Аминобензофеноны как ингибиторы il-1 бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний

Аминобензофеноны как ингибиторы il-1 бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к неизвестному ранее классу соединений, которые оказывают противовоспалительное действие, к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их применению при лечении и профилактике астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и атонический дерматит, увеита, септического шока, СПИДа и акне.

Предпосылки создания изобретения

Ранее была описана серия близкородственных аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein, F.A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако отсутствовало описание их применения. В PCT/DK98/00008 раскрываются аминобензофеноновые ингибиторы секреции 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолевых клеток (TNF-α) in vitro, причем указанные соединения являются потенциально полезными для лечения воспалительных заболеваний, при которых в патогенез вовлечена выработка цитокинов, например, астмы, ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и атопического дерматита. Кроме того, соединения документа PCT/DK98/00008 были исследованы in vivo на наличие противовоспалительных свойств на модели мышей с хроническим воспалением кожи, вызванным 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford J.G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). В указанной модели хронического воспаления кожи соединения имели ту же активность, что и стандартное соединение гидрокортизон.

Целью настоящего изобретения является получение других фармакологически активных производных аминобензофенона и родственных соединений.

Указанная цель достигнута при разработке новых производных аминобензофенона общей формулы I, которые являются мощными ингибиторами секреции 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолевых клеток (TNF-α) in vitro, что делает указанные соединения потенциально полезными для лечения воспалительных заболеваний, в патогенез которых вовлекается секреция и регуляция цитокинов, или, более конкретно, 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолевых клеток (TNF-α). Ингибирование или регуляция цитокинов по типу отрицательной обратной связи, возможно, имеет место вследствие ингибирования МАР-киназы.

Краткое описаний сущности изобретения

Соединения согласно настоящему изобретению, описываются общей формулой I

где R₁ и R₂ обозначают независимо один или более одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С₁-С₃)алкила, (С₂-С₃)олефиновой группы, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкилтио, (С₁-С₆)алкиламино, (С₁-С₃)алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила или нитро; R₂ может также обозначать водород;

R₃ обозначает водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (С₁-С₃)алкил, (С₂-С₃)олефиновую группу, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкилтио, (С₁-С₆)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонил, фенил, циано, карбокси или карбамоил;

R₄ обозначает водород, (С₁-С₃)алкил или аллил;

Q обозначает связь, -SO₂- или -C(R₆) (R₇) (-O-С=О)-, где R₆ и R₇ независимо обозначают водород, трифторметил или (C₁-С₄)алкил;

Y обозначает (С₁-С₁₅)алкил, (С₂-С₁₅)олефиновую группу, (С₃-С₁₀)карбоциклическую группу или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, обозначаемыми формулой R₅; или Y обозначает группу формулы -(Z-O)_n-Z, где Z обозначает (C₁-С₃)алкил и n обозначает целое число >1 и непрерывная линейная последовательность атомов в группе Y не превышает 15;

R₅ обозначает галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, (С₁-С₄)алкил, амино, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкилтио, (С₁-С₆)алкиламино, (С₁-С₃)алкоксикарбонил, циано, азидо, нитро, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или -CONRR’, где R и R’ обозначают (С₁-С₃)алкил; Х обозначает кислород или серу, или являются их фармацевтически приемлемыми солями или их гидратами или сольватами.

Подробное описание изобретения

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Предпочтительно в соединениях согласно настоящему изобретению R₁ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C₁-С₂)алкила, (С₂-С₃)алкенила, (С₁-С₃)алкокси, (C₁-С₂)алкоксикарбонила или циано; R₂ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (С₁-С₂)алкила, (С₂-С₃)алкенила, (C₁-С₃)алкокси; R₃ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (C₁-С₃)алкила, (С₂-С₃)алкенила, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₃)алкоксикарбонила, циано или карбокси; R₄ обозначает водород, (С₁-C₂)алкил или аллил; Х обозначает кислород; Q обозначает связь или -SО₂-; Y обозначает (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С₈)циклоалкеновую группу или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из соединений формулы R₅, определенной ниже, и R₅ обозначает фтор, хлор, бром, гидрокси, амино, (C₁-С₂)алкокси, (С₁-С₄)алкиламино, (С₁-С₃)алкоксикарбонил, циано, азидо, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или -CONR’R’, где R’ обозначает (С₁-С₁)алкил.

Более предпочтительны соединения формулы I, в которых R₁ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; предпочтительно, R₁ обозначает метил и наиболее предпочтительно, 2-метил; R₂ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси, предпочтительно, R₂ обозначает Cl и, наиболее предпочтительно, 2-Сl; предпочтительно, R₃ обозначает водород, метил, метокси, фтор, хлор или бром; R₄ обозначает водород; Y обозначает (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными, заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, амино, азидо, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₂)алкоксикарбонила, циано, -СООН, -СОNН₂ и -CON(CH₃)₂. Наиболее предпочтительно, Y обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, т-бутил, циклогексил, гексил, 6-хлоргексил, -(СН₂)₂СООСН₂СН₃, -(СН₂)₂СООН, толил или фенил.

Другие предпочтительные соединения общей формулы I представляют соединения, в которых R₁, R₂ и R₃ обозначают один заместитель. R₁ и R₂ предпочтительно находятся в орто-положении.

Конкретные соединения формулы включают:

1-циклогексил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-фенил]мочевину (соединение 101),

1-этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-мочевину (соединение 102),

1-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-3-фенилмочевину (соединение 103),

1-бутил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-мочевину (соединение 104),

1-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-3-(4-метилфенилсульфонил)мочевину (соединение 105),

1-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-3-(фенилсульфонил)мочевину (соединение 106),

1-трет-бутил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-фенил]мочевину (соединение 107),

1-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-3-изопропилмочевину (соединение 108),

1-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-3-пропилмочевину (соединение 109),

1-метил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]мочевину (соединение 110),

Этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]-уреидо)пропионат (соединение 111),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-фенил]мочевину (соединение 112),

3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]уреидо)пропионовую кислоту (соединение 113),

1-этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]мочевину (соединение 114),

1-этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)-N-метилфениламино]-5-фторфенил]мочевину (соединение 115),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-н-бутил-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 116),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)фениламино]фенил]мочевину (соединение 117),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(3-хлор-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 118),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-этокси-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 119),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-этокси-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]мочевину (соединение 120),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 121),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,3-диметилбензоил)фениламино]фенил]мочевину (соединение 122),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 123),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 124),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]мочевину (соединение 125),

1-этил-3-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-фенил]мочевину (соединение 126), и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты или сольваты.

В настоящем описании, если особо не оговорено иное, используемые термины имеют указанные ниже значения.

Термин “алкил” относится к любой одновалентной группе, полученной из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, которая включает подклассы нормального алкила (н-алкил), и первичную, вторичную и третичную алкильные группы, соответственно, и содержит указанное число атомов углерода, включая, например, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₄)алкил, (С₅)алкил, (С₅-С₁₅)алкил, (С₆-С₁₀)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и т-бутил. Термин “алкан” относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду, имеющему общую формулу C_nH_2n+2, т.е. состоящему полностью из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.

Термин “олефиновая группа” относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводороду, имеющему одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в пространственной ориентации Е или Z, где это применимо, и имеющему указанное число атомов углерода. Термин включает, например, (C₂-С₁₅) олефиновую группу, предпочтительно (С₂-С₁₅)алкенил, (С₂-С₃) олефиновую группу, предпочтительно (С₂-С₃)алкенил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Предпочтительны олефиновые группы, имеющие только одну углерод-углеродную двойную связь, называемые в настоящем описании алкенилами.

Термин “алкокси” охватывает в широком смысле радикал формулы -OR, где R обозначает алкил, определенный выше, например, (С₁-С₃)алкокси, (С₁-С₂)алкокси, метокси, этокси, н-пропокси и др.

Термин “(С₁-С₃)алкилтио” охватывает в широком смысле радикал формулы -SR, где R обозначает алкил, определенный выше, и включает метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.

Термин “(С₁-С₆)алкиламино” охватывает в широком смысле радикал формулы -NHR или -NR₂, где R обозначает алкил, определенный выше, который содержит 1-6 атомов углерода и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино и н-бутил(этил)амино.

Термин “(С₁-С₃)алкоксикарбонил” охватывает в широком смысле радикал формулы -COOR, где R обозначает алкил, определенный выше, и включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и изопропоксикарбонил.

Термин “(С₃-С₁₀)моноциклическая углеводородная группа” включает насыщенные циклоалканы и ненасыщенные циклические олефины, такие как циклоалкены, которые имеют двойную связь внутри цикла и 3-10 атомов углерода и включают, например, (С₃-С₈)циклоалкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, (С₆-С₁₀)циклоалкеновую группу и (С₃-С₈)циклоалкеновую группу. Конкретные примеры включают циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил и циклонон-4-енил.

Термин "амино" обозначает группу -NH₂.

Термин “карбамоил” относится к любой группе из числа -CONH₂, -CONHR и -CONRR’, где R и R’ обозначают алкил, определенный выше.

Термин “карбокси” относится к радикалу формулы -СООН.

Термин “галоген” обозначает одинаковые или разные атомы фтора, хлора, брома и йода; при этом атомы фтора, хлора и брома предпочтительны.

Фенильная группа в R₁ и R₂ может быть необязательно замещена, например, гидрокси, амино, нитро, циано, галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом, метилом или метокси.

Соединения могут использоваться в виде их солей, которые они образуют с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, при этом указанные примеры следует рассматривать как примеры, не ограничивающие настоящее изобретение.

Фармакологические методы

Для исследования эффекта соединения согласно настоящему изобретению по ингибированию секреции ИЛ-β и TNF-α in vitro используют следующую процедуру его определения:

Выработку цитокина измеряют в средах со стимулированными липополисахаридом (ЛПС) периферическими моноядерными клетками крови. Моноядерные клетки отделяют от периферической крови при фракционировании с использованием Лимфопрепа® (Limрhорrер®) (Нюкомед, Норвегия) и суспендируют в среде RPMI 1640 (ростовая среда) с фетальной сывороткой теленка (2% ФСТ) в концентрации 5×10⁵ клеток/мл. Клетки инкубируют на 24-луночных планшетах для культуры тканей в аликвотах по 1 мл. Исследуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляют средой. Соединения добавляют к клеткам на 30 минут и затем вносят ЛПС (в конечной концентрации 1 мг/мл). Планшеты инкубируют в течение 18 часов и затем определяют концентрацию ИЛ-β и TNF-α в среде методом твердофазного иммуноферментного анализа. Вычисляют средние ингибирующие концентрации (ИК₅₀) соединений. Результаты приведены ниже, в таблице 1.

Соединения согласно настоящему изобретению также демонстрируют сходную активность по ингибированию секреции ПМЯ (полиморфноядерного) супероксида, который также является показателем возможной полезности их в качестве противовоспалительных средств. Соединения испытывают с использованием следующей методики.

Человеческие полиморфноядерные (ПМЯ) гранулоциты выделяют из крови человека при помощи осаждения декстраном, фракционирования с помощью Лимфопрепа® и гипотонического лизиса примесей эритроцитов.

Образование аниона супероксида измеряют по уровню восстановления окисленной формы цитохрома С в системе с ингибируемым супероксиддисмутазой восстановлением (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241 (1992)). Клетки суспендируют в сбалансированной солевой среде Хэнка и инкубируют в течение 10 минут при 37°С с исследуемыми соединениями. Клетки примируют добавлением TNF-α (в конечной концентрации 3 нг/мл) в течение 10 минут и затем добавляют на 3 минуты окисленную форму цитохрома С (в конечной концентрации 750 мкг/мл), бычий сывороточный альбумин (БСА, в конечной концентрации 1 мг/мл) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP, в конечной концентрации 10^-7 М). Клетки охлаждают на льду и затем отделяют центрифугированием. Измеряют оптическую плотность не содержащего клеток супернатанта на спектрофотометре. Вычисляют среднюю ингибирующую концентрацию (ИК₅₀) соединений. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
	Ингибирование in vitro продукции цитокинов и ПМЯ-супероксида соединениями согласно настоящему изобретенгию
	Средняя ингибирующая концентрация (ИК50, нМ)
Соединение №, пример (прим.) №	ид-1β	TNF-α	ПМЯ-супероксид
101, прим.1	13	5,0	4,0
102, прим.2	22	2,2	13
114, прим.14	7,9	3,2	4,0
ссылка а)	13	7,1	5,0
ссылка б)	>1000	631	316
ссылка а): 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2’-метилбензофенон, соединение 106, описанное в PCT/DK98/00008; ссылка б) 1-этил-3-[2-(4-бензоилфениламино)фенил]мочевина общей формулы I из PCT/DK98/00008.

Из приведенных результатов видно, что соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью ингибировать выработку ИЛ-1β, TNF-α и ПМЯ-супероксида, демонстрируя наличие фармакологической активности, сравнимой с таковой у известных соединений, что указывает на возможную полезность их при лечении воспалительных заболеваний.

Для исследования соединений согласно настоящему изобретению in vivo может быть использована модель мышей с хроническим воспалением кожи, вызванным 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 1985); Alford J.G. et al., Agents Actions, 37 (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), ср. описание указанного метода в документе PCT/DK98/00008, который упомянут в настоящем описании для сведения. Полученные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению имеют ту же активность, что и известные стандартные соединения, например, гидрокортизон, для которого известны побочные эффекты, тогда как соединения согласно настоящему изобретению хорошо переносятся и являются нетоксичными. Некоторые представители данного класса соединений характеризуются очень низким всасыванием, что делает их особенно полезными при лечении различных кожных заболеваний. В основном, они могут вводиться такими способами, как пероральный, внутривенный, интраназальный, местный или чрезкожный.

Способ получения

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием множества способов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью описанных ниже методик в сочетании с известными в технике методами химии органического синтеза или их вариациями, известными специалистам в этой области. Предпочтительные методы включают описанные ниже, но не ограничиваются ими. Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводятся в растворителях, подходящих для используемых в них реагентов и материалов и приемлемых для проведения нужных трансформаций. Кроме того, следует иметь в виду, что в описанных ниже методах синтеза все предлагаемые условия реакций, включая растворитель, атмосферу проведения реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуру его проведения, выбираются как условия, стандартные для данной реакции, которые хорошо известны специалистам в данной области. Специалистам со средним уровнем знаний в области органического синтеза очевидно, что имеющиеся на различных частях выбранной молекулы функциональные группы должны быть совместимы с реагентами и предлагаемыми механизмами реакции. Не все соединения формулы I, входящие в данный класс, могут совмещаться с некоторыми из реакционных условий, требуемых в соответствии с описанными методами. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, вполне очевидны для специалистов в данной области, так что могут использоваться альтернативные методы.

Соединения согласно настоящему изобретению получают по способу, включающему сочетание амина формулы II с изоцианатом формулы III или подходящим активированным производным формулы IV, например, хлорангидридами карбаминовой кислоты и сложными эфирами карбаминовой кислоты (фенокси, 4-нитрофенокси и 2,4,5-трихлорфенокси) или другими активированными производными формулы IV, как показано на схеме 1, где R₁, R₂, R₃ R₄, Q, X и Y определены в общей формуле I, за тем исключением, что любые заместители или функциональная группа, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания с последующим удалением такой защитной группы.

Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы II (Х=О) могут быть получены несколькими способами, которые известны специалистам в области органического синтеза. Одна используемая для этой цели последовательность реакций показана на схеме 2, ключевой процесс которой включает связывание амина формулы VII с фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом или трифлатом формулы VIII, как показано на схеме 2, где R₁, R₂, R₃ и R₄ определены для общей формулы I, с образованием сопряженного продукта общей формулы VI, за тем исключением, что любые заместители или функциональная группа, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением такой защитной группы. Указанное соединение VI может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы II при обработке стандартными восстановителями. Примеры таких восстановителей включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова (II), водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле.

L: Br, I, ОSO₂СF₃ или F и Cl

Y: Cl, Br, I, OSO₂CF₃, ОSО₂СН₃ или ОТ_s

FGI: Взаимопревращение функциональных групп

и R₁, R₂, Р₃ и R₄ имеют указанные выше значения.

Реакцию сочетания проводят с использованием любого метода, подходящего для получения дифениламинов, известных специалистам в области органического синтеза. Предпочтительным является метод нуклеофильного ароматического замещения, включающий связывание амина с арилфторидом или арилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе. Показано, что особенно подходящими в качестве наилучших оснований в указанном способе являются трет-бутоксид калия (KOt-Bu), трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu), гидрид натрия (NaH) и гидрид калия (КН), но могут также использоваться и другие основания.

В типичном случае реакцию проводят при температуре окружающей среды (20-25°C) в биполярных апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (НМП) в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.

Альтернативно реакция сочетания может быть проведена по методу аминирования в условиях катализа палладием, который включает связывание амина с арилгалогенидом (иодидом, бромидом, трифлатом или, в некоторых случаях, хлоридом) в присутствии основания, подходящего источника Pd и приемлемого фосфинового лиганда в инертном растворителе.

Выбор соединения палладия, используемого в настоящем способе, специально не ограничивается, и в качестве конкретных примеров могут быть приведены ацетат палладия (II), хлорид палладия (II), бромид палладия (II), дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Предпочтительный лиганд включает, не ограничиваясь приведенным списком, рацемический или нерацемический 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (далее обозначаемый как BINAP), три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фенил]эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2’-диметиламинобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантол (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых в указанном способе, составляет в типичном случае от 0,1 до 10 моль.% относительно количества используемого ароматического галогенида (или трифлата). Показано, что особенно подходящими в качестве наилучших оснований в указанном способе являются трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu) и карбонат цезия (СsСО₃), но могут использоваться также и другие основания. Реакцию в типичном случае проводят при повышенной температуре (80-120°С) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R₄ не является водородом, могут быть получены с помощью способа, включающего сочетание амина формулы VI (R₄=H) с алкилирующим агентом, как показано на схеме 2, где R₁, R₂, R₃ и R₄ определены для общей формулы I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением указанной защиты.

Типичные алкилирующие агенты общей формулы СН₃-Y включают, не ограничиваясь ими, иодиды (Y=I), бромиды (Y=Br), хлориды (Y=Cl) и сульфонаты (Y=OSO₂R’, где R’ обозначает метил, трифторметил или 4-метилфенил).

Соединения согласно настоящему изобретению в особых случаях могут быть получены с помощью простого взаимопревращения функциональной группы (FGI), представляющего собой стандартный способ, известный специалистам в области органического синтеза, в ходе которого функциональная группа в соединениях общей формулы I (или любого другого интермедиата, приведенного в настоящем описании) трансформируется в другую функциональную группу в ходе одной или большего числа стадий синтеза, что ведет к получению нового соединения общей формулы I. Примеры таких способов включают, не ограничиваясь ими, гидролиз сложного эфира с образованием кислоты в щелочных условиях, снятие защиты метилового эфира с получением фенола при обработке, например, трибромидом бора (ВВr₃), и каталитическое гидрирование олефина с образованием насыщенного углеводорода.

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых С=Х обозначает -(CS)-, могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению (или любого другого интермедиата, приведенного в настоящем описании), в которых С=Х обозначает -(СО)-, с помощью способа, включающего использование соответствующего тиокарбонилирующего агента, такого как пентасульфид фосфора (P₄S₁₀) или реагент Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиафосфетан-2,4-дисульфид) или др.

Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы VII могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна применяемая последовательность реакций показана на схеме 3. Ключевая стадия реакционной последовательности включает связывание бромида (или иодида) общей формулы Х с хлорангидридом общей формулы XI с образованием бензофенона общей формулы IX. Указанное соединение IX может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы VII при обработке стандартными восстановителями. Примеры таких восстановителей включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова (II), водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию сочетания проводят посредством трансформирования бромида (X) в реакционноспособный металлорганический интермедиат, например, обработкой бутиллитием с получением литиевого производного или обработкой магнием с получением магниевого производного. Реакционная способность указанного интермедиата затем модулируется трансметаллированием, например до цинка, посредством обработки ZnCl₂, ZnBr₂ или Znl₂. Указанное цинк-органическое соединение затем сочетает с хлорангидридом общей формулы XI в условиях воздействия комплекса палладия (0) в каталитическом количестве. Примеры такого катализатора включают, не ограничиваясь конкретными примерами, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), тетракис(трифениларсин) палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) или бензилхлорбис(трифенилфосфин)палладий (II).

В некоторых случаях может быть более выгодно изменять последовательность стадий в описанном выше способе. При этом получение соединений общей формулы I согласно настоящему изобретению не ограничивается лишь описанной последовательностью и изменение последовательности реакций представляет собой очевидную альтернативу для специалистов в области органического синтеза.

Рассматриваемые соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые применяются при лечении указанных выше заболеваний и состояний.

Количество требуемого соединения формулы I (далее называемого “активный ингредиент”) для достижения терапевтического эффекта будет, несомненно, варьировать в зависимости как от конкретного соединения, режима его введения, так и от конкретного млекопитающего, подвергающегося лечению. Приемлемая доза соединения формулы I для системного введения составляет от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительная дозировка составляет от 0,2 до 50 мг/кг веса тела млекопитающего при введении ее один или более раз ежедневно.

Несмотря на то, что в отношении данного активного ингредиента возможно рассматривать введение его самого по себе как непосредственно химического вещества, предпочтительно включать его в состав фармацевтической композиции. Соответственно, активный ингредиент составляет от 0,1 масс.% до 100 масс.% от композиции.

В удобном случае стандартные дозы композиции содержат от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента. Для случая местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 масс.% до 20 масс.% от композиции, однако, активный ингредиент может составлять также до 50 масс.%. Композиции, пригодные для назального или трансбуккального введения, могут включать от 0,1 до 20 масс.%, например, около 2 масс.% активного ингредиента.

Термин “стандартная доза” означает единичную, то есть разовую дозу, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь в виде физически и химически стабильной стандартной единицы, включающей либо активный материал как таковой, либо смесь его с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Композиции согласно настоящему изобретению, предназначенные как для ветеринарного, так и для медицинского использования на людях, содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим(ими) терапевтическим(ими) ингредиентом(ами). Носитель(и) должен(ны) быть “приемлемым(ыми)” в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Рассматриваемые композиции включают такие композиции, которые находятся в форме, приемлемой для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрезкожного, внутрисуставного, местного, назального или трансбуккального введения.

Соответственно, композиции могут быть представлены в виде стандартной дозированной формы и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармации методов. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или большего числа вспомогательных ингредиентов. В основном, композиции получают при осуществлении равномерного и тесного контакта активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или с ними обоими и затем, при необходимости, придании продукту формы желательной композиции.

Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, пакетики, таблетки или леденцы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде эмульсии типа “масло-в-воде” или “вода-в-масле”. Активный ингредиент может быть также введен в форме болюса, электуарии или пасты.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы.

Композиции, подходящие для парентерального введения, в удобном случае включают стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который является предпочтительно изотоническим для крови реципиента.

Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут иметь вид стерильного водного препарата активного ингредиента, который может находиться в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные композиции или биодеградируемые полимерные системы также могут применяться в качестве формы представления активного ингредиента, предназначенной как для внутрисуставного введения, так и для глазного введения.

Композиции, подходящие для местного введения, включающие средства для лечения глаз, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии типа “масло-в-воде” или “вода-в-масле”, такие как кремы, мази или пасты, или растворы или суспензии, такие как капли.

Композиции, подходящие для введения в нос или в щечную полость, включают порошок, самораспыляемые и распыляемые композиции, такие как аэрозоли и атомайзеры. Кроме указанных выше ингредиентов, композиции согласно настоящему изобретению могут включать один или несколько других дополнительных ингредиентов.

Композиции могут также включать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении указанных выше патологических состояний, например, глюкокортикоиды, витамины D, антигистаминные средства, антагонисты фактора, вызывающего активацию тромбоцитов (ФАТ), антихолинергические средства, метилксантины, β-адренергические средства, салицилаты, индометацин, флуфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, средства, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин (салазопирин).

Новые соединения согласно настоящему изобретению имеют важное значение в медицинской практике на людях и в ветеринарной практике как системные и местные терапевтические средства, применяемые при лечении и профилактике заболеваний. Новые соединения демонстрируют анти-акне свойства и в частности, противовоспалительный и цитокин-регуляторный эффекты, возможно, в связи с ингибированием МАР-киназы, и полезны при лечении и профилактике астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезнь Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопический дерматит, увеит, септический шок, СПИД и остеопороз.

Далее изобретение описывается с помощью приведенных неограничивающих общих процедур, способов получения и примеров.

ПРИМЕРЫ

Общие процедуры, способы получения и примеры

Примеры соединений формулы I перечислены в таблице 2. Все точки плавления не скорректированы. Для спектров ¹Н и ¹³С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) значения химичес