Спироимидазолидиновые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Спироимидазолидиновые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к спироимидазолидиновым производным формулы I

где Е, V, W, X, R¹ и R² имеют значения, указанные ниже.

Соединения формулы I являются ценными фармацевтическими активными соединениями, подходящими, например для лечения и профилактики воспалительных расстройств, например, ревматоидного артрита, или аллергических расстройств. Соединения формулы I являются ингибиторами адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонистами адгезионных рецепторов VLA-4, принадлежащих к группе интегринов. Как правило, они подходят для лечения и профилактики болезней, вызываемых нежелательной степенью адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов или ассоциируемых с этими явлениями, или в которых играют роль взаимодействия клетки с клеткой или клетки с матриксом, которые основаны на взаимодействиях рецепторов VLA-4 со своими лигандами. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.

Интегрины представляют собой группу адгезионных рецепторов, играющих важную роль в процессах связывания клетки с клеткой и клетки с внеклеточным матриксом. Они имеют αβ-гетеродимерную структуру и обнаруживают широкое распространение в клетках и высокую степень сохранения в ходе развития. Интегрины включают, например, фибриногенный рецептор на тромбоцитах, взаимодействующий, в особенности, с последовательностью RGD фибриногена, или витронектиновый рецептор на остеокластах, взаимодействующий, в особенности, с последовательностью RGD витронектина или остеопонтина. Интегрины разделяют на три основных группы: подсемейство β2 с характерными представителями LFA-1, Мас-1 и р150/95, ответственными, в частности, за взаимодействия клетки с клеткой иммунной системы, и подсемейства β1 и β3, характерные представители которых, главным образом, опосредуют адгезию клеток к компонентам внеклеточного матрикса (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem., 1988, 57, 375). Интегрины подсемейства β1, называемые также VLA-белками (очень поздний (активационный) антиген), включают по меньшей мере шесть рецепторов, специфически взаимодействующих с фибронектином, коллагеном и/или ламинином в качестве лигандов. В пределах семейства VLA интегрин VLA-4 (α4β1) является атипичным, постольку поскольку ограничивается, главным образом, лимфоидными и миелоидными клетками и ответственен в них за взаимодействия клетки с клеткой с большим числом других клеток. Например, VLA-4 опосредует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов с фрагментом связывания гепарина II фибронектина (FN) плазмы человека. Связывание VLA-4 с фрагментом связывания гепарина II фибронектина плазмы основано, в особенности, на взаимодействии с последовательностью LDVP. В противоположность фибриногенному или витронектиновому рецептору, VLA-4 не является типичным RGD-связывающим интегрином (Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth., 1995, 73, 347).

Лейкоциты, циркулирующие в крови, обычно обнаруживают только слабую аффинность в отношении эндотелиальных клеток сосудов, выстилающих кровеносные сосуды. Цитокины, высвобождаемые из воспаленной ткани, вызывают активацию эндотелиальных клеток и, таким образом, экспрессию большого числа антигенов на клеточной поверхности. К ним относятся, например, факторы адгезии ELAM-1 (фактор адгезии 1 эндотелиальных клеток, обозначаемый также как Е-селектин), связывающий, в частности, нейтрофилы, ICAM-1 (фактор межклеточной адгезии 1), взаимодействующий с LFA-1 (ассоциированный с функцией лейкоцитов антиген 1) на лейкоцитах, и VCAM-1 (фактор адгезии 1 сосудистых клеток), связывающий различные лейкоциты, в частности лимфоциты (Osborn et al., Cell, 1989, 59, 1203). VCAM-1, подобно ICAM-1, является членом суперсемейства иммуноглобулиновых генов. VCAM-1 (сначала известный как INCAM-110) идентифицирован как фактор адгезии, индуцируемый на эндотелиальных клетках цитокинами зоны воспаления, такими как TNF и IL-1, и липополисахаридами (LPS). Elices et al. (Cell, 1990, 60, 577) показали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, опосредующую адгезию лимфоцитов к активированному эндотелию. Связывания VCAM-1 с VLA-4 в таком случае не происходит из-за взаимодействия VLA-4 с последовательностью RGD; данная последовательность не содержится во VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology, 1995, 5, 615). Однако VLA-4 также имеется на других лейкоцитах, и адгезия лейкоцитов, иных чем лимфоциты, также опосредуется через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4. Таким образом, VLA-4 представляет отдельный пример β1-интегринового рецептора, который, с помощью лигандов VCAM-1 и фибронектина, играет важную роль как во взаимодействии клетки с клеткой, так и во взаимодействии клетки с внеклеточным матриксом.

Цитокининдуцированные факторы адгезии играют важную роль в рекрутменте лейкоцитов во внесосудистые участки тканей. Лейкоциты рекрутируются в воспаленные участки ткани факторами клеточной адгезии, экспрессируемыми на поверхности эндотелиальных клеток, и служат в качестве лигандов для белков поверхности лейкоцитов или белковых комплексов (рецепторы) (термины "лиганд" и "рецептор" можно также использовать наоборот). Лейкоциты из крови, прежде чем мигрировать в синовию, должны сначала прилипнуть к эндотелиальным клеткам. Так как VCAM-1 связывается с клетками, имеющими интегрин VLA-4 (α4β1), такими как эозинофилы, Т- и В-лимфоциты, моноциты или нейтрофилы, VCAM-1 и механизм VCAM-1/VLA-4 имеют функцию рекрутинга клеток данного типа из кровотока в области заражения и центры воспаления (Elices et al., Cell, 1990, 60, 577; Osborn, Cell, 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2175).

Механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывают с рядом физиологических и патологических процессов. Кроме цитокининдуцированного эндотелия, VCAM-1 дополнительно экспрессируется, в частности, следующими клетками: миобластами, лимфоидными дендритными клетками и тканевыми макрофагами, ревматоидной синовией, цитокинстимулированными нервными клетками, париетальными эпителиальными клетками боуменовой капсулы, эпителием почечных канальцев, воспаленной тканью во время отторжения сердечного или почечного трансплатата и интестинальной тканью при болезни "трансплантат против хозяина". Также обнаружено, что VCAM-1 экспрессируется в участках тканей артериального эндотелия, соответствующих ранним артериосклеротическим бляшкам кроличьей модели. Кроме того, VCAM-1 экспрессируется на фолликулярных дендритных клетках лимфоузлов человека и обнаруживается в клетках стромы костного мозга, например, у мыши. Последние данные указывают на функцию VCAM-1 в развитии В-клеток. Кроме клеток гематопоэтического происхождения, VLA-4 также находят, например, в клеточных линиях меланомы, и механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывают с метастазом таких опухолей (Rice et al., Science, 1989, 246, 1303).

Основная форма, в которой VCAM-1 встречается in vivo в эндотелиальных клетках и которая является преобладающей формой in vivo, обозначается как VCAM-7D и содержит семь иммуноглобулиновых доменов. Домены 4, 5 и 6 подобны по своим аминокислотным последовательностям доменам 1, 2 и 3. В другой форме, состоящей из шести доменов, названной здесь VCAM-6D, четвертый домен удаляют альтернативным сплайсингом. VCAM-6D также может связывать клетки, экспрессирующие VLA-4.

Другие подробности, касающиеся VLA-4, VCAM-1, интегринов и адгезионных белков можно найти, например, в статьях Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth., 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p.79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 379.

Вследствие роли механизма VCAM-1/VLA-4 в процессах адгезии клеток, которые важны, например, при инфекциях, воспалениях или атеросклерозе, предпринята попытка посредством вмешательства в указанные адгезионные процессы регулировать болезни, в частности, например, воспаления (Osborn et al., Cell, 1989, 59, 1203). Способом осуществления этого является применение моноклональных антител, направленных против VLA-4. Моноклональные антитела (mAB) такого типа, которые, как антагонисты VLA-4, блокируют взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, например, анти-VLA-4 mAB HP2/1 и НР1/3 ингибируют адгезию клеток Ramos, экспрессирующих VLA-4 (клетки, подобные В-клеткам), к эндотелиальным клеткам пуповины человека и к СОS-клеткам, трансфецированным VCAM-1. Подобным образом, mAB 4В9 против VCAM-1 ингибируют адгезию клеток Ramos, клеток Юрката (клетки, подобные Т-клеткам) и клеток HL60 (гранулоцитоподобные клетки) к СОS-клеткам, трансфецированным генными конструкциями, вызывающими экспрессию VCAM-6D и VCAM-7D. Результаты исследований in vitro с антителами, направленными против субъединицы α4 VLA-4, показывают, что блокируется адгезия лимфоцитов к синовиальным эндотелиальным клеткам, которая имеет значение при ревматоидном артрите (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol., 1991, 147, 4207).

Эксперименты in vivo показывают, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит можно ингибировать mAB против α4. Подобным образом, моноклональными антителами против цепи α4 VLA-4 блокируется миграция лейкоцитов в центр воспаления. Влияние антител на зависимый от VLA-4 механизм адгезии также исследовалось на модели астмы с целью исследования роли VLA-4 в рекрутменте лейкоцитов в воспаленную ткань легких (WO-A-93/13798). Введение антител против VLA-4 подавляло реакцию замедленного типа и гиперреакцию дыхательных путей у овцы с повышенной чувствительностью.

Зависимый от VLA-4 механизм адгезии клеток также исследовался на приматной модели воспалительного заболевания кишечника (IBD). На такой модели, соответствующей неспецифическому язвенному колиту у человека, введение антител против VLA-4 приводило к существенному снижению острого воспаления.

Кроме того, можно показать, что зависимая от VLA-4 адгезия клеток играет роль в перечисленных далее клинических состояниях, включая хронические воспалительные процессы: ревматоидный артрит (Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum., 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 405), сахарный диабет (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 10494), системная красная волчанка (Takeuchi et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 3008), аллергические реакции замедленного типа (аллергические реакции IV типа) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatod., 1993, 11, S77), рассеянный склероз (Yednock et al., Nature, 1992, 356, 63), малярия (Ockenhouse et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1183), артериосклероз (O'Brien et al., J. Clin. Invest., 1993, 92, 945), трансплантация (Isobe et al., Transplantation Proceedings, 1994, 26, 867), различные злокачественные образования, например меланома (Renkonen et al., Am. J. Pathol., 1992, 140, 763), лимфома (Freedman et al., Blood, 1992, 79, 206) и другие (Albelda et al., J. Cell Biol., 1991, 114, 1059).

Блокирование VLA-4 подходящими антагонистами, соответственно, предоставляет эффективные терапевтические возможности, в частности, например, лечения различных воспалительных состояний, включая астму и IBD. Особая значимость антагонистов VLA-4 для лечения ревматоидного артрита в данном случае проистекает, как уже отмечалось, из того факта, что лейкоциты из крови должны сначала прилипать к эндотелиальным клеткам, прежде чем они смогут мигрировать в синовию, и что рецептор VLA-4 играет роль при таком прилипании. Факт, что VCAM-1 индуцируется факторами воспаления в эндотелиальных клетках (Osborn, Cell, 1990, 62, 3; Stoolman, Cell, 1989, 56, 907), и рекрутмент различных лейкоцитов в участки заражения и центр воспаления уже обсуждались выше. В то же время Т-клетки прилипают к активированному эндотелию, главным образом, через механизмы адгеэии LFA-1/ICAM-1 и VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell, 1994, 76, 301). При ревматоидном артрите для большинства синовиальных T-клеток связывающая способность VLA-4 в отношении VCAM-1 повышается (Postigo et al., J. Clin invest., 1992, 89, 1445). Кроме того, наблюдают повышенную адгезию синовиальных Т-клеток к фибронектину (Laffon et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol., 1992, 149, 1424). VLA-4 гиперрегулируется как в ходе своей экспрессии, так и в отношении своей функции на Т-лимфоцитах ревматоидной синовиальной мембраны. Блокирование связывания VLA-4 со своими физиологическими лигандами VCAM-1 и фибронектином делает возможным эффективное предупреждение или смягчение воспалительных процессов в суставах. Такое обстоятельство также подтверждается экспериментами с антителами НР2/1 на крысах Lewis с адъювантным артритом, когда наблюдают эффективное предупреждение болезни (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 427). Таким образом, VLA-4 является важной лечебной молекулой-мишенью.

Вышеуказанные антитела к VLA-4 и применение антител в качестве антагонистов VLA-4 описываются в заявках на патент WO-А-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 и WO-А-95/19790. В заявках на патент WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 и WO-A-96/20216 в качестве антагонистов VLA-4 описываются пептиды. Однако применение антител и пептидов в качестве фармацевтических средств имеет ряд недостатков, например утрату пригодности перорального применения, легкость разрушения или иммуногенное действие при длительном применении, и, таким образом, существует потребность в антагонистах VLA-4 с благоприятным профилем свойств для применения при лечении и профилактике.

В WO-A-95/14008, WO-A-93/18057, US-A-5658935, US-A-5686421, US-A-5389614, US-A-5397796, US-A-5424293 и US-A-5554594 описываются замещенные 5-членные кольцевые гетероциклические соединения, имеющие функциональную амино-, амидино- или гуанидиногруппу в N-конце молекулы и обнаруживающие ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов. В ЕР-А-796855 также описываются гетероциклические соединения, являющиеся ингибиторами резорбции кости. В ЕР-А-842943, ЕР-А-842945 и ЕР-А-842944 сообщается, что соединения такого ряда и также другие соединения также неожиданно ингибируют адгезию лейкоцитов и являются антагонистами VLA-4.

В ЕР-А-903353, ЕР-А-905139, ЕР-А-918059 и WO-A-99/60015 (заявка на патент Германии 19821483.9) также описываются соединения, ингибирующие адгезию лейкоцитов и являющиеся антагонистами VLA-4. Однако свойства таких соединений все еще неудовлетворительны в различных отношениях, и существует потребность в соединениях с улучшенным профилем свойств. В ЕР-А-918059 описываются, в частности, имидазолидиновые производные, содержащие спиросистему в имидазолидиновом кольце. Однако конкретно не описываются спироимидазолидиновые производные настоящего изобретения, отличающиеся своим выгодным профилем свойств.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ представляет водород или метил;

R² представляет фенил или (C₁-C₄)-алкил;

Х представляет -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-, где одна из групп СН₂ в указанных двух остатках может быть заменена карбонильной группой С=O;

W представляет изопропил или циклопропил;

V представляет водород или метокси;

Е представляет -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴, -CH₂-O-CO-O-R⁵ или 5-тетразолил;

R³ представляет гидрокси, (C₁-С₁₀)-алкокси, фенил-(С₁-С₈)-алкокси; фенилокси-, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенил-(C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, (C₁-C₈)-алкоксикарбонилокси-(C₁-С₆)-алкокси-, фенилоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, амино, моно-((С₁-C₁₀)-алкил) амино-, ди-((C₁-С₁₀)-алкил)амино- или R⁴R⁴N-CO-(C₁-C₆)-алкокси-, где остатки R⁴ не зависят один от другого и могут быть одинаковыми или различными;

R⁴ представляет водород, (C₁-С₁₀)-алкил, фенил или фенил-(C₁-C₈)-алкил-;

R⁵ имеет одно из значений R⁴ за исключением водорода;

фенил представляет незамещенный фенильный остаток или фенильный остаток, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы, состоящей из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, метилендиокси, этилендиокси, галогена, трифторметила и трифторметокси;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и к их физиологически допустимым (толерантным) солям.

Если в соединении формулы I остаток встречается более одного раза, например, если R² представляет фенил, и фенильный остаток также содержится в группе Е, такие остатки во всех случаях не зависят один от другого и могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные остатки могут быть прямыми или разветвленными. Такое определение также применимо, если они содержат заместители или встречаются как заместители в других остатках, например в алкоксиостатках, алкоксикарбонильных остатках или аралкильных остатках. Примерами подходящих алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, 3-метилпентил, неопентил, неогексил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, иэобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых требуемых положениях.

Если двухвалентный остаток Х в формуле I представляет собой двухвалентный 1,2-этиленовый остаток -СН₂-СН₂-, т.е., если Х вместе с двумя группами CH₂, к которым Х присоединяется, образует тетраметиленовый остаток, соединения формулы I содержат спироциклопентановое кольцо, и, таким образом, имеются соединения формулы Iа, которые можно назвать производными 4,4-тетраметиленимидазолидина.

Если в соединениях формулы Iа одну из групп СН₂ в циклопентановом кольце заменяют группой С=O, т.е., если Х в формуле I представляет собой группу -СН₂-СО- или -CO-CH₂-, имеются соединения формулы Ib.

В соединениях формулы Ib X вместе с двумя группами CH₂ в формуле I, с которыми соединяется X, образует 2-оксотетраметиленовый остаток -СН₂-СО-СН₂-СН₂-. Соединения формулы Ib можно назвать производными 4,4-(2-оксотетраметилен)имидазолидина.

Если двухвалентный остаток Х в формуле I представляет собой двухвалентный 1,3-пропиленовый остаток -СН₂-СН₂-СН₂-, т.е., если Х вместе с двумя группами СН₂, к которым Х присоединяется, образует пентаметиленовый остаток, соединения формулы I содержат спироциклогексановое кольцо, и, таким образом, имеются соединения формулы Iс, которые можно назвать производными 4,4-пентаметиленимидазолидина.

Если в соединениях формулы Iс одну из групп СН₂ в циклогексановом кольце заменяют группой С=O, т.е., если Х представляет собой одну из групп -СО-СН₂-СН₂-, -СН₂-СО-СН₂- или -СН₂-СН₂-СО-, имеются соединения формулы Id или Iе.

В соединениях формул Id и Ie X вместе с двумя группами CH₂ в формуле I, с которыми Х соединяется, образует 2-оксопентаметиленовый остаток -CH₂-CO-CH₂-CH₂-CH₂- или 3-оксопентаметиленовый остаток -CH₂-CH₂-CO-CH₂-CH₂-. Соединения формул Id и Ie можно назвать производными 4,4-(2-оксопентаметилен)имидазолидина и производными 4,4-(3-оксопентаметилен)имидазолидина. Если в остатке -CH₂-CH₂-CH₂-, представляющем X, группу СН₂ заменяют карбонильной группой, предпочтительно заменять среднюю группу СН₂, т.е. в данном случае, предпочтительно, имеются соединения формулы Ie.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или являются монозамещенными или полизамещенными, например монозамещенными, дизамещенными, тризамещенными, тетразамещенными или пятизамещенными, одинаковыми или различными остатками. Если фенильный остаток является замещенным, предпочтительно, он содержит один или два одинаковых или различных заместителя. То же самое применимо, например, к замещенным фенильным остаткам в таких группах, как фенилалкил, фенилкарбонил и т.п. Фенилалкильными остатками являются, например, бензил, 1-фенилэтил или 2-фенилэтил, в частности бензил, которые все также могут быть замещенными.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может располагаться в положении 2, положении 3 или положении 4. В дизамещенных фенильных остатках заместители могут располагаться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В трехзамещенных остатках заместители могут располагаться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении, 2,3,6-положении или 3,4,5-положении. Если фенильный остаток содержит заместитель из группы, состоящей из метилендиокси (-О-СН₂-О-) и этилендиокси (-О-СН₂-СН₂-О-), он, предпочтительно, содержит только один заместитель из указанной группы (необязательно, в дополнение к другим заместителям).

Примерами замещенных фенильных остатков, которые, например, могут представлять собой R², являются 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 2,4,6-триметилфенил, 3,4,5-триметилфенил, 2-(н-бутил)фенил, 3-(н-бутил)фенил, 4-(н-бутил)фенил, 2-изобутилфенил, 3-изобутилфенил, 4-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-(н-бутокси)фенил, 3-(н-бутокси)фенил, 4-(н-бутокси)фенил, 2-изобутоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-изобутоксифенил, 2-трет-бутоксифенил, 3-трет-бутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3-иодфенил, 4-иодфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил и т.п. Однако в замещенных фенильных остатках также могут содержаться различные заместители в любом желаемом сочетании, таком как, например, в остатках 3-метокси-4-метилфенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3,5-дифтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4,5-метилендиоксифенил, 3-фтор-4,5-этилендиоксифенил, 2-хлор-3-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил, 3-хлор-4-фторфенил и т.п.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, в частности, фтор или хлор.

Физиологически допустимые соли соединений формулы I представляют собой, в частности, нетоксичные или фармацевтически используемые соли. Соли такого типа соединений формулы I, содержащих кислотные группы, например, карбоксильную группу, представляющую группу Е, представляют собой, например, соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как, например, натриевые соли, калиевые соли, магниевые соли и кальциевые соли, или соли аммония, такие как, например, соли с физиологически допустимыми ионами четвертичного аммония, и аддитивные соли кислот с аммиаком и физиологически допустимыми органическими аминами, такими как, например, метиламин, этиламин, триэтиламин, 2-гидроксиэтиламин, трис(2-гидроксиэтил)амин, α,α,α-трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин), или аминокислотами, в частности основными аминокислотами. Соли кислотных соединений формулы I и органического амина могут содержать два компонента в соотношении 1:1 (или примерно 1:1) или в другом соотношении, например в соотношении от примерно 1:0,5 до 1:4 (1 молекула соединения формулы I на 0,5-4 молекулы амина), в частности, в соотношении от примерно 1:0,5 до 1:2 (1 молекула соединения формулы I на 0,5-2 молекулы амина).

Соединения формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, в спиртовом компоненте группы эфира карбоновой кислоты, образуют соли с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и с органическими карбоновыми кислотами или сульфоновыми кислотами, такими как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Соединения, содержащие как кислотные группы, так и основные группы, также могут находиться в форме внутренних солей или бетаинов или цвиттер-ионов, которые также входят в настоящее изобретение.

Получить соли из соединений формулы I можно в соответствии с обычными способами, известными специалистам в этой области, например путем сочетания с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе, или также из других солей путем анионного обмена или катионного обмена.

Соединения формулы I могут находиться в стереоизомерных формах. При всех асимметричных центрах в соединениях формулы I, независимо друг от друга, могут существовать S-конфигурация или R-конфигурация, или может существовать смесь R/S. Так, асимметричный атом углерода, к которому присоединяется остаток R², может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию, или соединение формулы I может быть представлено, относительно указанного атома углерода, в виде смеси R/S. Подобным образом, асимметричный атом углерода, к которому присоединяются группа -CH₂-W, представляющая собой изобутильную группу (= 2-метилпропильную группу) или циклопропилметильную группу, и имидазолидиновое кольцо, может иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию, или соединение формулы I может быть представлено, относительно указанного атома углерода, в виде смеси R/S. Все другие асимметричные атомы углерода также могут иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию, или соединение формулы I может быть представлено, относительно каждого из таких атомов углерода, в виде смеси R/S.

Изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры соединений формулы I, например, чистые или в значительной степени чистые энантиомеры и чистые или в значительной степени чистые диастереомеры, и смеси двух или большего числа стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Подобным образом, диастереомеры в диастереомерно чистой форме и в форме смесей во всех соотношениях являются предметом изобретения. Примерами отдельных стереоизомеров, представляющих собой предмет изобретения, являются соединения формул If, Ig, Ih и Ii.

При необходимости отдельные стереоизомеры можно получить, используя исходные вещества при синтезе в стереохимически определенной форме, путем стереоселективного синтеза или путем разделения смеси согласно обычным способам, например, хроматографией или кристаллизацией, например, в случае энантиомеров, хроматографией на хиральных фазах. Перед разделением стереоизомеров можно осуществить, необязательно, превращение в другие производные. Разделение смеси стереоизомеров может происходить на стадии соединений формулы I или в ходе синтеза на стадии исходного вещества или промежуточного вещества.

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут содержать подвижные атомы водорода, т.е. находиться в различных таутомерных формах. Все таутомеры соединений формулы I также являются предметом настоящего изобретения. Настоящее изобретение также включает сольваты и аддитивные соединения или аддукты соединений формулы I, например аддукты с водой, т.е. гидраты, или аддукты со спиртами или аминами. Изобретение также включает производные соединений формулы I, например эфиры, амиды, пролекарства и другие физиологически допустимые производные, а также активные метаболиты соединений формулы I. Изобретение, в частности, также относится к пролекарствам соединений формулы I, которые могут превращаться в соединения формулы I в физиологических условиях. Подходящие пролекарства соединений формулы I, т.е. химически модифицированные производные соединений формулы I, обладающие желательно улучшенными свойствами, известны специалистам в данной области. Подробности, касающиеся пролекарств, можно найти, например, в Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (1996), 115; Design of Prodrugs, H.Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H.Bundgaard, Drugs of the Future, 16 (1991), 443. Возможными пролекарствами соединений формулы I являются, в особенности, пролекарства-эфиры, пролекарства-амиды, пролекарства-альдегиды и пролекарства-спирты, образованные по карбоксильным группам. Примерами пролекарств-эфиров и пролекарств-амидов, которые можно назвать, являются (C₁-C₄)-алкилэфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, изопропиловые эфиры, изобутиловые эфиры, замещенные алкилэфиры, такие как гидроксиалкилэфиры, ацилоксиалкилэфиры, аминоалкилэфиры, ациламиноалкилэфиры, диалкиламиноалкилэфиры, незамещенные амиды или N-(C₁-C₄)-алкиламиды, такие как метиламиды или этиламиды.

Что касается структурных элементов V и W, то настоящее изобретение включает четыре варианта, каждый из которых определенно является предметом настоящего изобретения. В одном из указанных вариантов группа W в формуле I представляет изопропил, т.е. остаток -СН(СН₃)₂, и V в то же самое время представляет водород. Таким образом, указанный вариант включает соединения формулы Ik

где R¹ представляет водород или метил;

R² представляет фенил или (C₁-C₄)-алкил;

Х представляет -СН₂-СН₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-, где одна из групп СН₂ в указанных двух остатках может быть заменена карбонильной группой С=O;

Е представляет -CO-R³, -СО-Н, -CH₂-O-R⁴, -CH₂-O-CO-R⁴, -CH₂-O-CO-O-R⁵ или 5-тетразолил;

R³ представляет гидрокси, (C₁-C₁₀)-алкокси, фенил-(C₁-C₈)-алкокси; фенилокси-, (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенил-(C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, (C₁-C₈)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенилоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, фенил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси-, амино, моно-((C₁-С₁₀)-алкил)амино-, ди-((C₁-С₁₀)-алкил)амино- или R⁴R⁴N-CO-(C₁-С₆)-алкокси-, где остатки R⁴ не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R⁴ представляет водород, (C₁-С₁₀)-алкил, фенил или фенил-(C₁-C₈) -алкил-;

R⁵ имеет одно из значений R⁴ за исключением водорода;

фенил представляет незамещенный фенильный остаток или фенильный остаток, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы, состоящей из (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, метилендиокси, этилендиокси, галогена, трифторметила и трифторметокси;

и все их стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их физиологически допустимые соли.

Второй из указанных четырех вариантов относится к соединениям формулы I, в которых W представляет собой циклопропил, т.е. остаток

и V в то же самое время представляет водород.

Третий вариант относится к соединениям формулы I, в которых W представляет собой изопропил, и V в то же самое время представляет метокси, т.е. остаток -ОСН₃. Четвертый вариант относится к соединениям формулы I, в которых W представляет циклопропил и V в то же самое время представляет метокси. Подгруппа соединений по настоящему изобретению включает соединения второго, третьего и четвертого вариантов, описанных выше, т.е. соединения формулы I, в которых V представляет водород или метокси и W представляет изопропил или циклопропил, но в которых одновременно V не представляет водород и W не представляет собой изопропил. Соединения второго, третьего и четвертого вариантов воплощения изобретения также являются предметом изобретения во всех своих стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях и в форме их физиологически допустимых солей.

Отдельные структурные элементы в формуле I, предпочтительно, имеют указанные далее значения, которые они могут иметь одно независимо от другого.

Е, предпочтительно, представляет -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴, -СН₂-O-CO-R⁴ или -CH₂-O-CO-O-R⁵, в частности, предпочтительно, -CO-R³, -CO-H, -CH₂-O-R⁴ или -СН₂-O-CO-R⁴, еще предпочтительнее, -CO-R³, -CH₂-O-R⁴ или -CH₂-O-CO-R⁴, еще предпочтительнее, -CO-R³ или -СН₂-O-R⁴ и, особенно предпочтительно, -CO-R³. Остаток -CH₂-O-R⁴, представляющий группу Е, предпочтительно, представляет собой гидроксиметильный остаток -CH₂-OH. Особенно предпочтительными значениями Е являются -СО-O-(C₁-C₄)-алкил, -СО-ОН, -CO-NH₂ и -СН₂-ОН, в частности, -СО-ОН, -CO-NH₂ и -СН₂-ОН, в особенности, -СО-ОН.

X, предпочтительно, представляет -CH₂-CH₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-, в частности, -СН₂-СН₂-СН₂-, где ни одна из групп CH₂ не заменяется карбонильной группой.

R² представляет, предпочтительно, незамещенный фенил, фенил, замещенный остатком метилендиокси или остатком этилендиокси, фенил, замещенный одной или двумя (C₁-C₄)-алкоксигруппами, в частности, метоксигруппами, или (C₁-C₄)-алкил, где (C₁-C₄)-алкильная группа, предпочтительно, представляет собой метил, этил или изобутил, предпочтительнее метил или этил, особенно предпочтительно метил. В частности, предпочтительно, когда R² представляет собой незамещенный фенил, фенил, замещенный остатком метилендиокси или остатком этилендиокси, фенил, замещенный одной или двумя метоксигруппами, или метил. В частности, весьма предпочтительно, когда R² представляет собой незамещенный фенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил или метил.

R³ представляет, предпочтительно, гидрокси, (C₁-C₆)-алкокси или амино (-NH₂), особенно предпочтительно гидрокси, (C₁-C₄)-алкокси или амино, и, в частности, весьма предпочтительно гидрокси или амино, особенно предпочтительно гидрокси.

R⁴ представляет, предпочтительно, водород или (C₁-C₆)-алкил, в частности, предпочтительно водород или (C₁-C₄)-алкил. R⁵ представляет собой, предпочтительно, (C₁-С₆)-алкил, в частности, предпочтительно (C₁-C₄)-алкил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, имеющие однотипную конфигурацию у одного или нескольких хиральных центров, например, у атома углерода, к которому присоединен остаток R², и/или у атома углерода, к которому присоединена группа -CH₂-W. Т.е. предпочтительны соединения, находящиеся в однотипной или по существу однотипной, конфигурации у одного или нескольких хиральных центров - или в R-конфигурации или в S-конфигурации, но не в виде смеси R/S. Как пояснялось, отдельные хиральные центры в таких соединениях формулы I, однако, могут, независимо один от другого, иметь или R-конфигурацию или S-конфигурацию и могут иметь идентичную или разную конфигурацию. В частности, предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых атом углерода, к которому присоединена группа -CH₂-W, находится в S-конфигурации, т.е. в конфигурации относительно указанного стереоцентра, показанной в формулах If и Ig. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются также соединения, в которых атом углерода, к которому присоединена группа R², находится в конфигурации, показанной в формулах If и Ih. Если R² представляет собой фенил или замещенный фенил, в таких особенно предпочтительных соединениях атом углерода, к которому присоединена группа R², находится в S-конфигурации, если R²