Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе

Имидазохинолины, фармацевтический препарат и способ индукции биосинтеза цитокинов на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к имидазохиолиновым соединениям с сульфонамидным или сульфамидным замещением в положении 1и к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов, индуцирующих биосинтез цитокинов у животных, и при лечении различных патологий, в том числе вирусных и неоплазических заболеваний.

В первом заслуживающем доверии сообщении о циклической системе 1Н-имидазо[4,5-с]хинолина Бэкман и др. (Backman et al., J.Org.Chem. 15, 1278-1284 (1950)) описывают синтез 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для возможного использования в качестве противомалярийного средства. Впоследствии, были описаны синтезы различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Джэйн и др. (Jain et al., J.Med.Chem. 11, pp.87-92 (1968)) синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин для использования в качестве противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Баранов и др. (Baranov et al., Chem.Abs. 85, 94362 (1976)) также сообщали о нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах, а Берени и др. (Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem., 18, 1537-1540 (1981)) описали некоторые 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолины.

Впоследствии выяснилось, что некоторые 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их замещенные в положении 2 производные могут применяться в качестве антивирусных средств, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Они описаны, в том числе, в патентах США №4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640, которые все инкорпорированы в настоящее изобретение путем отсылки.

Как видно, например, из WO 98/30562, ЕР 894797 и WO 00/09506, интерес к циклическим имидазохинолиновым системам сохраняется. ЕР 894797 описывает амидозамещенные имидазохинолиновые соединения, которые могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, тогда как WO 00/09506 описывает имидазохинолиновые соединения, содержащие сульфонамидный заместитель, в котором сульфонамидный азот является частью насыщенного гетероциклического кольца. Тем не менее, сохраняется потребность в соединениях, способных модулировать иммунный ответ, индуцирующих биосинтез цитокинов или активирующих другие механизмы.

Мы открыли новый класс соединений, которые могут применяться для индукции у животных биосинтеза цитокинов. В соответствии с этим, в настоящем изобретении представлены соединения Формулы I:

где R, R₁ и R₂ определены ниже.

Соединения Формулы I могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов благодаря их способности индуцировать биосинтез цитокинов или иным способом модулировать иммунный ответ при их введении животным. Это позволяет применять эти соединения для лечения различных патологий, таких как вирусные заболевания и опухоли, чувствительных к таким изменениям иммунного ответа.

Кроме того, настоящее изобретение представляет фармацевтические препараты, содержащие терапевтически эффективные количества соединения Формулы I, и методы индукции биосинтеза цитокинов у животных, лечения вирусной инфекции и/или лечения неоплазических патологий у животных путем введения животному эффективного количества соединения Формулы I.

Помимо этого, представлены методы синтеза соединений Формулы I и промежуточных продуктов, используемых в синтезе этих соединений.

Как сказано выше, в настоящем изобретении представлены соединения Формулы I:

где

связи, изображенные пунктирной линией, могут как присутствовать, так и отсутствовать

R₁ - это -алкил-NR₃-SO₂-Х-R₄;

Х - это связь или -NR₅-;

R₄ - это фенил, нафтил, тиенил, хинолинил, изохинолинил; тетрагидрохинолинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, пиперазинил, пиперидинил, тиоморфолинил, пирролидинил, алкил или алкенил каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбираемыми из группы, в которую входят:

- алкил;

- фенил;

- фенил, замещенный NO₂;

- O-алкил;

- СООН;

- СО-O-алкил;

- S(O)_0-2-алкил;

- (алкил)_0-1-NR₃R₃;

- (алкил)_0-1-NR₃СО-O-алкил;

- (алкил)_0-1-NR₃-СО-алкил;

- (алкил)_0-1-NR₃-СО-замещенный фенил;

- галоген;

- галогеналкил;

- галогеналкоксил;

- СО-галогеналкоксил;

- NO₂;

- CN; и в случае алкила, оксогруппа;

R₂ выбирается из группы, в которую входят:

- водород;

- алкил;

- фенил;

- алкил-O-алкил; и

- алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из:

- фенил, замещенный алкоксилом;

каждый из R₃ независимо выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C_1-10;

R₅ выбирают из группы, в которую входят водород и алкил C_1-10; либо R₄ и R₅ в совокупности могут образовывать кольцо пиперазина, пиперидина, тиоморфолина или пирролидина;

n - это число 0

или его фармацевтически приемлемая соль.

Получение соединений

Иминоазохинолины настоящего изобретения можно получить в соответствии со Схемой реакции I, в которой R, R₁, R₂ и n определены выше.

На стадии (1) Схемы реакции I 4-хлор-3-нитрохинолин Формулы II взаимодействует с амином формулы R₁NH₂, в которой R₁ определен выше, с образованием 3-нитрохинолин-4-амина Формулы III. Реакцию можно осуществить, прибавляя амин к раствору соединения Формулы II в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, с возможным нагреванием. Многие хинолины Формулы II - это известные соединения (см., например, патент США №4689338 и ссылки в нем).

На стадии (2) Схемы реакции I 3-нитрохинолин-4-амин Формулы III восстанавливается до хинолин-3,4-диамина Формулы IV. Восстановление предпочтительно проводить на обычном гетерогенном катализаторе гидрирования, таком как платина на угле или палладий на угле. Реакцию удобно осуществлять в аппарате Парра в соответствующем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.

На стадии (3) Схемы реакции I хинолин-3,4-диамин Формулы IV взаимодействует с карбоновой кислотой или ее эквивалентом с образованием 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолина Формулы V. Эквивалентом карбоновой кислоты вполне могут служить галогениды, простые ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы обеспечить желаемый заместитель R₂ в Формуле V. Например, триэтилортоформиат позволит получить соединение, в котором R₂ - это водород, а использование триэтилортоацетата приводит к соединению, в котором R₂ - это метил. Реакция может протекать как в отсутствие растворителя, так и в таком инертном растворителе, как толуол. Реакцию проводят при значительном нагревании с тем, чтобы удалять любые спирты или воду, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции.

На стадии (4) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин Формулы V под действием обычного окислителя, способного образовывать N-оксиды, окисляется до 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксида Формулы VI. Реакцию предпочтительно проводить путем взаимодействия раствора соединения Формулы V в хлороформе с 3-хлорбензойной кислотой при комнатных условиях.

На стадии (5) Схемы реакции I 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-5N-оксид Формулы VI аминируют с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы VII, которая является одним из вариантов Формулы I. Стадия (5) включает в себя (i) взаимодействие соединения Формулы VI с ацилирующим агентом, а затем (ii) взаимодействие продукта этой реакции с аминирующим агентом. Часть (i) стадии (5) включает в себя взаимодействие N-оксида Формулы VI с ацилирующим агентом. В качестве ацилирующих агентов целесообразно использовать алкил- или арилсульфонилхлориды (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды предпочтительны. Наиболее предпочтителен паратолуолсульфонилхлорид. Часть (ii) стадии (5) включает в себя взаимодействие продукта из части (i) с избытком аминирующего агента. В качестве аминирующих агентов целесообразно использовать аммиак (например, в виде гидроокиси аммония) или соли аммония (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Гидроокись аммония предпочтительна. Реакцию предпочтительно осуществлять путем растворения N-оксида Формулы VI в инертном растворителе, таком как дихлорметан, прибавляя к раствору ацилирующий агент, а затем медленно прибавляя аминирующий агент. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль можно выделить обычными способами.

По-другому стадию (5) можно провести путем (i) взаимодействия N-оксида Формулы VI с изоцианатом с последующим (ii) гидролизом полученного продукта. Часть (i) включает в себя взаимодействие N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа подсоединена к карбонильной группе. К предпочтительным изоцианатам относятся трихлоацетилизоцианат и ароилизоцианаты, например, бензоилизоцианат. Взаимодействие изоцианата с N-оксидом протекает в безводных условиях путем прибавления изоцианата к раствору N-оксида в таком инертном растворителе, как хлороформ или дихлорметан. Часть (ii) включает в себя гидролиз продукта, полученного в части (i). Гидролиз можно осуществлять обычными методами, такими как нагревание в присутствии воды или низшего спирта, либо в присутствии такого катализатора, как гидроокись щелочного металла или низшего алкоголята.

Схема реакции I

Соединения настоящего изобретения, в которых R₁ - это сульфонамид, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции II, где R₁, R₂, R₄ и n определены выше, а m - это число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции II аминоалкилзамещенный 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VII взаимодействует с сульфонилхлоридом Формулы IX с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Многие 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины - это известные соединения, см., например, патент США №6069149 (Намба (Namba)); другие легко получаются известными синтетическими методами. Многие сульфонилхлориды Формулы IX являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции II

Соединения настоящего изобретения, в которых R₁ - это сульфонамид, также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции III, где R₁, R₂, R₄ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции III аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с ангидридом сульфоновой кислоты Формулы XI с образованием соединения Формулы X, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Реакцию можно проводить также при комнатной температуре в ацетонитриле. Многие ангидриды сульфоновых кислот Формулы XI являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции III

Третичные сульфонамиды настоящего изобретения также могут быть получены в соответствии со Схемой реакции IV, где R₁, R₂, R₃, R₄ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

Согласно Схеме реакции IV аминоалкилзамещенный 1 Н-имидазо[4,5-с]хинолинилсульфонамид Формулы Х взаимодействует с галогенидом Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить при комнатной температуре, прибавляя к раствору соединения Формулы Х в N,N-диметилформамиде сначала гидрид натрия, а затем галогенид в таком инертном растворителе, как дихлорметан, в присутствии такого основания, как пиридин или N,N-диизопропилэтиленамин. Многие галогениды Формулы XII являются промышленными продуктами; другие легко получаются известными синтетическими методами. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции IV

Соединения настоящего изобретения, в которых R₁ содержит сульфамидную группу, могут быть получены в соответствии со Схемой реакции V, где R₁, R₂, R₄, R₅ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции V аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы VIII взаимодействует с сульфурилхлоридом с образованием на месте сульфамоилхлорида Формулы XIV. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор сульфурилхлорида в дихлорметане к раствору соединения Формулы VIII дихлорметане в присутствии одного эквивалента 4-(диметиламино)пиридина. Реакцию предпочтительно проводить при пониженной температуре (-78°С). По окончании прибавления реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры.

На стадии (2) Схемы реакции V амин Формулы R₅R₄NH взаимодействует с сульфамоилхлоридом Формулы XIV с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинилсульфамида Формулы XV, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно проводить, прибавляя раствор, содержащий 2 эквивалента амина и 2 эквивалента триэтиламина в дихлорметане, к реакционной смеси из стадии (1). Прибавлять раствор предпочтительно при пониженнной температуре (-78°С). По окончании прибавления реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции V

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VI, где R₂, R₃, R₄ и R₅ определены выше, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVI восстанавливается до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XVII. Реакцию восстановления предпочтительно проводить путем суспендирования или растворения соединения Формулы XVI в трифторуксусной кислоте, добавления каталитических количеств оксида платины (IV) и помещения реакционной смеси под давление водорода. Реакцию удобно проводить в аппарате Парра. Продукт или его соль можно выделить обычными методами.

На стадии (2а) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVII взаимодействует с образованием соединения Формулы XVIII, которая является одним из вариантов Формулы I. Если R₃ - это водород, то реакцию можно осуществить в одну стадию с помощью методов, описанных в представленных выше Схемах реакций II и III, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XVII вместо имидазохинолина Формулы VIII. Если R₃ - это не водород, то реакцию можно осуществить в две стадии, причем первая стадия проводится с помощью методов, описанных в представленных выше Схемах реакций II и III, а вторая стадия проводится по методу в соответствии со Схемой реакции IV, используя тетрагидроимидазохинолиновый аналог имидазохинолина. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

На стадии (2b) Схемы реакции VI аминоалкилзамещенный 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин Формулы XVII взаимодействует с образованием соединения Формулы XIX, которая является одним из вариантов Формулы I. Реакцию можно осуществить методом, описанным в Схеме реакции V, используя тетрагидроимидазохинолин Формулы XVII вместо имидазохинолина Формулы VIII. Продукт или его фармацевтически приемлемую соль выделяют с помощью обычных методов.

Схема реакции VI

Тетрагидроимидазохинолины настоящего изобретения также можно синтезировать в соответствии со Схемой реакции VII, где R, R₂, R₃, R₄, R₅ и n определены выше, a m - это число от 1 до 20.

На стадии (1) Схемы реакции VII 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбамат Формулы XX гидролизуется до аминоалкилзамещенного 6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина Формулы XXI. Реакцию можно осуществить путем растворения соединения Формулы XX в смеси трифторуксусной кислоты и ацетонитрила и перемешивания при комнатной температуре. Помимо этого, соединение Формулы XX можно смешать с разбавленной соляной кислотой и нагреть на паровой бане. Тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолинил-трет-бутилкарбаматы Формулы XX можно получить синтетическим методом, описанным в патенте США №5352784 (Николаидис (Nikolaides)). Продукт или его соль выделяют обычными методами.

Стадии (2а) и (2b) можно провести способом, аналогичным представленному в Схеме реакции VI.

Схема реакции VII

Некоторые соединения Формулы 1 легко можно получить из других соединений Формулы I. Например, соединения, в которых заместитель R₄ содержит хлоралкильную группу, могут взаимодействовать с амином с образованием заместителя R₄, замещенного вторичной или третичной аминогруппой; соединения, в которых заместитель R₄ содержит нитрогруппу, могут восстанавливаться до соединения, в которых заместитель R₄ содержит первичный амин.

В рамках настоящего изобретения, термиными “алкил”, “алкенил”, “алкинил” и приставка “-алк” обозначают как линейные и разветвленные, так и циклические группы, т.е. циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иное, то эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, тогда как алкенильные и алкинильные группы содержат от 2 до 20 атомов углерода.

Предпочтительны группы, содержащие до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно содержат от 3 до 10 атомов углерода, входящих в циклы. Примерами циклических групп могут служить циклопропил, циклогексил и адамантил.

Термином “галогеналкил” обозначают группы, замещенные одним или более галогенным атомами, в том числе группы, в которых все доступные атомы водорода замещены на атомы галогена. Это также относится к группам, в названии которых содержится приставка “галогеналк-”. Примерами приемлемых галогеналкильных групп могут служить хлорметил, трифторметил и т.п.

В рамках настоящего изобретения, термином “арил” обозначают ароматические кольца и циклические системы. Примерами арильных групп могут служить фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термином “гетероарил” обозначают ароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). К приемлемым гетероарильным группам относятся фурил, тиенил, пиридил, хинолинил, тетразолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и т.п.

Термином “гетероциклил” обозначают неароматические кольца и циклические системы, содержащие в кольце по крайней мере один гетероатом (например, О, S, N). Примерами гетероциклических групп могут служить пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, фурил, тиазолидинил, имидазолинил и т.п.

Если не указано иное, термины “замещенный циклоалкил”, “замещенный арил”, “замещенный гетероарил” и “замещенный гетероциклил” подразумевают, что кольца или циклические системы дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо отбираемыми из группы, в которую входят алкил, алкоксил, алкилтио, гидроксил, галоген, галогеналкил, галогеналкилкарбонил, галогеналкоксил (например, трифторметоксил), нитрогруппа, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, нитрил, алкоксикарбонил, алканоилоксил, алканоилтио и, в случае циклоалкила и гетероциклила, кетогруппа.

В структурных формулах, представляющих соединения настоящего изобретения, некоторые связи изображены пунктирными линиями. Такие линии означают, что связи, изображенные пунктирной линией могут как присутствовать, так и отсутствовать. Соответственно, Формулой I могут быть описаны как имидазохинолиновые соединения, так и тетрагидроимидазохинолиновые соединения.

Настоящее изобретение включает в себя описанные в нем соединения в любой из их фармацевтически приемлемых форм, в том числе такие изомеры, как диастереомеры, энантиомеры, соли, сольваты, полиморфы и т.п.

Фармацевтические препараты и биологическая активность

Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат терапевтически эффективное количество соединения Формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В рамках настоящего изобретения, термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, достаточное для проявления такого терапевтического эффекта, как индукция цитокинов, противоопухолевая активность и/или противовирусная активность. Хотя точное количество активного соединения в фармацевтическом препарате настоящего изобретения может меняться в зависимости от таких известных специалистам в данной области факторов, как физическая и химическая природа соединения и природа носителя, а также схема приема препарата, следует понимать, что препараты настоящего изобретения должны содержать активного ингредиента достаточно для того, чтобы организм получил дозу соединения от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно - от 10 мг/кг до 5 мг/кг. Могут быть использованы любые обычные лекарственные формы, такие как таблетки, лепешки, парентеральные препараты, сиропы, кремы, мази, аэрозольные препараты, черескожные пластыри, пластыри на слизистую и т.п.

В опытах, проведенных по описанным ниже методикам, было показано, что соединения настоящего изобретения индуцируют синтез некоторых цитокинов. Эти результаты показывают, что такие соединения могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, способных несколькими разными способами модифицировать иммунный ответ, что позволяет применять их для лечения различных отклонений.

К цитокинам, которые могут быть индуцированы вследствие введения соединений настоящего изобретения, вообще говоря, относятся α-интерферон (α-ИФН), α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и некоторые интерлейкины (ИЛ). Цитокины, биосинтез которых могут индуцировать соединения настоящего изобретения, включают α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10, 12 и различные другие цитокины. Среди прочих эффектов, цитокины ингибируют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает их эффективным средством для лечения вирусных заболеваний и опухолей.

Помимо индуцирования синтеза цитокинов, соединения настоящего изобретения оказывают воздействие и на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, под действием вырабатываемых цитокинов, скорее всего, повышается активность клеток естественных киллеров. Эти соединения также могут активировать макрофаги, что, в свою очередь, стимулирует выделение окиси азота и продукцию дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения могут способствовать пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов.

Соединения настоящего изобретения также могут повлиять на приобретенный иммунный ответ. Например, хотя считается, что не существует какого-либо воздействия на Т-лимфоциты или прямой индукции цитокинов Т-лимфоцитов, введение этих соединений косвенно индуцирует продукцию цитокина γ-ИФН Т-хелпера 1-го типа (Тh-1) и ингибирует продукцию цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 Т-хелпера 2-го типа (Тh-2). Такая активность указывает на то, что эти соединения являются эффективным средством при лечении таких заболеваний, где требуется активизация Тh-1 ответа и/или подавление Тh-2 ответа, то есть, ожидается, что эти соединения будут полезны в лечении, например, таких атопических заболеваний, как атопический дерматит, астма и аллергический ринит, как системная красная волчанка; а также в качестве адъювантной вакцины для клеточно опосредованного иммунитета; и возможно для лечения рецидивирующих грибковых заболеваний и хламидий.

Способность этих соединений модифицировать иммунный ответ делает их полезными в лечении широкого спектра отклонений. Благодаря их способности индуцировать выработку таких цитокинов, как α-ИФН и/или α-ФНО, эти соединения особенно эффективны при лечении вирусных заболеваний и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность предполагает, что соединения настоящего изобретения эффективны при лечении таких и не только таких заболеваний, как вирусные заболевания, к которым относятся остроконечная бородавка; обычная бородавка; подошвенная бородавка; гепатит В, гепатит С, вирус простого герпеса типа I и типа II; кантагиозный моллюск; ВИЧ; цитомегаловирус; вирус ветряной оспы; интраэпителиальные неоплазии, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, папилломавирус человека (ПВЧ) и связанные с ним неоплазии; грибковые заболевания, например, кандидозный, аспергиллезный и криптококковый менингит; неоплазические патологии, например, базально-клеточная карцинома; лейкемический ретикулез, саркома Капоши, почечно-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, миелогенная лейкемия, множественная миелома, меланома, не-ходжкинская лейкома, кожная Т-клеточная лимфома, другие виды рака; паразитические заболевания, например, pneumocystis carnii, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз; а также бактериальные инфекции, например, туберкулез, mycobacterium avium. Кроме того, с помощью соединений настоящего изобретения можно лечить такие заболевания, как экзема; эозинофилия; врожденная тромбоцитэмия; лепра; рассеянный склероз; синдром Омена; болезнь Боуэна; боуэновидный папулез. Эти соединения также способствуют заживлению ран, в том числе хронических язв, и стимулируют его.

Таким образом, настоящее изобретение представляет способ индукции биосинтеза цитокинов в организме животного путем введения в него эффективного количества соединения Формулы I. Количество соединения, эффективное для индукции биосинтеза цитокинов - это количество, достаточное для того, чтобы один или несколько типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, стали продуцировать один или несколько таких цитокинов, как, например α-ИФН, α-ФНО, ИЛ-1, 6, 10 и 12, которое превысило бы базовый уровень этих цитокинов. Точное количество может меняться, в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако, скорее всего, это будет доза от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Настоящее изобретение также представляет способ лечения вирусных инфекций у животных и способ лечения неоплазических состояний у животных, включающий в себя введение в организм эффективного количества соединения Формулы I. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусного заболевания, это такое количество, которое вызывает ослабление одного или более признаков инфекции, таких как вирусное поражение, вирусная нагрузка, уровень продукции вируса и смертность, по сравнению с контрольной группой животных, не подвергавшихся воздействию соединения. Точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Количество соединения, эффективное для лечения неоплазического состояния, это такое количество, которое приводит к уменьшению размера опухоли или количества очагов опухолей. Опять же, точное количество может меняться в зависимости от факторов, известных специалистам в данной области, однако можно предположить, что доза составит от 100 нг/кг до 50 мг/кг, а предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг.

Далее настоящее изобретение описывается на примерах, которые предназначены только для иллюстрации, а вовсе не для ограничения.

Пример 1

N¹-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид

5-Диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорид (1,82 г, 6,74 ммоль) прибавляют к смеси N,N-диизопропилэтиламина (1,23 мл, 7,06 ммоль), дихлорметана (15 мл) и 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (2,0 г, 6,42 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. К смеси прибавляют метанол до получения прозрачного раствора. К реакционной смеси прибавляют силикагель, а затем удаляют растворители. Силикагель помещают в колонку, а затем элюируют хлороформом с пошаговым градиентом до соотношения хлороформ / метанол 9:1. Полученный продукт перекристаллизовывают из N,N-диметилформамида и деионизированной воды, выделяя 2,5 г N¹-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамида в виде желтого кристаллического вещества с температурой плавления 223-224°С. Элементный анализ: Теоретически рассчитано для С₃₀Н₃₆N₆О₂S: %С 66,15; %Н 6,66; %N 15,43; Экспериментально найдено: %С 66,36; %Н 6,34; %N 15,23.

Пример 2

N¹-[4-(4-Амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид

Суспензию 1-(4-аминобутил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,5 г, 2,0 ммоль) в пиридине (250 мл) нагревают до 60°С до растворения амина.

Раствору дают остыть до приблизительно 30°С, а затем медленно прибавляют 5-диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорид (0,5 г, 1,8 ммоль). Через 1 час прибавляют еще 0,3 г 5-диметиламино-1-нафталинсульфонилхлорида. Реакционную смесь нагревают до 60°С и при этой температуре оставляют на ночь. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из пропилацетата. Выход: твердый N¹-[4-(4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид с температурой плавления 200-201°С.

Пример 3

N²-[4-(4-Aминo-2-бyтил-1H-имидaзo[4,5-c]xинoлин-1-ил)бyтил]-2-тиофенсульфонамид

2-Тиофенсульфонилхлорид (0,3 г в 10 мл дихлорметана, 1,6 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,5 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и пиридине (0,8 мл). В течение нескольких часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем прибавляют дополнительную порцию 2-тиофенсульфонилхлорида (0,1 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь оставляют на ночь, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол), а фракции, содержащие продукт, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (МgSO₄), фильтруют, и после концентрации получают 0,2 г N²-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-2-тиофенсульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 137,5-141,5°С. ЯМР ¹H (300 МГц, ДМСО-D₆) δ 8,00 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (двойной дублет, J=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (шир. с., 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,54 (двойной дублет, J=3,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,42 (триплет, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (ср., 1Н), 7,15 (ср., 1Н), 6,44 (шир. с., 2Н), 4,47 (триплет, J=7,4 Гц, 2Н), 2,87 (ср., 4Н), 1,80 (ср., 4Н), 1,58-1,38 (ср., 4Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3467, 3361, 3167, 3091, 2957, 2933, 2870, 1644, 1617, 1585, 1533, 1478, 1405, 1336, 1154, 1095, 1014, 854, 761, 733 см^-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 457,1606 (457,1606 рассчитано для C₂₂H₂₇N₅O₂S₂); Элементный анализ: теор. для C₂₂H₂₇N₅O₂S₂: С - 57,74; Н - 5,95; N - 15,30; эксп.: С - 57,50; Н - 5,98; N - 15,15.

Пример 4

N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-фенилметансульфонамид

2-Толуолсульфонилхлорид (0,5 г в 10 мл дихлорметана, 2,7 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (0,75 г, 2,4 ммоль) в дихлорметане (115 мл) и пиридине (1 мл). В течение 4 часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол, R_f 0,16). Фракции, содержащие продукт, соединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (МgSO₄), фильтруют и концентрируют. После конечной перекристаллизации из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром получают 0,65 г N-[4-(4-амино-2-бутил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-фенилметансульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 197,0-199,5°С. ЯМР ¹H (300 МГц, ДМСО-D₆) δ 8,02 (дублет, J=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (двойной дублет, J=8,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,42 (двойной триплет, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,35-7,23 (ср., 1Н), 7,12 (триплет, J=5,4 Гц, 1Н), 6,46 (шир. с., 2Н), 4,49 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 4,29 (с., 2Н), 2,91 (ср., 4Н), 1,83-1,42 (ср., 8Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3460, 3293, 3226, 3158, 2955, 2931, 2867, 1632, 1586, 1534, 1482, 1437, 1389, 1331, 1152, 1094, 752, 700 см^-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 465, 2204 (465, 2198 рассчитано для С₂₆Н₃₁N₅O₂S); Элементный анализ: теор. для C₂₅H₃₁N₅O₂S: С - 64,49; Н - 6,71; N - 15,04; эксп.: С - 64,15; Н - 6,71; N - 15,00.

Пример 5

N¹-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-бензолсульфонамид

2-Бензолсульфонилхлорид (0,45 мл в 10 мл дихлорметана, 3,5 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (140 мл) и пиридине (0,8 мл). В течение 4 часов реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре, а затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией под давлением (силикагель, 9/1 дихлорметан / метанол, R_f 0,28) с последующей перекристаллизацией из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром. Выход: 1,14 г N¹-[4-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-1-бензолсульфонамида в виде белого порошка с температурой плавления 75,5-79,0°С. ЯМР ¹H (300 МГц, ДМСО-D₆) δ 7,99 (дублет, J=7,7 Гц, 1Н), 7,76 (дублет, J=7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (ср., 5Н), 7,42 (ср., 5Н), 7,25 (ср., 1Н), 6,43 (шир. с., 2Н), 4,45 (триплет, J=7,6 Гц, 2Н), 2,87 (триплет, J=7,7 Гц, 2Н), 2,78 (ср., 2Н), 1,79 (ср., 4Н), 1,55-1,40 (ср., 4Н), 0,95 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 451,2036 (451,2042 рассчитано для C₂₄H₂₉N₅O₂S); Элементный анализ: теор. для C₂₄H₂₉N₅O₂S: С - 63,83; Н - 6,47; N - 15,51; эксп.: С - 63,89; Н - 6,42; N - 15,30.

Пример 6

N-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид

Метансульфоновый ангидрид (0,6 г, 3,4 ммоль) при перемешивании прикапывают к раствору 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина (1,0 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл). Через несколько минут образуется осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток разделяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фракции отделяют, и органическую фракцию сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Получается сырой твердый продукт белого цвета. После перекристаллизации из метилацетата получают белый кристаллический N-[4-(4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]метансульфонамид с температурой плавления 195,1-196,0°С. ЯМР ¹H (300 МГц, ДМСО-D₆) δ 8,04 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н), 7,61 (двойной дублет, J=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (двойной триплет, J=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,26 (двойной триплет, J=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (триплет, J=5,7 Гц, 1Н), 6,44 (шир. с., 2Н), 4,52 (триплет, J=7,5 Гц, 2Н), 3.02-2,86 (ср., 7Н), 1,82 (ср., 4Н), 1,62 (ср., 2Н), 1,46 (квадруплет, J=7,4 Гц, 2Н), 0,96 (триплет, J=7,4 Гц, 3Н); ИК (KBr) 3348, 3299, 3152, 2952, 2931, 2869, 1642, 1584, 1530, 1480, 1323, 1155, 1142, 1094, 982, 765 см^-1; Масс-спектрометрия (электронный удар) m/e 389, 1889 (389, 1885 рассчитано для C₁₉H₂₇N₅O₂S);

Элементный анализ: теор. для C₁₉H₂₇N₅O₂S: С - 58,59; Н - 6,99; N - 17,98; эксп. С - 58,26; Н-6,64; N-17,69.

Пример 7

N¹-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил]-3-нитро-1-бензолсульфонамид гидрохлорид

В соответствии с общей методикой, описанной в Примере 5, 3-нитробензолсульфонилхлорид соединяют с 1-(4-аминобутил)-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амином. N¹-[4-(4-Амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-3-нитро-1-бензолсульфонами