Применение бензолсульфонил(тио)мочевин для лечения и профилактики нарушений вегетативной нервной системы и применение бензолсульфонил(тио)мочевин в сочетании с блокаторами бета-рецепторов

Применение бензолсульфонил(тио)мочевин для лечения и профилактики нарушений вегетативной нервной системы и применение бензолсульфонил(тио)мочевин в сочетании с блокаторами бета-рецепторов

Реферат

Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины формулы I

где R¹, R², Е, X, Y и Z имеют определенные ниже значения, обладают действием на вегетативную нервную систему. Данное изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения и профилактики нарушений вегетативной нервной системы, в частности нарушений, связанных с блуждающим нервом, например, в случае сердечно-сосудистых заболеваний, и к их использованию для получения лекарственных средств для такого лечения и профилактики. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I в сочетании с блокаторами бета-рецепторов и к продуктам и фармацевтическим композициям, которые включают, по крайней мере, одно из соединений формулы I и, по крайней мере, одни блокатор бета-рецепторов, и к новым соединениям.

Соединения формулы I известны из US-A-5574069 (ЕР-А-612724) и US-A-5652268 (ЕР-А-727416), которые включены в данное изобретение в качестве ссылки и содержание которых представляет собой часть настоящего описания. В этих публикациях описано, что соединения формулы I ингибируют АТФ-чувствительные калиевые каналы, в частности, в сердце, и что они обладают непосредственным антиаритмическим действием за счет влияния на продолжительность потенциала действия сердца, что является результатом непосредственного воздействия на электрические свойства клеток сердечной мышцы. Благодаря данному свойству соединения формулы I могут использоваться, например, для лечения фибрилляции желудочков и других сердечных аритмий. Другие фармакологические действия соединений формулы I до сих пор описаны не были. Неожиданно, в настоящее время было установлено, что соединения формулы I также оказывают действие на периферическую и/или центральную вегетативную нервную систему. В частности, они влияют на вегетативную нервную систему и обладают стимулирующим действием на вагусную нервную систему.

В идеальном случае, существует оптимальное взаимодействие, адаптированное для конкретной ситуации, между симпатической (= стимулирующей) нервной системой и вагусной (или парасимпатической) (= подавляющей) нервной системой. Однако в случае заболевания данное взаимодействие может быть нарушено и может наблюдаться нарушение вегетативной нервной системы, то есть дисбаланс между активностью вагусной нервной системы и активностью симпатической нервной системы. Симпатовагусный дисбаланс обычно понимают как сверхактивность симпатической (= стимулирующей) нервной системы и/или сниженное функционирование вагусной (= подавляющей) нервной системы, где две части нервной системы могут оказывать взаимное влияние друг на друга. В частности, известно, что сниженное функционирование вагусной системы может приводить к сверхактивности симпатической системы. Следовательно, для исключения повреждения клеток или органов тела за счет выхода за установленные пределы биологических или биохимических процессов, которые стимулируются избыточной активностью симпатической нервной системы, в таких случаях предпринимаются попытки сбалансировать симпатовагусный дисбаланс, например, для повторного установления вагусной активности путем лечения вагусного нарушения или сниженного функционирования.

Примерами заболеваний, где подавление недопустимого симпатовагусного дисбаланса путем лечения вагусного нарушения представляется подходящим, являются органические заболевания сердца, например коронарные сердечные заболевания, сердечная недостаточность и кардиомиопатии. Нарушениями здоровья, возникающими в результате дисбаланса вегетативной нервной системы, при котором нарушение отрицательно воздействует на сердце, являются, например, ослабление сердечной активности или иногда сердечные аритмии со смертельным исходом. Значимость вегетативной нервной системы при внезапной остановки сердца в случаях сердечных заболеваний была описана, например, в P.J.Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38-40) или T.Kinugawa et al. (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular disfunction and heart failure; Am. J.Physiol., 1995, 37, R310-316). Экспериментальные исследования с применением электрической стимуляции блуждающего сердечного нерва или при стимуляции аналогами вагусного трансмиттера ацетилхолина, например карбахолом, подтверждают защитное действие вагусной активации при сердечных аритмиях, приводящих к смертельному исходу (смотри, например, E.Vanoli et al., Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ.Res., 1991, 68(5), 1471-81).

Однако симпатовагусный дисбаланс также может возникать, например, как следствие метаболических заболеваний, например, сахарного диабета (смотри, например, A.J. Burger et al., Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol., 1997, 80, 1198-1202). Нарушенное функционирование вагусной системы может быть также временным, например в случае кислородной недостаточности, например, сердца, вызывающей пониженную секрецию вагусных нейротрансмиттеров, например ацетилхолина.

Благодаря неожиданной способности соединений формулы I восстанавливать сниженное функционирование вагусной системы или повторно восстанавливать нормальную вагусную активность данные соединения обладают эффективной возможностью для снижения, устранения или профилактики нарушений вегетативной нервной системы и их последствий, таких как, например, вышеуказанные заболевания. Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение бензолсульфонил(тио)мочевин формулы I

где R¹ представляет водород, метил или трифторметил;

R² представляет водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, (C₁-С₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси, (C₁-С₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, (C₁-C₆)-алкилтио, (C₁-С₆)-фторалкокси или (C₁-C₆)-фторалкил;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n-, в котором остатки R³, каждый независимо, представляют водород или (C₁-C₂)-алкил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет водород, галоген или (C₁-С₆)-алкил;

Z представляет галоген, нитро, (C₁-C₄)-алкокси или (C₁-С₆)-алкил;

в виде любой ее стереоизомерной формы и/или их смесей во всех соотношениях и/или их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений вегетативной нервной системы.

Алкил представляет линейный, разветвленный или циклический насыщенный углеводродный остаток. Этот термин также используется, если алкильный остаток является замещенным, как, например, в случае фторалкильных остатков, или если он присутствует в качестве заместителя в другом остатке, например в алкоксильных остатках, алкилтиольных остатках или фторалкоксильных остатках. Примерами линейных или разветвленных алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил или изогексил. Примерами циклических алкильных остатков, которые в соответствии со своей природой должны иметь по меньшей мере три атома углерода, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклические алкильные остатки могут дополнительно быть связаны с одним или несколькими, например, 1, 2, 3 или 4 (C₁-C₄)-алкильными остатками или (C₁-C₄)-фторалкильными остатками, например, метильными группами или трифторметильными группами.

Примерами алкоксигруппы (= алкилокси), которая связана через атом кислорода, являются группы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси, изогексокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси или циклогексокси. Примерами алкилтиогруппы, которая связана через атом серы, являются группы метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, неопентилтио, изогексилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио или циклогексилтио.

Фторалкил представляет собой алкильный остаток, в котором один или несколько атомов водорода в определенном выше алкильном остатке заменены на атомы фтора. Фторалкильный остаток может содержать один или несколько атомов фтора, например 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7. Как максимум, могут быть заменены все атомы водорода, то есть осуществляется перфторзамещение. Примерами фторалкилов являются фторметил, 2,2,2-трифторэтил или пентафторэтил. Фторалкокси представляет собой определенный выше алкоксильный остаток, в котором, как проиллюстрировано выше, один или несколько атомов водорода заменены на атомы фтора.

Для всех алкильных групп в остатках алкокси-алкокси и алкокси-алкокси-алкокси, которые соединены через атом кислорода, вышеуказанные определения и иллюстрации применяются независимо друг от друга. В двухвалентных алкильных группах, содержащихся в таких фрагментах, две свободные группы, через которые эти группы связаны с соседними группами, могут находиться в любом положении, например в 1,1-положении алкильного остатка, в 1,2-положении, в 1,3-положении или 1,4-положении. Примерами таких двухвалентных остатков являются метилен, 1,2-этилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен или 2,2-диметил-1,3-пропилен. Предпочтительным двухвалентным остатком такого типа является 1,2-этилен. Примерами алкокси-алкокси-остатков являются метиксиметокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 4-метоксибутокси, 6-метоксигексокси, 2-этоксиэтокси, 2-этокси-2-метилэтокси, 3-этоксипропокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-трет-бутоксиэтокси, 2-циклопропоксиэтокси, 2-циклопентоксиэтокси. Примерами алкокси-алкокси-алкокси-остатков являются (2-метоксиэтокси)метокси, 2-(2-метоксиэтокси)этокси, 2-(2-изопропоксиэтокси)этокси, 2-(н-бутоксиэтокси)этокси, 2-(2-циклопропоксиэтокси)этокси, 3-(2-метоксиэтокси)пропокси, 2-(2-метокси-2-метилэтокси)-2-метилэтокси.

Примерами галогена являются фтор, хлор, бром и иод, в частности фтор и хлор.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Каждый из асимметрических центров, содержащихся в соединениях формулы I, например в группе Y, может, независимо, иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси двух или более стереоизомерных форм, например смеси энантиомеров/или диастереомеров. Следовательно, изобретение включает энантиомеры в энантиомерно чистой форме, как в виде левовращающего, так и в виде правовращающего антиподов, в форме рацематов и в форме смеси двух энантиомеров в любых соотношениях. Изобретение включает диастереомеры как в чистой форме, так и в форме смеси двух или более диастереомеров во всех количественных соотношениях. Также включены, например, мезо-соединения. Если имеется цис/транс изомерия, то изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, и смеси этих форм во всех соотношениях. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены, при желании, путем разделения смеси в соответствии с общепринятыми способами, например, хроматографией или кристаллизацией, или с использованием при синтезе стереохимически однородных исходных материалов. Если это является удобным, перед разделением стереоизомеров может быть осуществлено получение производных. Смесь стереоизомеров может быть разделена на стадии получения соединений формулы I или на стадии получения промежуточных продуктов в процессе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I представляют собой, в частности, фармацевтически используемые соли или нетоксичные соли. Они могут содержать компоненты неорганической или органической соли (смотри также Remington Pharmaceutical Sciences (A.R.Gennaro (редактор). Mark Publishing Co., Easton PA, 17-е издание, стр.1418 (1985)). Такие соли, например, могут быть получены из соединений формулы I и подходящих неорганических или органических оснований, например соединений щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия, или аммиака, или органических аминосоединений, или гидроксидов аммония. Реакции соединений формулы I с основаниями для получения солей обычно осуществляют в соответствии с обычными способами в растворителе или разбавителе. Соли, которые являются предпочтительными благодаря своей физиологической и химической стабильности, во многих случаях представляют собой соли натрия, калия, магния или кальция или соли аммония, в частности натриевые соли. Солеобразование по атому азота группы (тио)мочевины, связанной с сульфонильной группой, дает соединения формулы II

где R¹, R², Е, X, Y и Z имеют указанные выше значения, а катион М представляет, например, ион щелочного металла или эквивалент иона щелочноземельного металла, например ион натрия, калия, магния или кальция, или ион незамещенного аммония, или ион аммония, имеющий один или несколько органических заместителей. Ион аммония, представляющий М, также может быть, например, катионом, полученным протонированием аминокислоты, в частности основной аминокислоты, такой, например, как лизин или аргинин.

Настоящее изобретение также включает все сольваты соединений формулы I и их физиологически приемлемых солей, например гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы I и пролекарства и активные метаболиты.

В формуле I R¹ предпочтительно представляет водород или метил, особенно предпочтителен метил.

Если R² в формуле I представляет галоген, то данный остаток предпочтительно представляет хлор или фтор. Если R² в формуле I представляет (C₁-C₆)-алкил, то данный остаток предпочтительно является (C₁-C₄)-алкилом, в частности метилом. Если R² в формуле I представляет (C₁-С₆)-алкокси, то данный остаток предпочтительно является (C₁-C₄)-алкокси, в частности метокси. Если R² в формуле I представляет (C₁-С₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, то данный остаток предпочтительно является (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, в частности 2-((C₁-C₄)алкокси)этокси-, особенно 2-метоксиэтокси. Если R² в формуле I представляет (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси, то данный остаток предпочтительно является (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси, в частности 2-(2-((C₁-C₄)-алкокси)этокси)этокси-, особенно 2-(2-метоксиэтокси)этокси. Группа предпочтительных остатков R² образована остатками (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси и (C₁-С₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, в частности остатками (C₁-C₆)-алкокси и (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, особенно остатками метокси и 2-метоксиэтокси-.

Остатки R³ независимо предпочтительно представляют водород или метил, особенно предпочтительно водород, n предпочтительно равно 2 или 3. Группа Y предпочтительно содержит до четырех атомов углерода. Особенно предпочтительно Y представляет группу -(CH₂)_n-, где n равно 2 или 3, или группу -CHR³-CH₂-, в которой R³ представляет метил или этил, и группа CHR³ связана с NH группой. Особенно предпочтительно, когда Y представляет группу -СН₂-СН₂-.

Х предпочтительно представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил, например фтор, хлор, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трет-амил или 1,1-диметилпропил, в особенности хлор или трет-бутил. Z предпочтительно представляет галоген, нитро, (C₁-C₄)-алкокси или (C₁-C₄)-алкил, особенно предпочтительно (C₁-C₄)-алкокси, например метокси. Остатки Х и Z могут быть в любом положении фенильного остатка, к которому они присоединены. Предпочтительно Х присоединен в 5-положении, а Z во 2-положении фенильного остатка, в каждом случае относительно группы С(=O)-NН, находящейся в 1-положении.

Если в соединениях формулы I согласно изобретению группа Е представляет кислород, то соединения представляют собой мочевины формулы Iа. Если Е представляет серу, то соединения представляют собой тиомочевины формулы Ib. Предпочтительно Е представляет серу.

Предпочтительными соединениями формулы I для применения согласно изобретению являются соединения, в которых один или несколько остатков имеют предпочтительные значения, все комбинации предпочтительных значений представляют собой объект настоящего изобретения.

Например, предпочтение отдается применению соединений формулы I, в которых R¹ представляет водород, метил или трифторметил;

R² представляет водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкокси, (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-С₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₆)-алкилтио, (C₁-C₆)-фторалкокси или (C₁-C₆)-фторалкил;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n-, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или (C₁-C₂)-алкил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет галоген или (С₃-C₆)-алкил;

Z представляет галоген, нитро, (C₁-C₄)-алкокси или (C₁-C₄)-алкил;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Особенное предпочтение отдается применению соединений формулы I, в которых R¹ представляет водород или метил;

R² представляет водород, галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-, (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-С₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₆)-алкилтио, (C₁-C₆)-фторалкокси или (C₁-С₆)-фторалкил;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n-, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или метил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄)-алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Большее предпочтение также отдается применению соединений формулы I, в которых

R¹ представляет водород или метил;

R² представляет водород или галоген;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n-, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или метил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет галоген или (С₃-C₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄)-алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

В особенности, большее предпочтение также отдается применению соединений формулы I, в которых

R¹ представляет водород или метил;

R² представляет (C₁-C₆)-алкилтио, (C₁-С₆)-фторалкокси или (C₁-C₆)-фторалкил;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или метил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄)-алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Более конкретно предпочтение также отдается применению соединений формулы I, в которых

R¹ представляет водород или метил;

R² представляет (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси- или (C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси-(C₁-C₄)-алкокси,

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или метил, а n составляет 1, 2, 3 или 4;

X представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄) -алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Особенное предпочтение отдается применению соединений формулы I, в которых

R¹ представляет водород или метил;

R² представляет метил, метокси или 2-метоксиэтокси-;

Е представляет кислород или серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(CR

3

2

)_n, в котором остатки R³, каждый независимо друг от друга, представляют водород или метил, а n равно 2 или 3;

Х представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄)-алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Особое предпочтение отдается применению соединений формулы I, в которых

R¹ представляет метил;

R² представляет метил, метокси или 2-метоксиэтокси-;

Е представляет серу;

Y представляет углеводородный остаток формулы -(СН₂)_n, в котором n равно 2 или 3;

Х представляет галоген или (С₃-С₆)-алкил;

Z представляет (C₁-C₄)-алкокси;

в любых их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях; и/или их физиологически приемлемых солей.

Соединения формулы I согласно изобретению могут быть получены, например, описанными ниже способами.

(а) Ароматические сульфонамиды формулы III или их соли формулы IV могут взаимодействовать с R¹-замещенными изоцианатами формулы V, с получением замещенных бензолсульфонилмочевин формулы Iа:

Подходящими катионами М¹ в солях формулы IV являются ионы щелочных металлов или ионы щелочноземельных металлов, такие как, например, ионы натрия или ионы калия, или ионы аммония, такие как, например, ионы тетраалкиламмония. Эквивалентно R¹-замещенным изоцианатам формулы V также возможно использовать R¹-замещенные эфиры карбаминовых кислот, R¹-замещенные карбамоилгалогениды или R¹-замещенные мочевины.

(b) Бензолсульфонилмочевины формулы Iа, которые являются незамещенными по группе мочевины и в которых R¹ представляет водород, могут быть получены взаимодействием ароматических бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV с триалкилсилилизоцианатами, такими как триметилсилилизоцианат, или с тетраизоциацианатом кремния и гидролизом первично образующихся кремний-замещенных бензолсульфонилмочевин. Кроме того, соединения формулы Iа, в которых R¹ представляет водород, могут быть получены из бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV взаимодействием с галогенцианидами и гидролизом первоначально образующихся N-цианосульфонамидов минеральными кислотами при температурах от 0°С до 100°С.

(c) Бензолсульфонилмочевины формулы Iа могут быть получены из ароматических бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV с использованием R¹-замещенных трихлорацетамидов формулы VI в присутствии основания в инертном растворителе в соответствии со способом, описанным в публикации Synthesis 1987, 734-735 при температуре от 25°С до 150°С.

Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды, гидриды, амиды или алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или этоксид калия. Подходящими инертными растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ), кетоны, такие как ацетон или бутанон, нитрилы, такие как ацетонитрил, нитросоединения, такие как нитрометан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (NMP), гексаметилфосфортриамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), сульфоны, такие как сульфолан, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы. Более того, смеси этих растворителей также являются подходящими.

(d) Бензолсульфонилтиомочевины формулы Ib могут быть получены из бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV и R¹-замещенных изотиоцианатов формулы VII

Бензолсульфонилтиомочевины формулы Ib, которые не имеют заместителей у группы тиомочевины, и в которых R¹ представляет водород, могут быть получены взаимодействием ароматических бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV с триалкилсилилизотиоцианатами, такими как триметилсилилизотиоцианат, или с тетраизоциацианатом кремния и гидролизом первоначально образующихся кремний-замещенных бензолсульфонилтиомочевин. Кроме того, соединения формулы Ib, в которых R¹ представляет водород, можно получить взаимодействием ароматических бензолсульфонамидов формулы III или их солей формулы IV с бензоилизотиоцианатом и последующим взаимодействием промежуточных соединений бензоил-замещенных бензолсульфонилтиомочевин с водными минеральными кислотами. Аналогичные способы описаны в J.Med.Chem., 1992, 35, 1137-1144.

(e) Замещенные бензолсульфонилмочевины формулы Iа могут быть получены реакциями превращения бензолсульфонилтиомочевин формулы Ib. Десульфуризация, то есть замещение атома серы в соответствующей бензолсульфонилтиомочевине на атом кислорода, может быть осуществлена, например, добавлением оксидов или солей тяжелых металлов или с использованием окисляющих агентов, таких как перекись водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевины также могут быть десульфурированы обработкой фосгеном или пентахлоридом фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты или карбодимиды, которые могут быть превращены в соответствующие замещенные бензолсульфонилмочевины, например при гидролизе или добавлением воды.

(f) Бензолсульфонилмочевины формулы Iа могут быть получены из бензолсульфонилгалогенидов формулы VIII с использованием R¹-замещенных мочевин или R¹-замещенных бис(триалкилсилил)мочевин. Триалкилсилильная защитная группа может быть удалена из полученной (триалкилсилил)бензолсульфонилмочевины в соответствии со стандартными способами. Кроме того, сульфонилхлориды формулы VIII могут взаимодействовать с парабеновой кислотой, давая бензолсульфонилпарабеновые кислоты, гидролиз которых минеральными кислотами дает соответствующие бензолсульфонилмочевины формулы Iа.

(g) Бензолсульфонилмочевины формулы 1а могут быть получены взаимодействием аминов формулы R¹-NH₂ с бензолсульфонилизоцианатами формулы IX. Аналогично, амины формулы R¹-NH₂ могут взаимодействовать с эфирами бензолсульфонилкарбаминовой кислоты, с карбамоилгалогенилами или с бензолсульфонилмочевинами формулы Iа, в которой R¹ представляет водород, давая соединения формулы Iа.

(h) Бензолсульфонилтиомочевины формулы Ib могут быть получены взаимодействием аминов формулы R¹-NH₂ с бензолсульфонилизотиоцианатами формулы X. Аналогично, амины формулы R¹-NH₂ могут взаимодействовать с тиоэфирами бензолсульфонилкарбаминовой кислоты или -карбамоилтиогалогенидами, давая соединения формулы Ib.

(i) Подходящим образом замещенные бензолсульфенил- или сульфинилмочевины могут быть окислены окисляющими агентами, такими как перекись водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, давая бензолсульфонилмочевины формулы Iа.

Исходные вещества для вышеуказанных способов синтеза соединений формулы I могут быть получены известными способами, такими как описанные в литературе (например, в стандартных методиках, например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; или в указанных выше патентных ссылках), и в известных или подходящих для указанных реакций условиях. Варианты способов, которые известны сами по себе, но которые не упоминались более подробно в данном описании, также могут использоваться для данных реакций. При желании, исходные вещества также могут быть получены in situ, то есть их не выделяют из реакционной смеси, а сразу подвергают дальнейшему взаимодействию.

Так, подходящим образом замещенные амины формулы XI могут быть проацилированы и подвергнуты галогенсульфонированию. В формуле XI R² и Y имеют указанные выше значения.

Подходящие ацилирующие агенты для ацилирования аминогруппы в соединениях формулы XI преимущественно представляют собой алкиловые сложные эфиры, галогенангидриды (например, хлорангидриды или бромангидриды) или ангидриды карбоновых кислот формулы R⁴-COB. Здесь R⁴, например, представляет собой тригалогенметильный остаток, (C₁-C₄)-алкильный остаток или фенильный остаток. Если R⁴ представляет фенильный остаток, соединение формулы R⁴-COB представляет собой производное бензойной кислоты. Производное бензойной кислоты может быть незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или различными группами Х и Z. Здесь Х и Z являются такими, как определено выше, то есть Х может представлять водород, (C₁-C₆)-алкил или галоген, а Z может представлять собой галоген, (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкокси или нитрогруппу. Группа В представляет собой уходящую группу, такую как, например, галоген, (C₁-C₄)-алкокси, тригалогенацетокси или (C₁-C₄)-алкилкарбонилокси. Примерами соединений формулы R⁴-COB являются уксусный ангидрид, тригалогенуксусный ангидрид, галогенангидриды уксусной кислоты, галогенангидриды тригалогенуксусной кислоты, пропионилхлорид, иэобутирилбромид и изобутирилхлорид, ангидрид муравьиной кислоты/уксусной кислоты, бензоилхлорид и замещенные производные бензойной кислоты, такие как 5-хлор-2-метоксибензоилхлорид или ангидрид 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты или (C₁-C₄)-алкил-5-хлор-2-метоксибензоат, 5-трет-бутил-2-метоксибензоилхлорид или 2,5-дифторбензоилхлорид. Синтез соединений формулы XII предпочтительно осуществляют с добавлением в качестве основания третичного амина, такого как, например, пиридин или триалкиламин, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, также возможно присутствие катализатора, такого как, например, диметиламинопиридин. Реакцию предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от примерно 0°С и до 160°С, предпочтительно при температуре от 20°С и до 150°С. Ацильная группа в соединениях формулы XII может представлять собой защитную группу или в случае производных бензойной кислоты может представлять собой часть соединений формулы I. Подходящими инертными растворителями для ацилирования являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, или простые эфиры гликоля, такие как монометиловый эфир этиленгликоля или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль) или диметиловый эфир этиленгликоля, кетоны, такие как ацетон или бутанон, нитрилы, такие как ацетонитрил, нитросоединения, такие как нитрометан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как ДМФ или NMP, гексаметилфосфортриамид, сульфоксиды, такие как ДМСО, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилолы. Кроме того, подходящими являются смеси данных растворителей друг с другом.

Сульфонамиды формулы XIII могут быть получены из соединений формулы XII известными способами с использованием подходящих и известных реакционных условии.

Также могут использоваться известные варианты таких реакций, которые не упомянуты более подробно в данном описании. При желании синтез может быть осуществлен в одну, две или несколько стадий. Особенно предпочтительными являются способы, в которых ацилированные амины формулы XII превращают в ароматические сульфоновые кислоты или их производные, такие, например, как галогенангидриды сульфоновых кислоты (сульфонилгалогениды), под действием электрофильных реагентов в присутствии или в отсутствие инертных растворителей при температуре от -10°С до 120°С, предпочтительно от 0°С до 100°С. Можно проводить, например, сульфонирование с использованием серных кислот или олеума, галогенсульфонирование с использованием галогенсульфоновых кислот, реакции с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов или реакции с тионилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов с последующим окислением, осуществляемые известными способами с получением ароматических сульфонилхлоридов. Если первичные продукты реакций представляют собой сульфоновые кислоты, то они могут быть превращены в галогенангидриды сульфоновых кислот либо непосредственно, либо при обработке третичными аминами, такими как, например, пиридин или триалкиламины, или гидроксидами щелочных или щелочноземельных металлов, или реагентами, которые образуют данные основные соединения in situ, известным способом с использованием галогенангидридов кислот, таких как, например, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, оксихлориды фосфора, тионилгалогениды или оксалилгалогениды. Превращение производных сульфоновых кислот в сульфонамиды можно осуществлять способом, известным из литературы. Предпочтение отдается взаимодействию сульфонилхлоридов в инертных растворителях при температуре от 0°С до 100°С с водным аммиаком в отсутствии или в присутствии органического растворителя. Кроме того, ароматические сульфонамиды могут быть синтезированы в соответствии с описанными в литературе способами из ацилированных аминов формулы XII взаимодействием с (щелочными или щелочноземельными) металлоорганическими реагентами в инертных растворителях в атмосфере инертного газа при температуре от -100°С до 50°С, предпочтительно от -100°С до 30°С, и диоксидом серы и последующей обработкой при нагревании амидосульфоновой кислотой.

Если ацильная группа в соединении формулы XIII выступает в качестве защитной группы аминогруппы, то данная защитная группа может быть удалена обработкой кислотами или основаниями после введения сульфонамидной группы. Расщепление водными кислотами или кислотами в инертных растворителях может приводить к образованию кислотно-аддитивной соли аминосоединения. Для удаления такой защитной группы подходящими являются, например, серная кислота, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота или органические кислоты. Удаление амино-защитной группы в соединении формулы XIII с помощью оснований может быть осуществлено в водных или инерных растворителях. Подходящими основания являются, например, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид кальция, или алкоксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или этоксид калия. Из полученных таким образом сульфон