Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому соединению 2-аминопиридина, способу его получения и применению в качестве лекарственного средства.

Предшествующий уровень техники

Аденозин является важным регуляторным фактором, участвующим в различных видах внутриклеточного метаболизма, таких как регуляция энергетических уровней и уровней цАМФ в организме, открытие и закрытие кальциевых каналов, приток ионов кальция в клетки, и может проявлять свою физиологическую активность при взаимодействии с конъюгированными с G-белком рецепторами на поверхности клетки. Аденозиновые рецепторы прежде всего подразделяются на 2 класса, т.е. A₁-рецептор и А₂-рецептор, на основе их участия в функционировании аденилатциклазы (J. Neurochem., 33, 999-1003 (1997)), и затем А₂-рецептор подразделяется на два подтипа, т.е. А_2A и А_2В, на основе их аффинности в отношении NECA и CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346 (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771 (1990)), которые являются агонистами аденозинового А₂-рецептора. Таким образом, к настоящему времени идентифицировано 4 подтипа рецепторов A₁, A₂ (A_2А, А_2В) и А₃. А₂-рецептор является белком, конъюгированным с семейством белков G_i/о. При связывании с лигандами он ингибирует аденилатциклазу со снижением уровней цАМФ и активирует фосфолипазу С (PLC) с усилением продуцирования инозит-1,4,5-трифосфата (IР₃) и высвобождения внутриклеточных ионов кальция. Известно, что аналогично A₁-рецептору, А₃-рецептор является рецептором, снижающим уровни цАМФ и активирующим PLC с усилением продуцирования IР₃ и высвобождения внутриклеточных ионов кальция. С другой стороны, A_2A- и А_2B-рецепторы являются активирующими аденилатциклазу и усиливающими продуцирование уровней цАМФ. Также сообщалось, что А_2B конъюгирован с PLC через белок G_q/G₁₁ и усиливает продуцирование уровня IР₃ и приток ионов кальция в клетки (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Данные подтипы отличаются друг от друга по их распределению в тканях, т.е. A₁-рецептор находится в довольно большом количестве в сердце, аорте, мочевом пузыре и т.д., А₂-рецептор - в глазном яблоке, скелетных мышцах и т.д. и А₃-рецептор - в селезенке, матке, простате и т.д., в то время как А_2B-рецептор находится в довольно большом количестве проксимально к толстому кишечнику и в глазном яблоке, легких, матке и мочевом пузыре (Br. J. Pharmacol., 188, 1461-1468 (1996)). Причиной того, что подтипы аденозиновых рецепторов могут проявлять свойственные им функции, является различие в их распределении в тканях, различие в местных уровнях аденозина и различие в аффинности каждого подтипа в отношении лигандов. Аденозин участвует в различных физиологических функциях, таких как аглютинация тромбоцитов, сердечные удары, сокращение гладкой мускулатуры, воспалительные реакции, высвобождение нейромедиаторов, передача нервного возбуждения, высвобождение гормонов, гибель клеток, биосинтез ДНК и т.д., на основании чего можно предположить наличие взаимосвязи аденозина с заболеваниями в нейтральных нервах, сердечно-сосудистыми заболеваниями, воспалительными заболеваниями, заболеваниями дыхательных органов, иммунными заболеваниями и т.д., таким образом, предполагается полезность агонистов/антагонистов аденозиновых рецепторов при лечении данных заболеваний. С одной стороны, в последние годы были сделаны важные сообщения о взаимосвязи между аденозиновым А₂-рецептором и кишечным трактом. Например, сообщалось о том, что релаксирующее действие на продольные мышцы ободочной кишки опосредуется А₂-рецептором (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)), и о том, что релаксирующее действие аденозина на сокращение дальних продольных мышц ободочной кишки у морских свинок опосредуется A₁-рецептором и А_2B-рецептором в продольных мышцах (Br. J. Phannacol., 129, 871-876 (2000)). Кроме того, отмечалось, что антагонисты аденозиновых рецепторов, особенно аденозинового А₂-рецептора, пригодны в качестве средства для лечения или профилактики диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы, и предполагается, что они пригодны в качестве гипогликемического средства, средства, повышающего нарушенную толерантность к глюкозе, средства, усиливающего чувствительность к инсулину, гипотензивного средства, диуретика, средства для лечения остеопороза, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника или средства для лечения болезни Крона и т.д.

Например, имеются следующие сообщения о соединениях, обладающих антагонистическим действием особенно в отношении А_2B-рецептора.

(1) Соединения, представленные формулами:

(2) Пуриновые производные, представленные формулой:

(в которой R₁ представляет (1) формулу:

(в которой Х представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил; необязательно замещенный низший алкокси и т.д.; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный С_3-8 циклоалкил и т.д.) или (2) 5-6-членное ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель и гетероатом; W представляет формулу -СН₂СН₂-, -СН=СН- или -С≡С-; R² представляет аминогруппу, которая может быть замещена необязательно замещенным низшим алкилом и т.д., и т.д.; R³ представляет необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д.; R⁴ представляет необязательно замещенный низший алкил и т.д.) или их фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-A-11-263789).

(3) Пуриновые производные, представленные формулой:

(в которой R¹ представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, необязательно замещенный C_1-8алкил и т.д.; R² представляет аминогруппу, которая может быть замещена С_1-8алкилом и т.д.; R³ представляет С_3-8алкинил, который может быть замещен атомом галогена, гидроксилом или С_1-4алкилом и т.д.; Аr представляет необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и т.д.; и Q и W являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет N или СН), их фармакологически приемлемая соль или их гидрат.

(4) Антагонисты А_2B-рецепторов описаны в Drug Development Research, 48, 95-103 (1999) и J. MecL Chem., 43, 1165-1172 (2000).

С одной стороны, в отношении пиридиновых соединений, например, имеются сообщения, касающиеся 5,6-ароматического замещенного пиридинового соединения в WO 96/24584, заявке на патент США 5686470 и заявке на патент США 5916905. Кроме того, в DE-A1 4117802 сообщается о 2-амино-3-пиридинкарбонитриле и соединении, в котором 4-, 5- и 6-е положения пиридинового кольца замещены фенильными группами. Однако не описана и не предполагается взаимосвязь этих соединений с аденозиновым рецептором, и она совсем неизвестна.

Как описано выше, предполагается, что соединения, обладающие антагонизмом в отношении аденозинового рецептора, особенно антагонизмом к аденозиновому А₂-рецептору (особенно А_2b-рецептору) будут проявлять высокую активность в качестве фармацевтических препаратов, поэтому желательно их получить. Однако данные соединения, обладающие высоким антагонизмом в отношении аденозинового рецептора и также эффективно действующие в качестве лекарственного препарата, не были установлены. Следовательно, целью настоящего изобретения является поиск и установление ингибирующего рецептор соединения, которое пригодно в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор (особенно А₂-рецептор, А_2b-рецептор).

Описание изобретения

С учетом указанных выше обстоятельств было проведено интенсивное исследование. В результате впервые был достигнут успех в синтезе соединения, представленного формулой:

(в которой R¹ представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R² представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный С_1-6алкокси, необязательно замещенную С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; и R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель, соответственно, при условии, что исключаются случаи, где (1) R¹ представляет циано, R² представляет 4-бром-2-тиенил, R³ представляет 3,4-диметоксифенил и R⁴ представляет 2-тиенил, (2) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода и каждый из R³ и R⁴ представляет фенил, (3) R¹ представляет циано, R² представляет 4-хлорфенил, R³ представляет фенил и R⁴ представляет 4-(3,4-дихлорфенил)-l-оксо-2-(1H)-фталазинил, (4) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 1-пиперазинил, (5) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 1-пиридил, (6) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 4-дифенилметил-1-пиперазинил, (7) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 4-морфолинил, (8) R¹ представляет циано, R² представляет 4-метилфенил и каждый из R³ и R⁴ представляет фенил, и (9) R¹ представляет циано и каждый из R², R³ и R⁴ представляет фенил) или его соль, и неожиданно было обнаружено, что данное соединение и его соль обладают высоким антагонистическим действием на аденозиновый А₂-рецептор, особенно А_2В-рецептор. В результате дальнейшего интенсивного исследования было установлено, что данное соединение и его соль полезно не только в качестве средства для лечения, профилактики или облегчения заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, в частности. А₂-рецептор, особенно А_2В-рецептор, например, констипации, синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипации, сопровождающей илеус, диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения, астмы и т.п., но также полезно в качестве гипогликемического средства, средства для повышения нарушенной толерантности к глюкозе, средства, усиливающего чувствительность к инсулину, гипотензивного средства, диуретика, средства для лечения остеопороза, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средства для лечения болезни Крона и т.п., и таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к (1) соединению, представленному указанной выше формулой (I) или его соли; (2) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R¹ представляет циано, (3) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R¹ представляет карбамоил, представленный формулой:

(в которой R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный С_2-6алкенил, необязательно замещенный С_2-6алкинил, необязательно замещенную С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу); (4) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R² представляет C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь заместитель; (5) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R² представляет фенил, нафтил, пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых может иметь заместитель; (6) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R² представляет фенил, который может быть замещен атомом галогена; (7) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R² представляет атом водорода; (8) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которой может иметь заместитель; (9) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R³ и R⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет фенил, пирролил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, тиазолил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, нафтиридинил, индолил или изоиндолил, каждый из которых может иметь заместитель; (10) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором каждый из R³ и R⁴ представляет фенил, пиридил, тиенил или фурил, которые соответственно могут иметь заместитель; (11) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R³ и/или R⁴ представляет 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которой может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из следующей группы заместителей а (указанная выше “группа заместителей а” представляет группу, состоящую из (1) гидроксила, (2) атома галогена, (3) нитрила, (4) нитро, (5) C_1-6алкила, С_2-6алкенила или С_2-6акинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) нитрила, (iii) атома галогена, (iv) C_1-6алкиламино, (v) ди (C_1-6алкил) амино, (vi) С_2-6алкениламино, (vii) ди (С_2-6алкенил) амино, (viii) С_2-6алкиниламино, (ix) ди (C_1-6алкинил) амино, (х) N-С_1-6алкил-N-С_2-6алкениламино, (xi) N-С_1-6алкил-N-С_2-6алкиниламино, (xii) N-С_2-6алкенил-N-С_2-6алкиниламино, (xiii) аралкилокси, (xiv) TBDMSокси, (xv) C_1-6алкилсульфониламино, (xvi) C_1-6алкилкарбонилокси, (xvii) С_2-6алкенилкарбонилокси, (xviii) С_2-6алкинилкарбонилокси, (xix) N-C_1-6алкилкарбамоила, (xx) N-С_2-6алкенилкарбамоила и (xxi) N-C_1-6алкинилкарбамоила, (6) C_1-6алкокси, С_2-6алкенилокси или С_2-6алкинилокси, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) C_1-6алкиламино, (ii) аралкилокси и (iii) гидроксила, (7) C_1-6алкилтио, С_1-6алкенилтио или С_2-6алкинилтио, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) нитрила, (iii) атома галогена, (iv) C_1-6алкиламино, (v) аралкилокси, (vi) ТВDМSокси, (vii) C_1-6алкилсульфониламино, (viii) C_1-6алкилкарбонилокси и (ix) C_1-6алкилкарбамоила, (8) карбонила, замещенного группой, выбранной из (i) C_1-6алкокси, (ii) амино, (iii) C_1-6алкиламино, (iv) ди (C_1-6алкил) амино, (v) С_2-6алкениламино, (vi) ди (С_2-6алкенил)амино, (vii) С_2-6алкиниламино, (vii) ди (С_2-6алкинил) амино, (viii) N-С_1-6алкил-N-С_2-6алкениламино, (ix) N-С_1-6алкил-N-С_2-6алкиниламино и (х) N-С_2-6алкенил-N-С_2-6алкиниламино, (9) амино, который может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из (i) C_1-6алкила, (ii) С_2-6алкенила, (iii) С_2-6алкинила, (iv) C_1-6алкилсульфонила, (v) С_2-6алкенилсульфонила, (vi) С_2-6алкинилсульфонила, (vii) C_1-6алкилкарбонила, (viii) С_2-6алкенилкарбонила и (ix) С_2-6алкинилкарбонила, (10) C_1-6алкилсульфонила, (11) С_2-6алкенилсульфонила, (12) C_1-6алкинилсульфонила, (13) C_1-6алкилсульфинила, (14) С_2-6алкенилсульфинила, (15) С_2-6алкинилсульфинила, (16) формила, (17) С_3-8циклоалкила или С_3-8циклоалкенила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C_1-6алкила, (v) C_1-6алкокси, (vi) С_1-6-алкокси-С_1-6алкила и (vii) аралкила, (18) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C_1-6алкила, (v) C_1-6алкокси, (vi) С_1-6алкокси-С_1-6алкила и (vii) аралкила, (19) С_6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C_1-6алкила, (v) C_1-6алкокси, (vi) С_1-6алкокси-С_1-6алкила и (vii) аралкила, и (20) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C_1-6алкила, (v) C_1-6алкокси, (vi) C_1-6алкокси-C_1-6алкила и (vii) аралкила); (12) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R³ и/или R⁴ представляет фенил, пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, атома галогена, C_1-6алкила и C_1-6алкокси; (13) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R³ или R⁴ представляет 6-оксо-1,6-дигидропиридил, который может иметь заместитель; (14) соединению по указанному выше п.(1), представленному формулой:

(в которой R¹ представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R² представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный С_1-6алкокси, необязательно замещенный C_1-6алкилтио, необязательно замещенную С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; R⁷ представляет группу, выбранную из следующей группы заместителей b; R⁸ представляет С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут соответственно иметь заместитель; и кольцо А представляет азотсодержащее 6-членное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами, выбранными из следующей группы заместителей b;

"группа заместителей b", состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, циано, необязательно замещенного C_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного C_1-6алкокси, необязательно замещенного С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного С_2-6алкинилокси, необязательно замещенного C_1-6алкилтио, необязательно замещенного С_2-6алкенилтио, необязательно замещенного С_2-6алкинилтио, С_2-7 алифатической ацильной группы, необязательно замещенного карбамоила, арилацила, гетероарилацила, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного C_1-6алкилсульфонила, необязательно замещенного С_2-6алкенилсульфонила, необязательно замещенного С_2-6алкинилсульфонила, необязательно замещенного C_1-6алкилсульфинила, необязательно замещенного С_2-6алкенилсульфинила, необязательно замещенного С_2-6алкинилсульфинила, формила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкила, необязательно замещенного С_3-8циклоалкенила, необязательно замещенной 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной С_6-14 ароматической углеводородной циклической группы и необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы) или его соли; (15) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R¹ представляет циано; (16) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R¹ представляет карбоксил; (17) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R¹ представляет карбамоил, представленный формулой:

в которой R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные выше; (18) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R² представляет атом водорода; (19) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R⁷ и заместители, другие, чем R⁷, в кольце А выбраны из указанной выше группы заместителей а; (20) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R⁷ представляет атом водорода, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный С_2-6алкенил или необязательно замещенный C_1-6алкокси; (21) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R⁸ представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может иметь заместитель; (22) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R⁸ представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена; (23) соединению по указанному выше п.(1), где соединение выбрано из

2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,

2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,

2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,

2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила,

2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрила,

2-амино-6-(2-фурил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила,

2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила и

2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила или его соли; (24) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой:

(в которой R¹ представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R² представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, необязательно замещенную С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; и R³ и R⁴ являются одинаковыми и отличаются друг от друга, и каждый представляет С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель, соответственно, при условии, что исключаются случаи, где (1) R¹ представляет циано, R² представляет 4-бром-2-тиенил, R³ представляет 3,4-диметоксифенил и R⁴ представляет 2-тиенил, (2) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода и каждый из R³ и R⁴ представляет фенил, (3) R¹ представляет циано, R² представляет 4-хлорфенил, R³ представляет фенил и R⁴ представляет 4-(3,4-дихлорфенил)-1-окco-2-(1H)-фталазинил, (4) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 1-пиперазинил, (5) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 1-пиридил, (6) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 4-дифенилметил-1-пиперазинил, (7) R¹ представляет циано, R² представляет атом водорода, R³ представляет 4-пиридил и R⁴ представляет 4-морфолинил, (8) R¹ представляет циано, R² представляет 4-метилфенил и каждый из R³ и R⁴ представляет фенил, и (9) R¹ представляет циано, и каждый из R², R³ и R⁴ представляет фенил или его соль; (25) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор; (26) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А₂-рецептор; (27) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А_2В-рецептор; (28) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового рецептора; (29) композиции по п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового А₂-рецептора; (30) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового А_2В-рецептора; (31) композиции по указанному выше п.(24), применяемая для усиления дефекации; (32) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения, профилактики и ослабления констипации; (33) композиции по указанному выше п.(24), где констипацией является функциональная констипация; (34) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта или констипации, сопровождающей илеус; (35) композиции по указанному выше п.(24), применяемой для удаления содержимого кишечного тракта во время обследования пищеварительного тракта или до и после операции; (36) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы; (37) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой гипогликемическое средство, средство для повышения нарушенной толерантности к глюкозе и средство, усиливающее чувствительность к инсулину; (38) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой гипотензивное средство, диуретик, средство для лечения остеопороза, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средство для лечения болезни Крона и т.д.

То есть, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую указанное выше соединение 2-аминопиридина или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, применение указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, и способ лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, введением фармакологически эффективной дозы указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли пациенту.

Подробное описание изобретения

В дальнейшем описываются значения символов, терминов и т.д., используемых в настоящем описании, и подробно описывается настоящее изобретение.

“Антагонист” в данном описании относится к агенту, обладающему аффинностью в отношении аденозиновых рецепторов, особенно аденозинового А₂-рецептора (наиболее предпочтительно А_2В-рецептора), и инактивирующему рецептору.

В данном описании “заболевание, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор” означает заболевание, к которому имеет отношение аденозиновый А₁-рецептор, А_2а-рецептор, А_2b-рецептор или А₃-рецептор. Например, это различные виды констипации, синдром раздраженного кишечника, констипация, сопровождающая синдром раздраженного кишечника, органическая констипация, констипация, сопровождающая энтеропаралитический илеус, констипация, сопровождающая врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипация, сопровождающая илеус, диабет, осложнения при диабете, диабетическая ретинопатия, ожирение, астма, или заболевание против которого эффективно гипогликемическое средство, средство для повышения нарушенной толерантности к глюкозе, средство, усиливающее чувствительность к инсулину, гипотензивное средство, диуретик, средство для лечения остеопороза, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средство для лечения болезни Крона.

Термин “и/или”, используемый в данном описании, относится как к “и”, так и “или”.

Структурные формулы соединения в данном описании могут в целях удобства указывать определенный изомер, но настоящее изобретение включает все возможные изомеры, которые могут образовываться в структурах соединения, например, геометрический изомер, оптический изомер, основанный на наличии асимметричного углерода, вращающий изомер, стереоизомер и таутомер, а также смеси таких изомеров, так, что соединение по изобретению может быть любым изомером или их смесью без ограничения формулами, представленными в целях удобства. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может иметь внутримолекулярный асимметричный углерод с появлением в виде оптически активных изомеров или рацемических модификаций, и любое из данных соединений включено в настоящее изобретение без ограничения. Кроме того, может иметь место полиморфизм кристаллов также без ограничения, и он может быть в монокристаллической или смешанной кристаллической форме. Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль могут быть ангидридами или гидратами, любой из которых подпадает под формулу изобретения в настоящем описании. Метаболиты, образованные при трансформации соединения (I) по настоящему изобретению in vivo, а также пролекарства соединения (I) по настоящему изобретению или его соль также подпадают под формулу изобретения в настоящем описании.

“Атом галогена”, используемый в настоящем описании, включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д., и предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

“C_1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, и его примеры включают линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-этилпропил, н-гексил, 1-метил-2-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1-пропилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил или 3-метилпентил.

“С_2-6алкенил”, используемый в данном описании, относится к алкенилу, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве его предпочтительных примеров можно назвать, например, винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-гександиенил, 1,6-гександиенил и т.д.

“С_2-6алкинил”, используемый в данном описании, относится к алкинилу, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве его предпочтительных примеров можно назвать, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропикил, 1-этинил-2-пропинил, 2-метил-3-пропинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,3-гександиинил, 1,6-гександиинил и т.д.

“C_1-6алкокси”, используемый в данном описании, относится к алкокси, содержащему 1-6 атомов углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, иэобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, н-гексокси, изогексокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2-этилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, гексилокси и т.д.

“С_2-6алкенилокси”, используемый в данном описании, относится к алкенилокси, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве предпочтительной группы можно назвать, например, винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, изопропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 3-метил-1-пропенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, З-метил-2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 1-пентенилокси, 1-гексенилокси, 1,3-гександиенилокси, 1, 6-гександиенилокси и т.д.

“С_2-6алкинилокси”, используемый в данном описании, относится к алкинилокси, содержащему 2-6 атомов углерода. Предпочтительно можно назвать, например, этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 3-метил-1-пропинилокси, 1-этинил-2-пропинилокси, 2-метил-3-пропинилокси, 1-пентинилокси, 1-гексинилокси, 1,3-гександиинилокси, 1,6-гександиинилокси и т.д.

“C_1-6алкилтио”, используемый в данном описании, относится к алкилтио, содержащему 1-6 атомов углерода. Например, можно назвать метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, втор-пропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, втор-пентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 1,1-диметилпропилтио, 1,2-диметилпропилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-этилпропилтио, 1-метил-2-этилпропилтио, 1-этил-2-метилпропилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио и т.д. “С_2-6алкенилтио”, используемый в данном описании, относится к алкенилтио, содержащему 2-6 атомов углерода. Его предпочтительные примеры включают винилтио, аллилтио, 1-пропенилтио, 2-пропенилтио, изопропенилтио, 2-метил-1-пропенилтио, 3-метил-1-пропенилтио, 2-метил-2-пропенилтио, 3-метил-2-пропенилтио, 1-бутенилтио, 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, 1-пентенилтио, 1-гексенилтио, 1,3-гександиенилтио, 1,6-гександиенилтио и т.д. “С_2-6алкинилтио”, используемый в данном описании, относится к алкинилтио, содержащему 2-6 атомов углерода. Его предпочтительные примеры включают этинилтио, 1-пропинилтио, 2-пропинилтио, 1-бутинилтио, 2-бутинилтио, 3-бутинилтио, 3-метил-1-пропинилтио, 1-этинил-2-пропинилтио, 2-метил-3-пропинилтио, 1-пентинилтио, 1-гексинилтио, 1,3-гександиинилтио, 1,6-гександиинилтио и т.д.

“С_3-8циклоалкил”, используемый в данном описании, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.

“С_3-8циклоалкенил”, используемый в данном описании, относится к С_3-8циклоалкенилу, содержащему 3-8 атомов углерода. Например, можно назвать циклопропен-1-ил, циклопропен-3-ил, циклобутен-1-ил, циклобутен-3-ил, 1,3-циклобутадиен-1-ил, циклопентен-1-ил, циклопентен-3-ил, циклопентен-4-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклопентадиен-2-ил, 1,3-циклопентадиен-5-ил, циклогексен-1-ил, циклогексен-3-ил, циклогексен-4-ил, 1,3-циклогексадиен-1-ил,

1,3-циклогексадиен-2-ил, 1,3-циклогексадиен-5-ил, 1,4-циклогексадиен-3-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, циклогептен-1-ил, циклогептен-3-ил, циклогептен-4-ил, циклогептен-5-ил, 1,3-циклогептен-2-ил, 1,3-циклогептен-1-ил, 1,3-циклогептадиен-5-ил, 1,3-циклогептадиен-6-ил, 1,4-циклогептадиен-3-ил, 1,4-циклогептадиен-2-ил, 1,4-циклогептадиен-1-ил, 1,4-циклогептадиен-6-ил, 1,3,5-циклогептатриен-3-ил, 1,3,5-циклогептатриен-2-ил, 1,3,5-циклогептатриен-1-ил, 1,3,5-циклогептатриен-7-ил, циклооктен-1-ил, циклооктен-3-ил, циклооктен-4-ил, циклооктен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-2-ил, 1,3-циклооктадиен-1-ил, 1,3-циклооктадиен-5-ил, 1,3-циклооктади