как соединения согласно настоящему изобретению.

В соединениях формулы (I) имеется по меньшей мере один хиральный центр (в С₄-положении 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группировки).

Настоящее изобретение относится как к рацематам, смесям диастереомеров, так и к отдельным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I).

Настоящее изобретение также относится как к Е-изомеру, Z-изомеру, так и к смеси E/Z-изомеров соединений, имеющих формулу (I), в которых Аа имеет значение (i) или (ii), указанные выше.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть переведены в формы, подходящие для введения обычными способами (например, смешением) с использованием дополнительных веществ и/или жидких или твердых носителей.

Соединения согласно настоящему изобретению, имеющие формулу (III) (vide Infra), где R₂ обозначает водород, могут быть получены в соответствии с методами, известными, например, из: (а) ЕР 0021506; (b) DE 2529689.

Ниже приведена схема подходящего синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению:

Способ синтеза А (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).

Стадия 1 способа А

Реакция соединения, имеющего формулу (II),

с гидразином или гидратом гидразина. Указанная реакция дает соединение, имеющее формулу (III),

где R₂ обозначает гидроксигруппу. Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе, таком как, например, этанол. Соединения, имеющие формулу (III), в которой R₂ обозначает гидроксигруппу, a R и R₁ имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.

Стадия 2 способа А

Реакция соединения, имеющего формулу (III), с соединением, имеющим формулу (IVa), или с соединением, имеющим формулу (IVb),

где R₇ обозначает низшую алкильную группу, такую как, например, 2-метил-2-тиопсевдомочевина, или с его приемлемой солью в присутствии основания. Указанная реакция дает производное 4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина, имеющее формулу (V)

где Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (V), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше, и в которой R, R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.

В альтернативном случае соединение, имеющее формулу (III), подвергают реакции с так называемым гуанилирующим агентом. Примерами таких гуанилирующих агентов являются 1Н-пиразол-1-карбоксамидин и его соли (например, гидрохлоридная соль) и 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и его соли (например, нитратная соль) и др. Указанная реакция дает карбоксамидиновое производное, имеющее формулу (V).

Альтернативно, соединение, имеющее формулу (III), подвергают реакции с так называемым защищенным гуанилирующим агентом. Примерами таких защищенных гуанилирующих агентов являются N-(бензилоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин, N-(грет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и N,N’-бис-(трег-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин и др. Указанная реакция дает после удаления защиты: соединение, имеющее формулу (V).

Стадия 3 способа А

Соединение, имеющее формулу (V), подвергают реакции с необязательно замещенным соединением формулы R₃-SO₂X или R₃-COX, где R₃ имеет указанное выше значение и Х обозначает атом галогена. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Указанная реакция дает соединение (I), в котором Вb обозначает сульфонильную группу или карбонильную группу, соответственно.

Способ синтеза А1 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).

Стадия 1 способа А1

Реакция соединения, имеющего формулу (III)

с тиоизоцианатным производным, имеющим формулу (VI),

Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, ацетокитрил.

Указанная реакция дает тиокарбоксамидное производное, имеющее формулу (VII). Соединения, имеющие формулу (VII), в которой R, R₁, R₂, R₃ и Вb имеют значения, описанные выше для соединения (I), являются новыми.

Стадия 2 способа А1

Реакция соединения, имеющего формулу (VII), с амином в

присутствии соли ртути (II), такой как, например, HgCl₂, дает соединение, имеющее формулу (I), в котором Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.

Данную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил.

Способ синтеза А2 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).

Стадия 1 способа А2

Реакция соединения, имеющего формулу (III),

с производным сложного эфира карбамата, имеющим формулу (VIII)

где R₇ обозначает низшую алкильную группу, например, метил.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан.

Указанная реакция дает производное 4,5-дигидропиразол-1-карбоксамида, имеющее формулу (IX). Соединения, имеющие формулу (IX), в которой R, R₁, R₂, R₃ и Вb имеют значения, указанные выше для соединения (I), являются новыми.

Стадия 2 способа А2

Реакция соединения, имеющего формулу (IX), с галогенирующим агентом, таким как, например, PCl₅, дает галогенированное производное 4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидоила, имеющее формулу (X)

где R₈ представляет собой атом галогена, такой как, например, хлор. Указанную реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, хлорбензол.

Соединения, имеющие формулу (X), в которой R, R₁, R₂, R₃ и Bb имеют значения, указанные выше для соединения (I), и в которой R₈ обозначает атом галогена, являются новыми.

Стадия 3 способа А2

Реакция соединения, имеющего формулу (X), с амином дает соединение, имеющее формулу (I), где Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.

Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан.

Способ синтеза A3 (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше).

Стадия 1 способа A3

Реакция соединения, имеющего формулу (III)

с производным сложного эфира дитиоимидокарбоната, имеющим формулу (XI)

где R₉ обозначает C_1-3-алкильную группу.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил.

Указанная реакция дает производное сложного карбоксимидотиоевого эфира, имеющее формулу (XII)

где R₉ обозначает C_1-3-алкильную группу. Соединения, имеющие формулу (XII), в которой R, R₁ R₂, R₃ и Вb имеют значения, указанные выше для соединения (I), и в которой R₉ обозначает C_1-3-алкильную группу, являются новыми.

Стадия 2 способа A3

Реакция соединения, имеющего формулу (XII), с амином дает соединение, имеющее формулу (I), в которой Аа имеет значение (i) или (ii), указанное выше.

Указанную реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, таком как, например, метанол.

Способ синтеза В (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (iii) или (iv), указанное выше).

Стадия 1 способа В

Реакция соединения, имеющего формулу (III)

с соединением, имеющим формулу (XIII), или с соединением, имеющим формулу (XIV), соответственно

где Bb, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения и Z представляет собой так называемую удаляемую группу.

Указанная реакция дает соединения, имеющие формулу (I), в которой Аа имеет значение (iii) или (iv), соответственно.

Способ синтеза С (для соединений, имеющих формулу (I), в которой Аа имеет значение (v), указанное выше).

Стадия 1 способа С

Реакция соединения, имеющего формулу (III),

с азиридиновым производным, имеющим формулу (XV), или с соединением, имеющим формулу (XVI), соответственно,

где R₆ имеет указанные выше значения, Z обозначает так называемую удаляемую группу и Prot обозначает так называемую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Указанные реакции дают соединения, имеющие формулу (XVII),

где Аа имеет значение (v), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (XVII), в которой R, R₁ и R₂ имеют значения, описанные выше для соединения (I), и в которой Аа указанное выше имеет значение (v) и в которой Prot представляет собой так называемую защитную группу, являются новыми.

Последующее удаление так называемой защитной группы, проводимое в соответствии с известными методами (смотри, например: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999), приводит к получению соединений (V), в которых Аа имеет значение (v), указанное выше. Соединения, имеющие формулу (V), в которой R, R₁ и R₂ описаны выше для соединения (I) и в которой Аа имеет значение (v), указанное выше, являются новыми.

Стадия 2 способа С

Соединение, имеющее формулу (V), в которой Аа имеет значение (v), указанное выше, подвергают реакции с необязательно замещенным соединением формулы R₃-SO₂X или R₃-СОХ, где R₃ имеет указанное выше значение и Х обозначает галоген. Указанную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Указанная реакция дает соединение (I), в котором Вb обозначает сульфонильную группу или карбонильную группу, соответственно.

Альтернативно, указанное выше соединение, имеющее формулу (V), может быть подвергнуто реакции с соединением формулы R₃-СООН через образование активного сложного эфира или в присутствии так называемого связующего реагента.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение указанных соединений.

Пример I

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол

2-(4-Хлорбензоил)-2-фенилоксиран (112 граммов; 0,43 моль) растворяют в этаноле (650 мл) при 35°С. К полученному перемешиваемому раствору добавляют N₂H₄·H₂O (42 мл), и образованный 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол медленно осаждается. После отстаивания в течение 16 часов кристаллический материал собирают фильтрованием и последовательно промывают этанолом, водой и этанолом, после чего сушат с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразола (92 грамма; выход 78%). Точка плавления: 195-196°С.

Пример II

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

Часть А: Перемешиваемую смесь 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (5,13 грамма; 20,0 ммоль), гидроиодида 2-метил-2-тиопсевдомочевины (5,00 граммов; 23,0 ммоль) и пиридина (10 мл) нагревают при температуре 110°С в течение 1 часа. После выстаивания в течение одной ночи при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир и выпавший осадок собирают фильтрованием. Полученный осадок промывают три раза порциями диэтилового эфира с получением твердого вещества (9 граммов). Точка плавления: ~230°С. Указанный твердый материал растворяют в метаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют последовательно 2 н раствор гидроксида натрия (12 мл) и воду (200 мл). Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают два раза диэтиловым эфиром и затем диизопропиловым эфиром. Полученный твердый материал сушат в вакууме с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (5,1 грамма; выход 88%). Точка плавления: 187-189° С.

Часть В: К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (0,50 грамма; 1,68 ммоль) и 4-фторфенилсульфонилхлорида (0,34 грамма; 1,75 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют N,N-диметил-4-аминопиридин (0,020 грамма; 0,175 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления 2 н раствора гидроксида натрия и экстракции этилацетатом (400 мл) этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток далее очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/1 (объем/объем) и затем этилацетат). Последующее концентрирование в вакууме дает твердое вещество 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбокса-мидин (0,55 грамма; выход 72%). Точка плавления: 214-215°С.

Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:

4,5-Дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 155-156°С;

4,5-Дигидро-3-(4-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-N-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 148-150°С;

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((2,4,6-триметилфенил)сульфонил)-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 221-222°С;

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-((4-фторфенил)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 227-228°С.

Пример III

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-N-(1-нафтоил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (0,75 грамма; 2,5 ммоль) и 1-нафтоилхлорида (0,4 мл; 2,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляют триэтиламин (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления 2 н. раствора гидроксида натрия и экстракции этилацетатом этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученный сырой остаток далее очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 3/1 (объем/объем) и затем этилацетат). Последующее концентрирование в вакууме дает 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-N-(1-нафтоил)4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,94 грамма; выход 83%). Точка плавления: 206-207°С.

Аналогичным способом получают соединение, имеющее формулу (I), приведенное ниже:

3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-(2-пиридоил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 118°С (разложение).

Пример IV

N¹,N¹-Диметил-N²-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

Часть А: Перемешиваемую смесь 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (12,0 граммов; 46,8 ммоль), диметилового эфира [(4-хлорфенил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты (CAS: 13068-12-7) (9,20 грамма; 31,1 ммоль) и триэтиламина (15 мл) в ацетонитриле (200 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Вносят дополнительную порцию 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразола (12,0 граммов; 46,8 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме добавляют дихлорметан и полученный раствор промывают дважды водой и сушат над безводным Na₂SО₄. После фильтрования и выпаривания в вакууме полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (объем/объем)) с получением метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиоевой кислоты (12,5 грамма; выход 80% по диметиловому эфиру [(4-хлорфенил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты) в виде аморфного твердого вещества.

Часть В: К перемешиваемой смеси метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиоевой кислоты 4,20 грамма; 8,30 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют диметиламин (10 мл) и дихлорметан (75 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпаривание в вакууме и последующая очистка флэш-хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир = 1/1 (объем/объем) и затем диэтиловый эфир) дают твердое вещество, которое затем очищают повторной кристаллизацией из диизопропилового эфира с получением N¹,N¹-диметил-N²-((4-хлорфенил) сульфонил)-3(4-хлорфенил) -4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (2,63 грамма; выход 63%). Точка плавления: 182°С.

Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:

N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-(3-пиридил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 101-105°С;

N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-(4-пиридил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 112-115°С;

N¹,N^l-Димeтил-N²-((4-хлорфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-Этил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-lH-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 183-185°С.

Пример V

N-Метил-N’-(3-(трифторметил)бензоил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

Часть А: К 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразолу (5,13 грамма; 20,0 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) при 0°С добавляют 3-(трифторметил)бензоилизотиоцианат (4,62 грамма; 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Образованный желтый осадок собирают фильтрованием и промывают небольшой порцией ацетонитрила и воды, соответственно, после чего высушивают в вакууме с получением 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((3-трифторметил)бензоил)-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (8,26 грамма; выход 85%). Точка плавления: 180-182°С.

Часть В: К перемешиваемой суспензии 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-N-((3-трифторметил)бензоил)-1H-пиразол-1-тиокарбоксамида (4,88 грамма; 10,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют холодный метиламин (5 мл) с получением зеленого раствора. После добавления раствора HgCl₂ (3,0 грамма; 11 ммоль) в 25 мл ацетонитрила полученную смесь перемешивают в течение трех часов. Осадок удаляют фильтрованием через hyflo и фильтрат собирают и концентрируют в вакууме. После добавления этилацетата и 0,5 н. NaOH этилацетатный слой собирают, промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над безводным Na₂SО₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография (дихлорметан/ацетон = 9/1 (объем/объем)) дает N-метил-N’-(3-(трифторметил)бензоил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,99 грамма; выход 20%) в виде пены. Точка плавления: аморфное вещество. R_f (силикагель: дихлорметан/ацетон=9/1 (объем/объем)) = 0,3.

Пример VI

N-Meтил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пираэол-1-карбоксамидин

Часть А: К раствору метилового эфира N-((4-хлорфенил)сульфонил)карбаминовой кислоты (CAS: 34543-04-9) (2,99 грамма; 12,0 ммоль) и пиридина (4 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол (3,39 грамма; 13,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при 100°С. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в дихлорметане,

последовательно промывают водой, 1 н. НСl и водой, сушат над безводным Na2SО₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до объема 20 мл. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (60 мл) и полученный раствор концентрируют до объема 20 мл. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и повторно кристаллизуют из метил-трет-бутилового эфира с получением 3(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамида (4,75 грамма; выход 76%). Точка плавления: 211-214°С.

Часть В: Смесь 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамида (3,67 грамма; 7,75 ммоль) и пентахлорида фосфора (1,69 грамма; 8,14 ммоль) в хлорбензоле (40 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Образовавшийся после тщательного концентрирования в вакууме N-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидоилхлорид суспендируют в дихлорметане и проводят реакцию с холодным метиламином (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира с получением N-метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (2,29 грамма; выход 61%). Точка плавления: 96-98°С (разлож.).

Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:

N-Метил-N’-((3-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 156-160°С;

N-Метил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-Пропил-N’-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Течка плавления: 129-138°С;

N-(2-Пропил)-N’-((4-фторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 110-112°С;

N-Метил-N’-((2-пропил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-(2-Пропил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-пиридил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N¹-Этил-N¹-метил-N²((4-хлорфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 184°С;

N¹-Этил-N¹-метил-N²((4-фторфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 173-176°С;

N¹, N¹-Диметил-N²((4(трифторметил)фенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 195-196°С;

N¹,N¹-Диметил-N²((3-метилфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 195-198°С;

N¹,N¹-Диметил-N²((3-метоксифенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 204-206°С;

N-Этил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-Диметиламино-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 155-159°С;

N-Метил-N’-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N¹,N¹-Диметил-N²((2-метилфенил)сульфонил)-3(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 148-151°С;

N-Метил-N’-((2,4-дифторфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 85° С;

N-Ацетамидо-N¹-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-(2,2,2-Трифторэтил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: аморфное вещество;

N-(2-Пиридил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 142-146°С;

N-(4-Пиридил)-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-lH-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 204-206°С;

N-Фенил-N’-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Точка плавления: 158-160°С;

Пример VII

3(4-Хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)бутаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол

К перемешиваемой смеси 3-((4-хлорфенил)сульфонил) масляной кислоты (1,85 грамма; 7,00 ммоль), диизопропилэтиламина (3 мл) и гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,50 грамма; 15,7 ммоль) добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразола (3,00 грамма; 11,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнаткой температуре. После концентрирования в вакууме полученный остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/2 (объем/объем) и затем диэтиловый эфир) с получением 3-(4-хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)бутаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (3,69 грамма; выход 63%) в виде диастереомерной смеси. Точка плавления: аморфное вещество.

Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:

3-(4-Хлорфенил)-1-[3-(фенилсульфонил)пропаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 122-123°С;

3-(4-Хлорфенил)-1-[3-((4-хлорфенил)сульфонил)пропаноил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 178-181°С;

Пример VIII

3(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1-[2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этил]-1H-пиразол

К перемешиваемой смеси 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,7 грамма; 6,60 ммоль) и коллидина (2 мл) в ацетонитриле (25 мл) медленно добавляют раствор 2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этилхлорида (1,5 грамма; 5,50 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный этилацетатный слой последовательно промывают 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и водным раствором гидрокарбоната натрия.

Последующая очистка флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/2 (объем/объем)) дает масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира с образованием 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1-[2-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)этил]-1H-пиразола (0,52 грамма; выход 19%). Точка плавления: 118-119°С.

Аналогичным способом получают соединения, имеющие формулу (I), перечисленные ниже:

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(бензилсульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 161°С;

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-((4-хлорфенил)сульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: аморфное вещество;

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-((4-хлорфенил)сульфонил)этил]-4,5-дигидро-4-гидрокси-4-фенил-1Н-пиразол. Точка плавления: 127-128°С.

Пример IX

N-[2-(3-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-3-(трифторметил)бенэолсульфонамид

Часть А: Перемешиваемый раствор 3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (5,00 граммов; 19,5 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)азиридина (2,00 грамма; 14,0 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После концентрирования в вакууме остаток очищают флэш-хроматографией (петролейный эфир/диэтиловый эфир = 3/1 (объем/объем) и затем петролейный эфир/диэтиловый эфир = 1/1 (объем/объем)). После концентрирования в вакууме маслянистый остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,91 грамма; выход 34%). Повторная кристаллизация из маточной жидкости дает дополнительное количество кристаллического 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,19 грамма).

Часть В: К раствору 1-[2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил]-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (1,91 грамма; 4,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. После концентрирования в вакууме полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 2 н. раствором гидроксида натрия. Полученный этилацетатный слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1-(2-аминоэтил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1H-пиразола (1,44 грамма; количественный выход) в виде масла.

Часть С: К раствору 1-(2-аминоэтил)-3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразола (0,56 грамма; 1,87 ммоль) и диизопропилэтиламина в ацетонитриле (20 мл) добавляют 3-(трифторметил)фенилсульфонилхлорид (0,35 мл; 2,18 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. После концентрирования в вакууме полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают 2 н. раствором гидроксида натрия. Полученный этилацетатный слой концентрируют в вакууме. Полученное масло кристаллизуют из небольшого количества диизопропилового эфира с получением в кристаллическом виде N-[2-(3-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (0,44 грамма; выход 46%). Точка плавления: 94-96°С.

1. Производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола формулы (I)

где R обозначает фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены C_1-3алкоксигруппой или галогеном;

R₁ обозначает фенил, который может быть замещен C_1-3алкокси или пиридильной группой;

R₂ обозначает водород или гидрокси;

Аа обозначает одну из групп (i), (ii), (iii), (iv) или (v):

где R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-8 разветвленный или неразветвленный алкил или R₄ обозначает ацетамидо, или диметиламино, или 2,2,2-трифторэтил, или