Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии

Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область изобретения

Данная заявка пользуется приоритетом предварительной заявки на патент №60/116358, поданной 19 января 1999 года, которая введена в описание в виде ссылки.

Данное изобретение относится к новым трициклическим антагонистам рецепторов вазопрессина. Более конкретно, соединения данного изобретения прерывают связывание пептидного гормона вазопрессина с его рецепторами и, следовательно, полезны для лечения состояний, связанных с сосудистым сопротивлением и сердечной недостаточностью.

Предпосылки изобретения

Вазопрессин представляет собой нонапептидный (состоящий из 9 пептидов) гормон, который вырабатывается главным образом задней долей гипофиза. Гормон осуществляет свое действие через мембранносвязанные подтипы рецепторов V-1 и V-2. Функции вазопрессина включают сокращение матки, мочевого пузыря и гладких мышц; стимулирование расщепления гликогена в печени; высвобождение кортикотропина из передней доли гипофиза; индуцирование агрегации тромбоцитов и модуляцию центральной нервной системой поведения и ответов на стресс. V-1 рецептор служит посредником воздействия вазопрессина на сокращение гладких мышц, гепатическое расщепление гликогена и центральную нервную систему. V-2 рецептор, обнаруженный предположительно только в почке, осуществляет антидиуретическое действие вазопрессина через стимулирование аденилатциклазы.

Повышенные уровни содержания вазопрессина в плазме, как оказалось, принимают участие в патогенезе застойной сердечной недостаточности (Р.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Прогрессом в области лечения застойной сердечной недостаточности явилось то, что антагонисты V-2 рецептора нонапептида вазопрессина индуцировали акварез (выделение воды) при низкой осмоляльности и снижали общее периферическое сосудистое сопротивление у находящихся в сознании собак с застойной сердечной недостаточностью (Н. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). При некоторых патологических состояниях содержание вазопрессина в плазме может повышаться до уровней, не соответствующих данному осмотическому давлению, что приводит к почечной задержке воды и гипонатремии. Гипонатремия, связанная с состояниями отечности (цирроз, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность), может сопровождаться синдромом ненормальной секреции антидиуретического гормона (syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone - SIADH). Лечение крыс с нарушением секреции SIADH с помощью V-2 антагониста вазопрессина корректировало наблюдающуюся у них гипонатремию (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Благодаря отчасти сокращающему действию вазопрессина на рецепторе V-1 на сосудистую сеть, V-1 антагонисты вазопрессина снижают кровяное давление, что является потенциальным способом лечения гипертензии. Таким образом, антагонисты рецепторов вазопрессина могли бы быть полезными в качестве терапевтических средств для лечения состояний гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебрального отека и ишемии, удара, тромбоза и задержки воды.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям, представленным приведенными ниже общими формулами (I) и (II):

где m принимает целые значения от 1 до 2 таким образом, что "НЕТ" в соединении формулы (II) представляет собой стабильную пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и одного гетероатома, в которой гетероатом выбран из N, О или S и которая может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода, если при этом образующаяся кольцевая система является стабильной; например, тиофен, фуран, пиррол или пиридин;

А выбран из -С(О)-, SO₂ или СН₂, предпочтительно А представляет собой -С(О)-;

Y выбран из CH₂ или СН как части олефина;

Х выбран из СН₂, СН как части олефина, NН₃, S или O;

при условии, что если Y представляет собой СН₂, то Х представляет собой (СН₂)₂;

Z выбран из N или СН;

R₁ выбран из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, аминоалкила или нитрогруппы;

Аr выбран из нафтила, где нафтил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₈ алкила (предпочтительно трифторметила), фторированной C₁-C₈ алкоксигруппы (предпочтительно трифторметоксигруппы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламиногруппы (предпочтительно -NH-C₁-C₄ алкила), C₁-C₄ диалкиламиногруппы (предпочтительно -N-[C₁-C₄ алкила]₂, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными); или фенила, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₈ алкила, фторированной C₁-C₈ алкоксигруппы, C₁-C₈ аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C₁-C₈ аралкоксигруппы (в которой необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино- нитро-, C₁-C₄ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы (где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C₁-C₈ алкилсульфонила, C₁-C₈ алкилтиогруппы, C₁-C₈ алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₄ алкила, фторированной C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро- C₁-C₄ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы [где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C₁-C₄ алкилсульфонила, C₁-C₄ алкилтиогруппы или C₁-C₄ алкилсульфинила;

R₂ выбран из водорода, NR₄COAr, NR₄СO-гетероарила, NR₄Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-гетероарила, СF=СН-гетероарила, СН=СF-гетероарила, -ССl=СН-гетероарила, СН=СС1-гетероарила, ОСН₂-Аr, ОСН₂-гетероарила, SCH₂-Ar или NR₄CH₂Ar; предпочтительно R₂ представляет собой NR₄COAr; наиболее предпочтительно R₂ представляет собой NHCOAr;

R₃ выбран из водорода, ацила, алкила, алкоксикарбонила, алкилсульфонила или арилсульфонила;

R₄ выбран из водорода или C₁-C₄ алкила; предпочтительно R₄ представляет собой водород или метил; наиболее предпочтительно R₄ представляет собой водород; и

R₅ выбран из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, хлора, фтора, гидроксильной группы, диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), трифторметила или трифторметоксигруппы;

и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения данного изобретения являются антагонистами рецептора вазопрессина, полезными в качестве противоотечных средств (aquaretics) и, в общем случае, для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

Одно воплощение данного изобретения представляет собой соединение формулы (III):

где

R₁ выбран из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, амино C₁-C₄ алкила или нитрогруппы;

R₂ представляет собой NHCOAr;

R₃ выбран из водорода, ацила, алкила, алкоксикарбонила, алкилсульфонила или арилсульфонила; и

R₅ выбран из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, хлора, фтора, гидроксильной группы, диалкиламиногруппы, трифторметила или трифторметоксигруппы;

все другие переменные принимают значения, определенные выше; и его фармацевтически приемлемые соли.

К классу данного изобретения относится соединение, в котором

Х выбран из СН₂, СН как части олефина, S или О;

Z представляет собой СН;

Аr представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, фторированного C₁-C₈ алкила, фторированной C₁-C₈ алкоксигруппы, C₁-C₈ аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C₁-C₈ аралкоксигруппы (где необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₈ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C₁-C₈ алкилсульфонила, C₁-C₈ алкилтиогруппы, C₁-C₈ алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₄ алкила, фторированной C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C₁-C₄ алкилсульфонила, C₁-C₄ алкилтиогруппы или C₁-C₄ алкилсульфинила;

и все другие переменные принимают значения, определенные выше;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Одно из воплощений данного изобретения представляет собой соединение формулы (IV):

где

Х выбран из группы, состоящей из CH₂, S и О;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, амино-С₁-С₄-алкила и нитрогруппы;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, хлора, фтора, трифторметила и трифторметоксигруппы;

R₆ выбран из группы, включающей фенил (где фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₄ алкила, фторированной C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C₁-C₄ алкилсульфонила, C₁-C₄ алкилтиогруппы или C₁-C₄ алкилсульфинила); аралкила (в котором алкильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним] и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C₁-C₄ алкила [предпочтительно C₁-C₂ алкила], C₁-C₆ алкилтиогруппы [предпочтительно C₁-C₄] или гидроксильной группы) и аралкоксигруппы (где алкоксильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C₁-C₄ алкила [предпочтительно C₁-C₂ алкила], C₁-С₆ алкилтиогруппы [предпочтительно C₁-C₄] или гидроксильной группы); и

R₇ независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидроксильную группу, C₁-C₆ алкил (предпочтительно C₁-C₄, более предпочтительно C₁-C₂), C₁-C₆ алкоксигруппу (предпочтительно C₁-C₄, более предпочтительно C₁-C₂) и их сочетания, где R₇ может представлять собой от одной до четырех независимо выбранных групп;

и все другие переменные принимают значения, определенные выше;

и его фармацевтически приемлемые соли.

Приведенные далее соединения представляют собой дополнительные воплощения данного изобретения:

10-[4-[[(2-Бифенил) карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5H-пиперидино[2,1-с][1,4]бензодиазепин;

10-[4-[[(2-Бифенил)карбонил]амино]бензоил]-10,11-дигидро-5Н-

(тетрагидропиридино)[2,1-с][1,4]бензодиазепин;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12H)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(S)-2-(4-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(S)-2-Фенил-4-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(S)-2-(3-Гидроксифенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепии-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(S)-2-Фенил-5-гидрокси-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а] [1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-(4-Метилтиенил)-4-фтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2,6-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2,3-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(R)-2-Фeнил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[3-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2,3,4,5-Тетрафтор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Хлор-5-трифторметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Фтор-3-хлор-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-(Дифторметилтио)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-a][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]-5-оксобензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[2-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[3-гидрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-(4-МетилФенил)-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Метил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Метил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[3-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-(4-Метилфенил)-N-[3-фтор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]оксазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)-фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N[4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-диметокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(9-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(8,9-дифтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(8-хлор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(8-фтор-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метил-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фенил-N-[4-(10-метокси-1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-3,5-Диметил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Йод-3-метил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино [4,3-а] [1,4]-бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-3,5-Дихлор-N-(3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Метил-3-йод-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(RS)-2-Фторфенил-N-[4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

(S)-2-Фенил-N-[3-диметиламино-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]-тиазино[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]-бензамид;

(S)-2-Фенил-N-[3-хлор-4-(1,3,4,12а-тетрагидро-6Н-[1,4]тиазино-[4,3-а][1,4]бензодиазепин-11(12Н)-илкарбонил)фенил]бензамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Другое воплощение данного изобретения представляет собой промежуточное соединение формулы (V):

Еще одно воплощение данного изобретения представляет собой промежуточное соединение формулы (VI):

Иллюстрирующей данное изобретение является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше. Иллюстрирующей данное изобретение является фармацевтическая композиция, полученная смешением любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстративным примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Примером данного изобретения является способ лечения застойной сердечной недостаточности у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого(ой) из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.

Дополнительным иллюстративным примером изобретения является способ лечения застойной сердечной недостаточности, где терапевтически эффективное количество соединения составляет от примерно 0,1 до примерно 300 мг/кг/день.

Дополнительной иллюстрацией изобретения является способ лечения состояния, выбранного из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебральной отечности и ишемии, удара, тромбоза или задержки воды у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого(ой) из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество соединения, вводимое для лечения любого из указанных состояний, составляет от 0,1 до примерно 300 мг/кг/день.

В данное изобретение включено также применение любого из соединений, описанных выше, для приготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, кардиальной ишемии, цирроза печени, почечного вазоспазма, почечной недостаточности, церебральной отечности и ишемии, удара, тромбоза или задержки воды, у субъекта, который нуждается в этом.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет трициклические бензодиазепиновые соединения, которые полезны в качестве антагонистов вазопрессина. Более конкретно, соединения формул (I) и (II) ингибируют связывание вазопрессина с рецепторами V-1 и V-2 и, следовательно, полезны для лечения состояний с повышенным сопротивлением сосудов. Примеры состояний с повышенным сопротивлением сосудов включают, но не ограничиваются только ими, застойную сердечную недостаточность, отечность, состояния с задержкой воды и т.д. Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формул (I) и (II):

и их фармацевтически приемлемые солям;

где А, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃ и m принимают значения, определенные выше.

Трициклические бензодиазепиновые соединения данного изобретения являются антагонистами рецептора вазопрессина, и в предпочтительном воплощении соединения активны при пероральном введении. Как показано результатами фармакологических исследований, описанных ниже, соединения демонстрируют способность блокировать связыванием вазопрессина с рекомбинантным V-1 и V-2 и снижают кровяное давление, повышенное под действием аргинина-вазопрессина, на животных моделях.

Соединения данного изобретения могут быть представлены также в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине подходят соли соединения данного изобретения, называемые нетоксичными “фармацевтически приемлемыми солями”. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединения данного изобретения или их фармацевтически приемлемых солей. Типичные примеры органических и неорганических кислот включают, но не ограничиваются только ими, соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую и трифторуксусную кислоту.

Когда соединения согласно данному изобретению содержат, по меньшей мере, один хиральный центр, они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или несколько хиральных центров, они дополнительно могут существовать в виде диастереомеров. Следует представлять, что все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфных модификаций, и подразумевается, что такие модификации включены в данное изобретение. Кроме того, некоторые из соединений данного изобретения с водой могут образовывать сольваты, и подразумевается, что такие сольваты включены в область данного изобретения.

Термин “субъект” в данном описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который стал объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин “терапевтически эффективное количество”, используемый в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое дает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, у животного или человека, изучаемой(ого) исследователем, ветеринаром, медицинским доктором или другим клиницистом, которая включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Если не указано другого значения, термины “алкил” и “алкоксигруппа”, используемые в данном описании сами по себе или как часть заместителя, включают прямые и разветвленные цепи, циклические группы (с боковыми углеродными цепочками или без них), содержащие от 1 до 8 атомов углерода или любое количество в пределах этого интервала. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. Алкоксильные радикалы представляют собой простые кислородсодержащие эфиры, образованные от описанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью или циклических алкильных групп. Циклоалкильные и циклоалкоксильные группы содержат от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Аналогично, алкенильные и алкинильные группы включают алкены и алкины с прямой или разветвленной цепью или циклические алкены и алкины, содержащие от 1 до 8 атомов углерода или любое количество в пределах этого интервала.

Термины “Аr” и “арил”, используемые в данном описании, являются синонимами и относятся к незамещенной или замещенной ароматической группе, такой как фенил и нафтил. Когда Аr или арильная группа является замещенной, она может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₈ алкила (например, трифторметила), фторированной C₁-C₈ алкоксигруппы (например, трифторметоксигруппы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламиногруппы (то есть -NH-C₁-C₄ алкила), C₁-C₄ диалкиламиногруппы (то есть -N-[C₁-C₄ алкил]₂, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными) или фенила, где фенил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₈ алкила, фторированной C₁-C₈ алкоксигруппы, C₁-C₈ аралкила (в котором необязательно алкильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора, и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), C₁-C₈ аралкоксигруппы (в которой необязательно алкоксильная или арильная части являются независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, C₁-C₆ алкилтиогруппы или гидроксильной группы), галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро- C₁-С₈ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы (в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными), C₁-C₈ алкилсульфонила, C₁-C₈ алкилтиогруппы, C₁-C₈ алкилсульфинила, гетероарила, второго фенила (где второй фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₄ алкила, фторированной C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], C₁-C₄ алкилсульфонила, C₁-C₄ алкилтиогруппы или C₁-C₄ алкилсульфинила.

Термин “НЕТ” или “гетероарил”, используемый в данном описании, относится к стабильной незамещенной или замещенной пяти- или шестичленной моноциклической ароматической кольцевой системе или к девяти- или десятичленной бензо-конденсированной гетероароматической кольцевой системе, которая состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, выбранных из N, О или S. Гетероарильная группа может присоединяться через любой гетероатом или атом углерода, если это приводит к образованию стабильной структуры. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензопиразолил, индолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил или хинолинил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридинил, тиофенил, фуранил и хинолинил. Когда гетероарильная группа является замещенной, она может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из C₁-C₈ алкила, галогена, арила, гетероарила, алкоксигруппы, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино, нитро-, гидроксильной группы.

Термин “аралкил” относится к алкильной группе, замещенной арильной группой (например, бензилом, фенилэтилом). Аналогично, термин “аралкокси” относится к алкоксильной группе, замещенной арильной группой (например, бензилоксигруппой). Термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой (то есть, -алкил-NH₂). Термин “алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой (то есть -NH-алкил). Термин “диалкиламиногруппа” относится к аминогруппе, которая является дизамещенной алкильными группами, где алкильные группы могут быть одинаковыми или разными (то есть -N-[алкил]₂). Термин “алкилтиогруппа” относится к алкилтиольной группе простого эфира (то есть -S-алкил).

Термин “ацил”, используемый в данном описании, относится к органическому радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода (с разветвленной или прямой цепью) и полученному из органической кислоты удалением гидроксильной группы.

Термин “галоген” будет включать йод, бром, хлор и фтор.

Во всех случаях, когда в названии заместителя появляется термин “алкил” или “арил” или их корни, служащие приставкой (например, аралкил, диалкиламино), это должно интерпретироваться как включение ограничений, приведенных выше для терминов “алкил” и “арил”. Указанное количество атомов углерода (например, C₁-C₆) будет независимо относиться к количеству атомов в алкильном или циклоалкильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в котором появляется алкил в качестве корня префикса.

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений в других положениях в этой молекуле. Понятно, что заместители и схемы замещений на соединениях данного изобретения могут быть выбраны квалифицированным специалистом в данной области для обеспечения получения соединений, которые являются химически стабильными и которые легко синтезируются методами, известными в данной области, а также методами, описанными в данном изобретении.

Одно из воплощений данного изобретения представляет собой соединение формулы (IV):

где

Х выбран из группы, состоящей из СН₂, S и О;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ алкила, C_i-C₄ алкоксигруппы, галогена, амино-С₁-С₄-алкила и нитрогруппы;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, хлора, фтора, трифторметила и трифтометоксигруппы;

R₆ выбран из группы, включающей фенил (где фенил является необязательно замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксигруппы, фторированного C₁-C₄ алкила, фторированной C₁-C₄ алкоксигруппы, галогена, цианогруппы, гидроксильной группы, амино-, нитро-, C₁-C₄ алкиламино-, C₁-C₄ диалкиламиногруппы [в которой алкильные группы могут быть одинаковыми или разными], алкилсульфонила, C₁-C₄ алкилтиогруппы или C₁-C₄ алкилсульфинила); аралкила (в котором алкильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C₁-C₄ алкила [предпочтительно C₁-C₂ алкила], C₁-C₆ алкилтиогруппы [предпочтительно C₁-C₄] и аралкоксигруппы (в которой алкоксильная или арильная части являются необязательно независимо замещенными, и алкоксильная часть может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом фтора [предпочтительно одним], и/или арильная часть может быть независимо замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена [предпочтительно фтора или хлора], C₁-C₄ алкила [предпочтительно C₁-C₂ алкила], C₁-C₆ алкилтиогруппы [предпочтительно C₁-C₄] или гидроксильной группы); и

R₇ независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидроксильную группу, C₁-C₆ алкил (предпочтительно C₁-C₄ и более предпочтительно C₁-C₂), C₁-C₆ алкоксигруппу (предпочтительно C₁-C₄ и более предпочтительно C₁-C₂) и их сочетания, где R₇ может представлять собой от одной до четырех независимо выбранных групп.

Подразумевается, что термин “композиция”, используемый в данном описании, охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получен, непосредственно или иначе, в результате сочетаний перечисленных ингредиентов в перечисленных количествах.

Применимость соединений для лечения расстройств повышенного сосудистого сопротивления может быть определена согласно методикам, приведенным в данном описании. Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ лечения расстройств сосудистого сопротивления у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение любого из соединений, определенных в данном описании, в количестве, эффективном для лечения расстройств сосудистого сопротивления. Соединения могут вводиться пациенту, который нуждается в лечении, любым удобным способом введения, включая, но без ограничения только ими, пероральный, назальный, подъязычный, глазной, чрезкожный, ректальный, вагинальный и парентеральный (то есть подкожный, внутримышечный, внутрикожный, внутривенный и т.д.).

В данном изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения одно или несколько соединений формулы (I) или (II) или их соль в качестве активного ингредиента тщательно смешивается (ются) согласно стандартным методам приготовления фармацевтических смесей с фармацевтическим носителем, который может принимать самые различные формы в зависимости от желаемой формы препарата для введения (например, перорального или парентерального введения, такого как внутримышечн