Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения

Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения

Реферат

Изобретение относится к соединениям с формулой I

в которой R¹ обозначает фенильный или нафтильный радикал, который может быть незамещенным или замещенным R² и/или R³, либо представляет собой Het¹,

R², R³ в каждом случае, независимо друг от друга, обозначают Hal, А, ОА, ОН или CN,

R⁴, R⁵ в каждом случае, независимо друг от друга, обозначают Н, CN, ацил, Hal, A, OA, ОН, CONH₂, CONHA или CONA₂,

R⁴ и R⁵ вместе представляют также алкилен, включающий 3-5 атомов С,

Het¹ обозначает одно- или двухъядерную ненасыщенную гетероциклическую структуру, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной Hal, А, ОА или ОН и содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера,

А обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов С,

Hal обозначает F, Cl, Вr или I,

и где кольцо индола тоже может быть замещено изатином,

а также - к их физиологически приемлемым солям и сольватам, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона.

Предмет изобретения заключается в нахождении новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять в производстве медицинских препаратов.

Обнаружено, что соединения с формулой I, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты обладают ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости, поскольку они воздействуют на центральную нервную систему. Для этих соединений характерно высокое сродство к рецепторам 5-НТ_2А; кроме того, они обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецептору 5-НТ_2А.

Для определения in vitro сродства к рецепторам 5-НТ_2А можно использовать, например, следующий тест (пример А1). Рецепторы 5-НТ_2А одновременно подвергают воздействию [³Н]кетансерина (вещество с известным сродством к рецептору) и тестируемого соединения. Уменьшение сродства [³Н]кетансерина к рецептору является признаком наличия сродства к рецептору 5-НТ_2А. у тестируемого соединения. Определение производят по методике, описанной в работе J.E.Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, или по методике, описанной, например, в ЕР 0320983.

Эффективность соединений по данному изобретению в качестве антагонистов рецептора 5-НТ_2А можно измерить in vitro по методике W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Рецепторы 5-НТ_2А являются посредниками, от которых зависит сокращаемость артерии крысиного хвоста под воздействием 5-гидрокситриптамина. В испытательной cистеме кольца сосуда, приготовленные из вентральной артерии крысиного хвоста, подвергают орошению раствором, насыщенным кислородом, в среде органа. Путем введения в раствор повышенных концентраций 5-гидрокситриптамина получают отклик на совокупную концентрацию 5-НТ. Затем в среду органа добавляют тестируемое соединение в подходящих концентрациях и по результатам измерений строят вторую кривую концентраций 5-НТ. Влияние тестируемого соединения на величину сдвига концентрационной кривой 5-НТ в сторону больших концентраций 5-НТ является мерой антагонистических свойств к рецептору 5-НТ_2А in vitro.

Определять in vivo антагонистические свойства по отношению к 5-НТ_2А можно по методике, описанной в работе M.D.Serdar et ai., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.

Другие соединения, которые тоже проявляют антагонистические свойства по отношению к 5-НТ_2А, описаны, например, в ЕР 0320983. Аналогичные производные пиперазина, обладающие антиаритмическими свойствами, раскрыты, например, в ЕР 0431945. Другие производные индолкарбонила - с аналгезирующими свойствами - описаны в ЕР 0599240. В заявке WO 99/11641 описаны производные фенилиндола, которые проявляют антагонистические свойства по отношению к 5-НТ_2А.

Соединения с формулой I пригодны к применению как в ветеринарии, так и в человеческой медицине, для лечения функциональных расстройств центральной нервной системы и воспалительных процессов. Их можно применять для профилактики и купирования осложнений церебральных инфарктов (церебральный паралич), таких, как инсульт и церебральная ишемия, а также - для лечения побочных эффектов, которые нейролептики оказывают на экстрапирамидальные двигательные нервы, болезни Паркинсона, для срочной и симптоматической терапии болезни Альцгеймера и для лечения амиотрофического латерального склероза. Эти соединения пригодны также в качестве терапевтических препаратов для лечения травм головного и спинного мозга. Однако особую ценность они представляют в качестве фармацевтических действующих соединений для производства транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотических препаратов, нейролептиков, противогипертонических средств и/или композиций, положительно воздействующих на маниакальные состояния (маниакально-навязчивое расстройство, OCD; например, WО 9524194), тревожные состояния и на физиологические изменения, которыми сопровождаются такие тревожные состояния, например тахикардия, треморы или потение (например, ЕР 319962), на паники, психозы, шизофрению, потерю аппетита, бредовые навязчивые идеи, боязнь открытого пространства, мигрень, болезнь Альцгеймера, расстройства сна и апноэ во сне, поздние дискинезии, расстройства способности к обучению, возрастные расстройства памяти, пищевые расстройства, такие, как ненормально повышенное чувство голода, токсикомания, например злоупотребление алкоголем, наркотиками, никотином, психостимуляторами, такими, как, например, кокаин или амфетамины (например, US 6004980), на функциональные половые расстройства, на болезненные ощущения всех типов и на фибромиалгию (например, WO 9946245). Соединения с формулой (I) пригодны для лечения экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS), которые проявляются при назначении нейролептических препаратов. Для EPS характерны синдромы типа болезни Паркинсона, акатизия и дистонические реакции (например, ЕР 337136). Кроме того, эти соединения пригодны для лечения потери аппетита на нервной почве, стенокардии, синдрома Рейнауда, спазмов коронарных сосудов, для профилактики мигреней (например, ЕР 208235), болей и невралгии (например, ЕР 320983), для лечения синдрома Ретта с аутическими симптомами, синдрома Аспергера, аутизма и аутических расстройств, концентрационного дефицита, расстройств развития, гиперактивных состояний с психическим недоразвитием и стереотипными поведенческими состояниями (например, WO 9524194).

Кроме того, эти соединения пригодны для лечения эндокринных расстройств, таких, как гиперпролактинемия, их полезно применять также при спазмах сосудов, тромботических расстройствах (например, WO 9946245), гипертонии и желудочно-кишечных расстройствах.

Более того, они пригодны для лечения сердечно-сосудистых расстройств, а также экстрапирамидальных симптомов, например описанных в WО 99/11641 на странице 2, строки 24-30.

Соединения по данному изобретению пригодны также для снижение внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Кроме того, они пригодны для профилактики и лечения симптомов интоксикации у животных, которые появляются при назначении эрговалина. Соединения пригодны также для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы (WO 99/11641, страница 3, строки 14-15). Соединения по данному изобретению можно также применять совместно с другими активными веществами при лечении шизофрении. Возможные другие действующие вещества упомянуты в WO 99/11641 на странице 13, строки 20-26.

Кроме того, их можно применять в качестве промежуточных соединений для производства конечных фармацевтически активных соединений.

Изобретение относится к N-(индолкарбонил)-производным пиперазина с формулой I и к их солям с физиологически приемлемыми кислотными остатками. Изобретение относится также к сольватам, например гидратам или алкоголятам этих соединений.

Соответственно, изобретение относится к соединениям с формулой I и к способу получения соединений с формулой I по пункту 1 формулы изобретения.

Способ получения соединений с формулой I по пункту 1, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, отличается тем, что

а) проводят реакцию соединения с формулой II

в которой L обозначает Сl, Вr, I либо свободную или химически активную функционально модифицированную группу ОН,

a R⁴ и R⁵ принимают значения, указанные в пункте 1,

и соединения с формулой III

в которой R¹ имеет указанное в пункте 1 значение,

или

b) проводят реакцию соединения с формулой IV

в которой R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в пункте 1,

и соединения с формулой V

в которой L обозначает Сl, Вr, I либо свободную или химически активную функционально модифицированную группу ОН, а R¹ имеет значение, указанное в пункте 1,

или

с)* если это нужно, один из радикалов R¹, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой радикал радикал R¹, R⁴ и/или R⁵ путем расщепления, например, группы OA с образованием группы ОН и/или преобразования группы СНО в группу CN,

и/или полученное основание с формулой I преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.

Изобретение также относится к соединениям с формулой I по пункту 1, а также к их физиологически приемлемым солям и сольватам как к медицинским препаратам, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона.

Изобретение относится, в особенности, к соединениям с формулой I по пункту 1, а также к их физиологически приемлемым солям и сольватам как к медицинским препаратам, оказывающим антагонистическое воздействие на рецептор 5-НТ_2А.

Изобретение также относится к соединения с формулой I, их энантиомерам и диастереомерам, а также их солям.

Кольцо индола может также быть замещено изатином. Изатин представляет собой изолол, который замещен оксогруппой в положениях 2- и 3- = индол-2,3-дион.

Для всех радикалов, которые встречаются многократно, таких, например, как А или Hal, справедливо, что принимаемые ими значения не зависят друг от друга.

Радикал А обозначает алкил и содержит от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в особенности 1 или 2, атомов С. Алкил представляет собой, таким образом, в особенности, например, метил, кроме того этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, а также трифторметил или пентафторэтил.

Ацил предпочтительно содержит 1-6 атомов С и представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, а также трифтордцетил или пентафторпропионил.

Алкилен представляет собой пропилен, бутилен или пентилен.

ОА обозначает предпочтительно метокси-, а также этокси-, n-пропокси-, изопропокси-, n-бутокси-, изооутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппу.

Hal обозначает фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор или хлор.

R¹ представляет собой незамещенный, предпочтительно - как указано - монозамещенный фенил или нафтил, особо предпочтительно фенил, о-, m- или р- толил, о-, m- или р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- или р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- или р-трифторметилфенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- или р-нитрофенил, о-, m- или р-трифторметоксифенил, о-, m- или р-цианофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- или р-бромфенил, о-, m- или р-хлорфенил, о-, m- или р-дифторметоксифенил, о-, m- или р-фторметоксифенил, а также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- и 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- или 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил, 3-бром-5-метил- или 3-метил-4-бромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, также предпочтительно 2-нитро-4-трифторметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, 2-фтор-5- или 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-хлор-2- или 4-хлор-3-трифторметил-, 2-хлор-4- или 2-хлор-5-трифторметилфенил, 4-бром-2- или 4-бром-3-трифторметилфенил, р-йодофенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-диметил-3-нитрофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.

R¹ обозначает также Het¹.

Het¹ обозначает предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-,2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, - 4- или - 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензо-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.

R¹ наиболее предпочтительно обозначает фенил, р-хлорфенил, р-фторфенил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 2,5-дихлортиифен-3-ил и 2- или 3-фурил.

R⁴, R⁵ представляют собой в каждом случае, независимо друг от друга, предпочтительно Н, Hal, алкил, содержащий 1-6 атомов С, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов С или гидроксильную группу, и более того, циано- или ациловую группу.

R⁴ обозначает предпочтительно Н, Hal, А, ОА, ОН, CN или ацильную группу,

R⁵ предпочтительно обозначает Н.

Предпочтительными являются такие соединения с формулой I, в которых R¹-СН₂-СН₂-пиперазинокарбонильный радикал замещает 4-, 5-, 6- или 7-положения в кольце индола.

Соответственно, изобретение относится в особенности к таким соединениям с формулой I, в которых, по крайней мере, один из упомянутых радикалов имеет одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть описаны следующими подформулами от Iа до Ii, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные подробнее, принимают значения, указанные в формуле I, но в которых

в Ia	R1	обозначает фенил;
в Ib	R1	обозначает фенил, который не замещен или монозамещен Hal;
в Ic	R1	обозначает фенил, который монозамещен Наl, или Het1;
в Id	R1	обозначает фенил, который незамещен или монозамещeн Hal, или Het1;
в Ie	R1	обозначает фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het1,
	Het1	обозначает ненасыщенную гетероциклическуюструктуру, которая является незамещенной,либо моно- или дизамещенной Halили А и содержит один или два одинаковых илиразличных гетероатома, таких, как азот, кислород или сера;
в If	R1	обозначает фенил, который незамещен или монозамещен Hal или Het1,
	R4 и R5 в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А,
	Het1	обозначает ненасыщенную гетероциклическую структуру,которая является незамещенной либо моно- или дизамещенной Наl или А исодержит один или два одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород или сера;
в Ig	R1	обозначает фенил, который незамещен или монозацещен Hal или Het1,
	R4 и R5 в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А,
	R4 и R5 вместе представляют также алкилен, содержащий 3-5 атомов С,
	Het1	обозначает тиенил или фурил, которые являютсянезамещенными, либо; моно- или дизамещенными Hal или А,
в Ih	R1	обозначает фенил который является незамещенным илимонозамещенным Hal, или Het1,
	R4	обозначает Н, Hal, CN, ацил или А,
	R5	обозначает Н,
	R4 и R5 вместе также представляют собой алкилен, содержащий 3-5 атомов С,
	Het1	обозначает тиенил или фурил, которые являютсянезамещенными, либо моно- или дизамещенными Нal или А;
в Ii	R1	обозначает фенил или нафтил, которые являются незамещеннымили монозамещенным Нal или Het1,
	R4	обозначает Н, Hal, CN, ацил, А или CОNH2,
	R5	обозначает Н,
	R4 и R5 вместе являются также алкиленом, который содержит 3-5 атомов С;
	Het1	обозначает тиенил или фурил, которые являютсянезамещенными либо моно- или дизамещенными Halили А,
	и где кольцо индола также может быть замещено изатином.

Соединения с формулой I, а также исходные вещества для их получения могут быть приготовлены по известным методикам, которые описаны в литературе (например, в классических работах Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart-Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для упомянутых реакций. В данном случае можно использовать также варианты, которые сами по себе известны но не описаны здесь более подробно.

Если потребуется, исходные вещества для заявленного способа могут также быть образованы на месте таким образом, чтобы не выделять их из реакционной смеси, а немедленно применить для проведения следующей реакции, в которой получают соединения с формулой I. С другой стороны, реакции можно проводить поэтапно.

В соединениях с формулами III и V радикал L обозначает предпочтительно Сl или Вr; тем не менее это может также быть I, ОН или, при других обстоятельствах, предпочтительно химически активная функционально модифицированная группа ОН, в особенности алкилсульфонилоксигруппа, содержащая 1-6 атомов С (например, метансульфонилоксигруппа) или арилсульфонилоксигруппа, включающая 6-10 атомов С (например, бензолсульфонилокспгруппа, р-толуолсульфонилоксигруппа, 1- или 2-нафталинсульфонилоксигруппа) или, в ином случае, трихлорметокси-, алкоксигруппы, такие, как, например, метокси-, этокси-, пропокси- или бутокси-, более того, также феноксигруппы.

Соединения с формулой I предпочтительно могут быть получены в реакции соединений с формулой II и соединений с формулой III.

Как правило, исходные вещества с формулами II и III известны; неизвестные соединения с формулами II и III легко можно приготовить таким же образом, как и известные соединения.

Реакцию между соединениями II и III проводят по методикам, которые описаны в литературе для алкилирования или ацилирования аминов. Тем не менее можно также проводить реакцию соединений в присутствии индифферентного растворителя. Пригодными растворителями являются, например, углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол; кетоны такие, как ацетон, бутанон; спирты, такие, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол; эфиры, такие, как тетрагидрофуран (THF) или диоксан; амиды такие, как диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон; нитрилы, такие, как ацетонитрил, а также подходящие смеси этих растворителей друг с другом или с водой. Может оказать положительное влияние добавление агента, связывающего кислоту, например щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната либо другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, либо избытка производного соединения пиперазина формулы II. В зависимости от выбранных условий, время проведения реакции может изменяться от нескольких минут до 14 дней; температуру проведения реакции можно варьировать в интервале примерно от 0 до 150° C, обычно ее выбирают в интервале от 20 до 130° C.

Кроме того, соединения с формулой I можно получать в реакции аминов с формулой IV и компонентов с формулой V, включающих радикал R¹.

Как правило, соответствующие компоненты известны или могут быть получены по известным методикам, как уже описано.

Полученное основание формулы I можно, при помощи кислоты, преобразовать в ассоциированную с кислотными остатками соль. Пригодными для этой реакции являются такие кислоты, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, водородгалогеновые кислоты, такие, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие, как ортофосфорная кислота, азотная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовач кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты, а также лаурилсульфоновая кислота.

Свободные основания с формулой I можно, если потребуется, получить из их солей при помощи обработки сильными основаниями, такими, как гидроокиси натрия или калия, либо карбонаты натрия или калия, если в молекуле не присутствуют другие кислотные группы. В тех случаях, когда соединения с формулой I имеют свободные кислотные группы, образовать соли можно аналогичным образом, при помощи обработки основаниями. Пригодными основаниями являются гидроокиси щелочных металлов или органические основания в форме первичных, вторичных или третичных аминов.

Кроме того, изобретение относится к медицинским препаратам по изобретению, которые проявляют антагонистическое действие к рецепторам 5-НТ_2А, для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, OCD).

Изобретение также относится к фармацевтическому приготовлению препаратов, включающих, по крайней мере, один медицинский препарат по данному изобретению, а также, если требуется, носители и/или эксципиенты и, если требуется, другие активные соединения. В этом случае медикаменты можно формовать в подходящей дозировке совместно с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, если требуется, в комбинации с одним или более других активных соединений.

Изобретение, кроме того, относится к применению соединений по данному изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для производства медикаментов, оказывающих антагонистическое действие на рецептор 5-НТ_2А.

Изобретение также относится к применению соединений по данному изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов в производстве медикаментов, оказывающих антагонистическое действие на рецептор 5-НТ_2А, предназначенных для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, ОCD).

Фармацевтические композиции можно применять в человеческой медицине и ветеринарии. Подходящими носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтеральных (например, оральных) или парэнтеральных назначений, или для местного применения, и не вступают в реакции с новыми соединениями, например вода, овощные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие, как лактоза и крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Для энтерального назначения применяют, в частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории; для парэнтерального назначения применяют растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии или имплантанты; для местных назначений применяют мази, кремы или порошки. Кроме того, новые соединения можно лиофилизировать, и полученные лиофилизаты применяют, например, в производстве препаратов для инъекций.

Указанные препараты можно стерилизовать; они могут содержать такие эксципиенты, как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействие на осмотическое давление, буферные вещества, красители, отдушки и/или ароматизаторы. Кроме того, если требуется, они могут также содержать одно или более других активных соединений, например один или более витаминов.

В этом случае вещества по данному изобретению назначает, как правило, по аналогии с известными ранее препаратами, предпочтительно в дозах между приблизительно 0,1 и 500 мг, в особенности между 5 и 300 мг на одну дозу. Дневная доза предпочтительно должна содержать действующего вещества примерно от 0,01 до 250 мг/кг веса тела, в особенности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.

В этом случае вещества по данному изобретению, как правило, назначают предпочтительно в дозах приблизительно от 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на одну дозу. Дневная доза должна предпочтительно находиться в приблизительном диапазоне от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Индивидуальная доза для каждого конкретного пациента зависит тем не менее от всех типов факторов, например от эффективности применяемого специфического соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности назначения и применяемого курса лечения, а также - от скорости экскреции, фармацевтической комбинации и степени тяжести конкретного расстройства, против которого применяется терапия. Оральное назначение является предпочтительным.

По всему тексту данного изобретения все температуры указаны в ° С. В приведенных ниже примерах выражение "обычная обработка" означает: если необходимо, удаляют растворитель, если необходимо, добавляют воду, если необходимо, смесь подгоняют - в зависимости от нужного состава конечного продукта - к рН между 2 и 10 и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, с последующей очисткой остатка хроматографией на силикагеле и/или перекристаллизацией.

Пример A1

Приготовление суспензии рецепторов 5-НТ_2А

Фронтальный участок коры головного мозга крысы гомогенизировали в ледяном буфере. Гомогенную смесь центрифугировали в течение 10 минут при 4° С и 50000 х g. Таблетку повторно суспензировали в 2,5 мл ледяного трис-буфера, при помощи дополнительного буфера довели объем до 10 мл и центрифугировали, как уже описано. Затем таблетку повторно суспензировали в буфере и растворяли, в результате был получен гомогенизат, который содержал 60 мг материала/мл. 0,1 мл суспензии, 100 мкл 5 нМ раствора [³Н] кетансерина, 100 мкл раствора тестируемого соединения (концентрация в диапазоне от 10^-5 до 10^-10 моль/л) добавили в инкубационные трубки и, при помощи буфера, довели объем до 1 мл. Трубки инкубировали в течение 15 минут при 37° С. После остановки инкубирования при помощи погружения трубок в ванночку со льдом охлажденную суспензию фильтровали через стеклянный фильтр в вакууме. Фильтры трижды промывали при помощи 5 мл холодного буфера, затем переносили в сцинтиляционные трубки. Фильтры анализировали при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии в 8 мл сциктиллятора Тритон X.

Пример 1

Раствор 2,0 г 4-карбоксииндола и 8,1 г 2-хлор-1-метилпиридиния йодида в 60 мл N-метилпирролидона (NMP) обработали раствором 2,36 г 4-фенэтилпиперазина и 8,2 г этилдиизопропиламина (EDIPA) в 20 мл NMP с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подвергли обычной обработке и получили неочищенный продукт. Его растворили в ацетоне и осадили гидрохлорид при помощи водного раствора соляной кислоты. После высушивания получили 4,59 г (1Н-индол-4-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл. 289,3° .

Аналогичным образом получены следующие соединения:

(1Н-индол-4-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.250°,

(1Н-индол-4-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-4-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-4-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-4-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.п.166-168° ,

(1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-5-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-5-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-5-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-5-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-формил-1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.240,9° ,

(1Н-индол-6-ил)-[4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-284,4° ,

(1H-индол-6-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.204,2-205,7° ,

(1H-индол-6-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.251,0-252,5° ,

(1H-индол-6-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1H-индол-6-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.240-241° ,

(3-формил-(1H-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-циано-1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.280° ,

(1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл.221° ,

(1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.274° ,

(1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.251,0-252,5° ,

(1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(1Н-индол-7-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-формил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.287° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.>300° ,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, т.пл.86,5-89° ,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперадин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл.235-237° ,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(3-формил-(1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.279,3° ,

(1H-индол-6-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.257,5-259,0° ,

(1Н-индол-4-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.266-267° ,

(3-циано-1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.210° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(нафт-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-285,5° ,

(3-циано-1Н-индол-4-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-285,5° ,

(3-циано-1Н-индол-4-ил)-[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.213-215,5° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метаном, гидрохлорид, т.пл.212,5-214° ,

(3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.280-281° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, метансульфонат, т.пл.212,5-214° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.301,5-303,0° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, метансульфонат, т.пл.294,7-297° ,

(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(2,4-дифторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.295,6-297,0° ,

7-{4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-карбонил}-1Н-индол-2,3-дион.

Следующие примеры относятся к фармацевтическим препаратам.

Пример А.

Флаконы для инъекций

Раствор 100 г активного соединения с формулой I и 5 г динатрийводородфосфата в 3 л дважды дистиллированной воды довели до рН 6,5 при помощи 2 н. соляной кислоты, простерилизовали фильтрацией, разлили в инъекционные флаконы, лиофилизировали и асептически закупорили. Каждый флакон содержит 5 мг активного соединения.

Пример В.

Суппозитории

Смесь 20 г активного соединения с формулой I сплавили со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разлили в формы и дали остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.

Пример С.

Раствор

Раствор приготовили из 1 г активного соединения с формулой I, 9,38 г NaH₂PO₄×2H₂O, 28,48 г NaH₂PO₄×12H₂O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Раствор довели до рН 6,8, объем довели до 1 л и стерилизовали облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.

Пример D. Мазь

500 мг активного соединения с формулой I смешали с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример Е. Таблетки

Смесь 1 кг активного соединения с формулой I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.

Пример F. Таблетки с покрытием

Так же, как и в примере Е, таблетки прессовали, затем обычным способом наносили покрытия из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G. Капсулы

2 кг активного соединения с формулой 1 расфасовали в твердые желатиновые капсулы по стандартной методике таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.

Пример Н. Ампулы

Раствор 1 кг активного соединения с формулой I в 60 л дважды дистиллированной воды разлили по ампулам, лиофилизировали при асептических условиях и асептически закупорили. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ

При однократном введении (орально и внутриборюшинно) крысам и мышам гидрохлорид (3-циан-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона показал низкое системное токсическое воздействие. Указанное соединение не повлияло на способность к воспроизведению потомства и не оказало н