Имидазо[1,2-а]пиридиновые и пиразол[2,3-а]пиридиновые производные

Имидазо[1,2-а]пиридиновые и пиразол[2,3-а]пиридиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к пиримидиновым производным, или их фармацевтически приемлемым солям, или сложным эфирам, способным подвергаться гидролизу in vivo, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к клеточному циклу и являются полезными вследствие их антипролиферативной активности (такой, как противораковая) и, следовательно, могут применяться в способах лечения человека или животных. Изобретение также относится к способам промышленного получения упомянутых пиримидиновых производных, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в производстве лекарственных препаратов, применение которых основано на получении антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

Семейство внутриклеточных белков, называемых циклинами, играет центральную роль в клеточном цикле. Синтез и деградация циклинов строго регулируется таким образом, что уровень их экспрессии колеблется в процессе клеточного цикла. Циклины связываются с циклинзависимыми серин/треониновыми киназами (CDK_s) и такое связывание является необходимым для проявления активности CDK (такой как CDK1, CDK2, CDK4 и/или CDK6) в клетке. Хотя точные подробности того, как каждый из данных факторов объединяется для регуляции активности CDK, не вполне понятны, равновесие между двумя из них определяет, действительно ли клетка будет развиваться в процессе клеточного цикла.

В последнее время в результате сближения исследований онкогена и гена супрессии опухолей было установлено, что регуляция вступления в клеточный цикл является ключевой контрольной точкой мутагенеза в опухолях. Более того, оказалось, что CDK6 находятся внизу ряда онкогенных сигнальных путей. Нарушение регуляции активности CDK в результате повышающей регуляции (upregulation) циклинов и/или удаления эндогенных ингибиторов является важным связующим звеном между митогенными сигнальными путями и пролиферацией опухолевых клеток.

Соответственно, было установлено, что ингибитор киназ клеточного цикла, особенно относящийся к ингибиторам CDK2, CDK4 и/или CDK6 (действующих в S-фазе, G1-S и G1-S фазе, соответственно), должен иметь ценность как селективный ингибитор клеточной пролиферации, такой как рост раковых клеток млекопитающих.

Настоящее изобретение основано на открытии, что некоторые пиримидиновые соединения неожиданно ингибируют действие киназ клеточного цикла, демонстрируя селективность в отношении CDK2, CDK4 и CDK6, и, следовательно, обладают антипролиферативными свойствами. Ожидается, что такие свойства должны иметь ценность при лечении болезненных состояний, связанных с аберрантными клеточными циклами и клеточной пролиферацией, таких как раковые заболевания (твердые опухоли и лейкемии), фибропролиферативные и дифференционные нарушения, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, атеросклероз, артериальный повторный стеноз, аутоиммунные заболевания, острое и хроническое воспаление, костные заболевания и глазные заболевания с пролиферацией сосудов клетчатки.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где цикл А представляет собой имидазо[1,2а]пирид-3-ил или пиразол[2,3а]пирид-3-ил;

R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил) амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил) карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(О)а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алоксикарбонила, N-(C_1-2алкил) сульфамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила, фенила, гетероциклической группы, фенилтио или (гетероциклическая группа) тио; где любой С_1-2акил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, фенил или гетероциклическая группа может быть необязательно замещенным по атому углерода одним или несколькими G; и где, если упомянутая гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q;

m равно 0-5; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными;

R¹ обозначает галоген, нитро, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, С_1-3алкил, C_2-3алкенил, C_2-3алкинил, С_1-3алкокси, C_1-6алканоил, N-(C_1-3алкил) амино, N,N-(С_1-2алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил) карбамоил, N,N-(С_1-2алкил)₂карбамоил, C_1-3алкил(О)а, где а равно от 0 до 2, N-(C_1-3алкил)сульфамоил или N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил; где любой C_1-2алкил, C_1-3алкил, С_2-3алкенил или С_2-3алкинил может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими J;

n равно от 0 до 2, при этом значения R¹ могут быть одинаковыми или разными;

Цикл В представляет собой фенил или фенил, конденсированный с С_5-7циклоалкильным циклом;

R³ обозначает галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

р равно 0-4; при этом значения R³ могут быть одинаковыми или разными;

R⁴ обозначает группу А-Е-; где

А выбран из C_1-6лкила, фенила, гетероциклической группы, С_3-8циклоалкила, фенилС_1-6алкила, (гетероциклическая группа)-C_1-6алкила или С_3-8циклоалкилС_1-6циклоалкила; причем C_1-6лкил, фенил, гетероциклическая группа, С_3-8циклоалкил, фенилС_1-6алкил, (гетероциклическая группа) C_1-6алкил или С_3-8циклоалкилС_1-6циклоалкил могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими D; и где, если упомянутая гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С (О) О-, -N(R^a)C(O)-, -C(О)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(О)r-, SO₂N(R^a)- или -N(R^a)SО₂-; где R^a обозначает водород или С_1-6лкил, необязательно замещенный одним или несколькими D, а r равно 0-2;

D независимо выбран из оксо, галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, С_2-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(О)а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонила, С_1-6алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, N-(C_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила; где любой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил или фенил может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими К;

q равно 0-2; при этом значения R⁴ могут быть одинаковыми или разными; и где р+q≤ 5;

G, J и К независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметокси, трифторметила, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, метила, этила, метокси, этокси, ацетила, ацетокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, ацетиламино, N-метилкарбамоила, N-этилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, N,N-диэтилкарбамоила, N-метил-N-этилкарбамоила, метилтио, этилтио, метилсульфинила, этилсульфинила, мезила, этилсульфонила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, N-метилсульфамоила, N-этилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N,N-диэтилсульфамоила или N-метил-N-этилсульфамоила; и

Q и R независимо выбраны из С_1-4алкила, С_1-4алканоила, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C_1-4алкил) карбамоила, N,N-(С_1-4алкил) карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила; или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, способный подвергаться гидролизу in vivo.

Во избежание неопределенности, фраза "где любой С_1-6алкил необязательно замещен", а также другие подобные фразы также включают возможность необязательного замещения по другим группам, содержащим С_1-6алкильную группу, например, таким, как C_1-6алкокси, C_1-6алканоил, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил)карбамоил, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоил, С_1-6алкилS(О)а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонил, C_1-6алкоксикарбониламино, N-(C_1-6алкил)-сульфамоил или N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоил.

В данном описании термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, но указания на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к вариантам с прямой цепью. Например, "C_1-6алкил" включает C_1-4алкил, C_1-3алкил, С_1-2алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако указания на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к вариантам с прямой цепью, а указания на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", относятся только к вариантам с разветвленной цепью. Подобное правило применяется к другим радикалам, например "фенилС_1-6алкил" включает фенилС_1-4-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Если необязательные заместители выбраны из "одной или нескольких" групп, следует понимать, что данное определение включает все заместители, выбранные из одной из описанных групп, или заместители, выбранные из двух или более из описанных групп.

"Гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может быть связан, если не оговорено иначе, с углеродом или азотом, где группа -СН₂-может быть необязательно заменена на -С(О)-, циклический атом азота может необязательно нести C_1-6алкильную группу и образовывать четвертичное соединение, или циклический атом азота и/или серы необязательно может быть окислен с образованием N-оксида и/или S-оксидов. Примерами и подходящими значениями термина "гетероциклическая группа" являются морфолин, пиперидил, пиридил, пиранил, пирролил, изотиазолил, индолил, хинолил, тиенил, 1,3-бензодиоксолил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолин, пирролинил, гомопиперазинил, 3,5-диоксапиперидинил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, N-метилпирролил, 4-пиридон, 1-изохинолон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, пиридин-N-оксид и хинолин-N-оксид. Предпочтительно, "гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую структуру, содержащую 5 или 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может быть связан, если не оговорено иначе, с углеродом или азотом, где группа –СН₂-может быть необязательно заменена на -С(О)-, циклический атом азота может необязательно нести C_1-6алкильную группу и образовывать четвертичное соединение, или циклический атом азота и/или серы необязательно может быть окислен с образованием N-оксида и/или S-оксидов.

Подходящим значением для фенила, конденсированного с С_5-7 циклоалкильным циклом, является инданил или тетралинил.

Примером "C_1-6алканоилокси" является ацетокси. Примеры "C_1-6алкоксикарбонила" включают С_1-4алкоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры "C_1-6алкокси" включают C_1-3алкокси, метокси, этокси и пропокси. Примеры "C_1-6алканоиламино" включают C_1-3алканоиламино, формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры "C_1-6алкилS(О)_а, где а равно от 0 до 2", включают C_1-4алкилсульфонил, C_1-3алкилS(О)_а, метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "C_1-6алканоила" включают C_1-4алканоил, C_1-3алканоил, пропионил и ацетил. Примеры "N-C_1-6алкиламино" включают N-(С_1-3алкил)амино, метиламино и этиламино.

Примеры "N,N-(С_1-6алкил)₂амино" включают N,N-(С_1-2алкил)₂амино, ди-N-метиламино", ди-(N-этил) амино и N-этил-N-метиламино. Примерами "С_2-6алкенила" являются С_2-3алкенил, винил, аллил и 1-пропенил. Примерами "С_2-6алкинил" являются С_2-3алкинил, этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами "N-(C_1-6алкил) сульфамоила" являются N-(C_1-3алкил) сульфамоил, N-(метил) сульфамоил и N-(этил) сульфамоил. Примерами "N-(C_1-6алкил)₂сульфамоила" являются N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил, N,N-(диметил)сульфамоил и N-(метил)-N-(этил)сульфамоил. Примерами "N-(C_1-6алкил) карбамоила" являются N-(C_1-4алкил)карбамоил, N-(C_1-3алкил)карбамоил, метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами "N,N-(C_1-6алкил)₂-карбамоила" являются N,N-(С_1-4алкил)₂карбамоил, N,N-(С_1-2алкил)₂-карбамоил, диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примерами "C_5-7циклоалкила" являются циклопропил и циклогексил. Примеры "(гетероциклическая группа) C_1-6алкила" включают пиридилметил, 3-морфолинпропил и 2-пиримид-2-илэтил. Примеры "(гетероциклическая группа)тио" включают тиенилтио и пиридилтио. Примеры "С_3-8циклоалкила" включают циклопропил и циклогексил. Примеры "С_3-8циклоалкил С_1-6циклоалкила" включают циклопропилметил и 2-циклогексилпропил. Примеры "C_1-6алкоксикарбониламино" включают метоксикарбониламино и трет-бутоксикарбониламино.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения данного изобретения является, например, кислотно-аддитивная соль соединения данного изобретения, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения данного изобретения, которое является достаточно кислым, является соль щелочного металла, например натриевая или калийная соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, аммонийная соль, или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы (I) могут быть введены в виде пролекарственной формы, которая разрушается в организме человека или животного с образованием соединения формулы (I). Примеры пролекарственных форм включают сложные эфиры соединения формулы (I), которые могут подвергаться гидролизу in vivo.

Способным подвергаться гидролизу in vivo сложным эфиром соединения формулы (I), содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры, образуемые карбоксильной группой, включают C_1-6алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый, C_1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, С_3-8циклоалкоксикарбонилокси С_1-6алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могут быть образованы по любой карбоксильной группе соединений данного изобретения.

Способные подвергаться гидролизу in vivo сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих гидроксильную группу, включают неорганические эфиры, такие как эфиры фосфорной кислоты, и α -ацилоксиалкиловые эфиры, а также родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира in vivo распадаются с образованием исходной гидроксильной группы. Примеры α -ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметоксильные и 2,2-диметилпропионилоксиметоксильные. Группы, образующие с гидроксильными группами сложноэфирные группы, способные к гидролизу in vivo, включают алканоил, бензоил, фенилацетил, а также замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (образующий алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (образующий карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоильной группы включают морфолин и пиперазин, атом азота которых связан с положением 3 или 4 бензоильного кольца через метиленовую группу.

Некоторые соединения формулы (I) могут иметь хиральные центры, и/или образуют геометрические изомеры (Е- и Z-изомеры), и следует понимать, что изобретение охватывает все такие оптические и геометрические изомеры, а также диастереомеры, обладающие ингибиторной активностью по отношению к CDK.

Изобретение относится ко всем таутомерным формам соединений формулы (I) и к каждой из них, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к CDK.

Следует также понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированном виде, так и в сольватированном виде, например в виде гидратов. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к CDK.

В другом аспекте изобретения предлагается соединение формулы (I) (изображенной выше), в котором:

Цикл А представляет собой имидазо[1,2а]пирид-3-ил или пиразол[2,3а]пирид-3-ил;

R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-8алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил) карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂-карбамоила, С_1-6алкилS(О)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил) сульфамоила и N,N-(C_1-6алкил)₂-cульфамоила;

m равно 0-5; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными;

R¹ обозначает галоген, нитро, циано, гидрокси, трифторметил, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, C_1-3алкил, С_2-3алкенил, С_2-3алкинил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоил, N-(C_1-3алкил) амино, N,N-(C_1-2алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил) карбамоил, N,N-(С_1-2алкил)₂ карбамоил, C_1-3алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, N-(C_1-3алкил) сульфамоил или N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил;

n равно от 0 до 2, при этом значения R¹ могут быть одинаковыми или разными;

Цикл В представляет собой фенил или фенил, конденсированный с C_5-7циклоалкильным циклом;

R³ обозначает галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, меркапто, сульфамоил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил;

р равно 0-4; при этом значения R³ могут быть одинаковыми или разными;

R⁴ обозначает группу А-Е-; где

А необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими D и выбран из C_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, фенилC_1-6алкила или (гетероциклическая группа) C_1-6алкила;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)r-, -SO₂N(R^a)- или -N(R^a)SO₂-; где R³ обозначает водород или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими D, а r равно 0-2;

D независимо выбран из оксо, галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, С_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(C_1-6алкил) карбамоила, N,N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, C_1-6алкилS(О)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(C_1-6алкил) сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила; и

q равно 0-2; при этом значения R⁴ могут быть одинаковыми или разными; и где р+q<5;

или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, способный подвергаться гидролизу in vivo.

Предпочтительные значения R¹, R², R³, R⁴, n, m, р, q, цикла А и цикла В указаны ниже. Такие значения могут применяться в случае соответствия любому из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных в описании выше или ниже.

В одном аспекте изобретения цикл А предпочтительно представляет собой имидазо[1,2а]пирид-3-ил.

В другом аспекте изобретения цикл А предпочтительно представляет собой пиразол[2,3а]пирид-3-ил.

Предпочтительно, R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, C_1-3алкила, С_2-3алкенила, C_1-3алкокси, C_1-3алканоила, C_1-3алканоилокси, N-(C_1-3алкил) амино, N,N-(C_1-2-алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил) карбамоила, N,N-(С_1-2алкил)₂карбамоила, C_1-3алкилS(О)_а, где а равно от 0 до 2, N-(С_1-3алкил) сульфамоила и N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоила.

Более предпочтительно, R² присоединен к циклическому атому углерода и обозначает C_1-3алкил.

В частности, R² присоединен к циклическому атому углерода и обозначает метил.

В другом аспекте изобретения предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-3алкила, С_2-3алкенила, С_2-3алкинила, C_1-3алкокси, C_1-3алканоила, C_1-3алканоилокси, N-(C_1-3алкил) амино, N,N-(С_1-3алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил) карбамоила, N,N-(C_1-3алкил)₂карбамоила, C_1-3алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-3алкоксикарбонила, N-(C_1-3алкил) сульфамоила, N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоила, фенила, гетероциклической группы, фенилтио или (гетероциклическая группа) тио; где любой C_1-3алкил, С_2-3алкенил, С_2-3алкинил, фенил или гетероциклическая группа может быть необязательно замещенным по атому углерода одним или несколькими G; и где, если упомянутая гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из Q.

В другом аспекте изобретения более предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из галогена, циано, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилS(О)_а, где а равно О фенила, фенилтио или (гетероциклическая группа)тио; где любой C_1-6алкил, фенил или гетероциклическая группа может быть необязательно замещенным по атому углерода одним или несколькими G; где G выбран из гидрокси и диметиламино.

В другом аспекте изобретения особенно предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из брома, циано, метила, метокси, этилтио, 2-гидроксиэтилтио, 2-диметиламиноэтилтио, фенил, фенилтио или тиен-2-илтио.

В другом аспекте изобретения еще более предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из брома, циано, метила, метокси, этилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-диметиламиноэтилтио.

В другом аспекте изобретения особенно предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из 2-гидроксиэтилтио.

В следующем аспекте изобретения предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из фтора, хлора, брома, циано, метила, метокси, этилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-диметиламиноэтилтио.

Предпочтительно, m равно 0-2; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными.

В одном аспекте изобретения предпочтительно m равно 0.

В другом аспекте изобретения предпочтительно m равно 1.

В следующем аспекте изобретения предпочтительно m равно 2; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными.

В следующем аспекте изобретения предпочтительно R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из фтора, хлора, брома, циано, метила, метокси, этилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-диметиламиноэтилтио и m равно 0-2; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительно, R² присоединен к циклическому атому углерода и выбран из брома, циано, метила, метокси, этилтио, 2-гидроксиэтилтио или 2-диметиламиноэтилтио и m равно 0-2; при этом значения R² могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительно, цикл А и (R²)_m вместе образуют имидазо[1,2а]пирид-3-ил, пиразол[2,3а]пирид-3-ил, 2-метил-имидазо[1,2а]пирид-3-ил, 2-метилпиразол[2,3а]пирид-3-ил или 2,5-диметилимидазо[1,2а]пирид-3-ил.

В другом аспекте изобретения предпочтительно цикл А и (R²)_m вместе образуют имидаэо[1,2 а]пирид-3-ил,

пиразол[2,3а]пирид-3-ил, 2-метилимидазо[1,2 а]пирид-3-ил,

2-метилпиразол[2,3а]пирид-3-ил,

2,5-диметилимидазо[1,2 а]пирид-3-ил,

6-фенилимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

2-метил-6-метоксиимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-бромимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-фенилтиоимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-этилтиоимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-(2-гидроксиэтилтио)имидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-тиен-2-илтиоимидазо[1,2а]пирид-3-ил,

5-цианоимидазо[1,2а]пирид-3-ил или

5-(2-диметиламиноэтилтио)имидазо[1,2а]пирид-3-ил.

В другом аспекте изобретения более предпочтительно цикл А и (R²)_m вместе образуют имидазо[1,2а]пирид-3-ил или 5-(2-гидроксиэтилтио)имидазо[1,2а]пирид-3-ил.

Предпочтительно, n равно 0 или 1, и, если n равно 1, предпочтительно R¹ присоединен по положению 5 пиримидинового цикла.

Более предпочтительно, n равно 0.

Предпочтительно, R¹ обозначает галоген или C_1-3алкилS(О)_а, где а равно 0; где C_1-3алкильная группа может быть необязательно замещена по атому углерода одним или несколькими J; где J обозначает гидрокси.

Более предпочтительно, R¹ обозначает бром или 2-гидроксиэтилтио.

Особенно предпочтительно, R¹ обозначает бром или 2-гидроксиэтилтио и n равно 0-1.

Предпочтительно, цикл В представляет собой фенил или инданил.

Более предпочтительно, цикл В представляет собой фенил или индан-5-ил.

Особенно предпочтительно, цикл В представляет собой фенил.

Предпочтительно, R³ представляет собой галоген или сульфамоил.

Более предпочтительно, R³ представляет собой фтор, хлор, бром или сульфамоил.

Особенно предпочтительно, R³ представляет собой хлор или сульфамоил.

Еще более предпочтительно, R³ обозначает сульфамоил.

Предпочтительно, р равно 0-2; при этом значения R³ могут быть одинаковыми или разными.

В одном аспекте изобретения предпочтительно р равно 0.

В другом аспекте изобретения предпочтительно р равно 1.

В следующем аспекте изобретения предпочтительно р равно 2; при этом значения R³ могут быть одинаковыми или разными.

Предпочтительно, R³ обозначает фтор, хлор, бром или сульфамоил; и р равно 1.

В следующем аспекте изобретения, если цикл В представляет собой фенил и р равно 1, предпочтительно, R³ присоединен в мета-положении по отношению к фрагменту -NH-формулы (I).

Предпочтительно, R^a обозначает водород.

Предпочтительно, Е обозначает -NHSO₂-.

Предпочтительно, R⁴ обозначает группу А-Е-; где А является необязательно замещенным по атому углерода одним или несколькими D и выбран из С_1-4алкила, фенила, гетероциклической группы или фенил С_1-4алкила;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С (О)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r- или –N(R^a)SO₂-; где R^a обозначает водород, метил или этил, а r равно 0-2;

D обозначает оксо, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил, C_1-3алкил, С_2-3алкенил, С_2-3алкинил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоил, N-(C_1-3алкил)амино, N,N-(C_1-2алкил)₂амино, C_1-3алканоиламино, N-(C_1-3алкил) карбамоил, N,N-(C_1-3алкил)₂карбамоил, C_1-3алкилS(О)_а, где а равно от 0 до 2, N-(C_1-3алкил)сульфамоил или N,N-(C_1-3алкил)₂сульфамоил.

Более предпочтительно, R⁴ обозначает группу А-Е-; где А является необязательно замещенным по атому углерода одним или несколькими D и выбран из С_1-4алкила, фенила, гетероциклической группы или фенилС_1-4алкила;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С(О)-или -S(O)_r; где r равно 0-2;

D обозначает гидрокси или N,N-(С_1-2алкил)₂амино.

Особенно предпочтительно, R⁴ обозначает метил, этил, метокси, метилтио, мезил, ацетил, 3-N,N-диметиламино-2-гидроксипропокси, 2-N,N-диэтиламиноэтокси, бензилокси, анилиносульфонил, пиримидин-2-иламиносульфонил, фенокси, 3,5-диоксапиперидин-1-илсульфонил.

В другом аспекте изобретения предпочтительно R⁴ обозначает группу А-Е-; где

А выбран из C_1-6алкила, фенила, гетероциклической группы, С_3-8циклоалкила, фенилС_1-6алкила, (гетероциклическая группа) C_1-6-алкила или С_3-8циклоалкил С_1-6циклоалкила; указанные C_1-6алкил, фенил, гетероциклическая группа, С_3-8циклоалкил, фенилС_1-6алкил, (гетероциклическая группа) С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил С_1-6циклоалкил могут быть необязательно замещены по атому углерода одним или несколькими D; и, если упомянутая гетероциклическая группа содержит фрагмент -NH-, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С (О)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r-или –N(R^a)SO₂-; где R³ обозначает водород или C_1-6алкил, а r равно 0-2;

D независимо выбран из гидрокси, амино, C_1-6алкокси, N-(C_1-6алкил) амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алкоксикарбониламино или бензилоксикарбониламино; где любой C_1-6алкил может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими К;

К выбран из гидрокси или диэтиламино; и

R обозначает С_1-6алкил.

В другом аспекте изобретения более предпочтительно R⁴ обозначает группу А-Е-; где

А выбран из метила, этила, пропила, пентила, фенила, пиримидила, 3,5-диоксапиперидин-1-ила, циклопропила, бензила, пирролидин-1-илэтила, пиперидин-1-илэтила, пирролидин-2-ил-этила, 3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)пропила, 3-имидазол-1-ил-пропила, 2-морфолинэтила, 3-морфолинпропила, 2-имидазол-4-илэтила, 2-пиперазин-1-илэтила, 3-пиперазин-1-илпропила или циклопропилметила; где А может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими D; и где пирролидин-2-ил, имидазол-4-ил или пиперазин-1-ил может быть необязательно замещен по атому азота группой, выбранной из R;

Е обозначает прямую связь или -О-, -С(О)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)_r-или -N(R^a)SO₂-; где R⁴ обозначает водород или метил, а r равно 0-2;

D независимо выбран из гидрокси, амино, метокси, метиламино, этиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, трет-бутоксикарбониламино или бензилоксикарбониламино; где любой из метила, этила, изопропила или трет-бутила может быть необязательно замещен по атому углерода одним или несколькими К;

К выбран из гидрокси или диэтиламино; и

R обозначает метил.

В другом аспекте изобретения особенно предпочтительно R⁴ обозначает метил, этил, метокси, метилтио, ацетил, бензилокси,

мезил, N,N-диэтиламиноэтокси,

3-N,N-диметиламино-2-гидроксипропокси, фенокси,

N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил,

N-(3-имидазол-1-илпропил)карбамоил,

N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]карбамоил,

3,5-диоксапиперидин-1-илсульфонил,

N-циклопропилсульфамоил, N-циклопропилметилсульфамоил,

анилиносульфонил, N-пиримидин-2-илсульфамоил,

N-метилсульфамоил, N-пропилсульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)сульфамоил,

N-(2-метиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-изопропиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-диэтиламиноэтил)сульфамоил,

N-[2-(гидроксиэтиламино)этил]сульфамоил,

N-[2-(диэтиламиноэтил)этил]сульфамоил,

N-(пирролидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-пиперидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-пиперазин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-морфолинэтил)сульфамоил,

N-(2-имидазол-4-илэтил)сульфамоил,

N-(3-гидроксипропил)сульфамоил,

N-(2,3-дигидроксипропил)сульфамоил,

N-(3-метоксипропил)сульфамоил,

N-(3-аминопропил)сульфамоил,

N-(3-метиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-диметиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-диэтиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-изопропиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)сульфамоил,

N-(3-бензилоксикарбониламинопропил)сульфамоил,

N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]сульфамоил,

N-(3-морфолинпропил)сульфамоил,

N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]сульфамоил,

N-(3-имидазол-1-илпропил)сульфамоил или

N-(5-гидроксипентил)сульфамоил.

В другом аспекте изобретения, еще более предпочтительно R⁴ обозначает N-метилсульфамоил, N-(2-метоксиэтил)сульфамоил,

N-(2-метиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил,

N-(3-метоксипропил)сульфамоил,

N-(3-диметиламинопропил)сульфамоил или

N-(3-изопропиламинопропил)сульфамоил.

Предпочтительно, R⁴ обозначает метил, этил, метокси, метилтио, ацетил, бензилокси, мезил, N,N-диэтиламиноэтокси,

3-N,N-диметиламино-2-гидроксипропокси, фенокси,

N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил,

N-(3-имидазол-1-илпропил)карбамоил,

N-[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)пропил]карбамоил,

3,5-диоксапиперидин-1-илсульфонил,

N-циклопропилсульфамоил, N-циклопропилметилсульфамоил,

анилиносульфонил, N-пиримидин-2-илсульфамоил,

N-метилсульфамоил, N-пропилсульфамоил,

N-(2-метоксиэтил)сульфамоил,

N-(2-метиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-изопропиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил,

N-(2-диэтиламиноэтил)сульфамоил,

N-[2-(гидроксиэтиламино)этил]сульфамоил,

N-[2-(диэтиламиноэтил)этил]сульфамоил,

N-(пирролидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]сульфамоил,

N-(2-пиперидин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-пиперазин-1-илэтил)сульфамоил,

N-(2-морфолинэтил)сульфамоил,

N-(2-имидазол-4-илэтил)сульфамоил,

N-(3-гидроксипропил)сульфамоил,

N-(2,3-дигидроксипропил)сульфамоил,

N-(3-метоксипропил)сульфамоил,

N-(3-аминопропил)сульфамоил,

N-(3-метиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-диметиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-диэтиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-изопропиламинопропил)сульфамоил,

N-(3-трет-бутоксикарбониламинопропил)сульфамоил,

N-(3-бензилоксикарбониламинопропил)сульфамоил,

N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]сульфамоил,

N-(3-морфолинпропил)сульфамоил,

N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]сульфамоил,

N-(3-имидазол-1-илпропил)сульфамоил или

N-(5-гидроксипентил)сульфамоил; и q равно 1.

Предпочтительно, q равно 0-1.

В одном аспекте изобретения q равно 0.

В другом аспекте изобретения q равно 1.

В следующем аспекте изобретения, если цикл В представляет собой фенил и q равно 1, предпочтительно R⁴ присоединен в пара-положение по отношению к -NH-фрагменту формулы (I).

Предпочтительно, цикл В, (R³)_p(R⁴)_q и вместе образуют фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-этилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метилтиофенил, 4-метилтиофенил, 4-мезилфенил, 3-сульфамоилфенил, 4-сульфамоилфенил, 3-ацетилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-(3-N,N-диметиламино-2-гидроксипропокси)-фенил, 4-бензилоксифенил, 4-анилиносульфонилфенил, 4-(пиримидин-2-илсульфонил)фенил, 4-феноксифенил, 4-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил, 4-(3,5-диоксапиперидин-1-илсульфонил)фенил или инданил.

В другом аспекте изобретения, более предпочтительно цикл В, (R³)_p(R⁴)_q и вместе образуют фенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-метилтиофенил, 3-ацетилфенил, 3-этилфенил, 3-сульфамоилфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-сульфамоилфенил, 3-метил-4-сульфамоилфенил,

4-(N-метилкарбамоил)фенил, 4-(N,N-диметилкарбамоил)фенил,

4-метилтиофенил, 4-мезилфенил,

4-(N-метилсульфамоил)фенил, 4-(N-пропилсульфамоил)фенил,

3-хлор-4