2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют нижеуказанные значения, их получению и их применению, в особенности, в лекарственных средствах.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) до сих пор не были известны. Они воздействуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют обозначаемый как "сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель" калиевый ток в человеческом предсердии. Соединения поэтому в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Фибрилляция предсердий (AF) и трепетание предсердий представляют собой чаще всего встречающиеся мерцательные аритмии. Их появление с возрастом возрастает и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, апоплексия. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более чем 80000 апоплексических ударов каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III снижают частоту повторного появления AF, однако из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Вследствие этого в медицине существует большая потребность в получении лучших лекарственных средств для лечения мерцательных аритмий (S.Nattel, Am. Heart J., 130, 1094-1106 (1995); "Newer (developments in the management of atrial fibrillation").

Показано, что большинство суправентрикулярных аритмий зависимы от так называемых "циркулирующих" волн возбуждения. Такая циркуляция наступает тогда, когда ткань сердца обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефракторными периодами. Увеличение миокардиального рефракторного времени за счет удлинения потенциала действия является признанным механизмом для прекращения аритмий или, соответственно, для предотвращения их возникновения (T.J.Colatsky и др., Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990): "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Продолжительность потенциала действия по существу определяется объемом реполяризующих K⁺-токов, которые вытекают через различные К⁺-каналы из клетки. Особенно большое значение при этом приписывается так называемому "замедленному очистителю" I_k, который состоит из трех различных компонентов: I_Kr, I_Ks и I_Kur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) блокируют преобладающе или исключительно быстро активирующийся калиевый канал I_Kr, который может находиться как в клетках желудочка человека, так и также в предсердии. Однако оказалось, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим риском, причем в особенности наблюдают аритмии, обозначаемые как пируэтная тахикардия (D.M.Roden, Am. J.Cardiol. 72, 44B-49B (1993): "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным риском при низкой частоте, для I_Kr-блокаторов установлено ослабление активности в условиях тахикардии, при которой непосредственно необходимо действие ("отрицательная зависимость от использования").

В то время как некоторые из этих недостатков, пожалуй, можно преодолеть за счет блокаторов медленно активирующегося компонента (I_Ks), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны никакие клинические исследования с блокаторами I_Ks-каналов.

"Особенно быстро" активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент замедленного очистителя I_Kur (=сверхбыстро активирующийся замедленный очиститель), который соответствует Kv1.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование направленного к периферии калиевого тока I_Kur по сравнению с ингибированием I_Kr или, соответственно, I_Ks, таким образом, представляет собой особенно эффективный метод удлинения предсердного потенциала действия и тем самым прекращения, соответственно, предотвращения мерцательных аритмий. Математическая модель человеческого потенциала действия показывает, что положительный эффект блокады I_Kur должен быть особенно выражен непосредственно в патологических условиях хронической фибрилляции предсердий (М.Courtemanche, R.J.Ramirez, S.Nattel, Cardiovascular Research, 42, 477-489 (1999): "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").

В противоположность I_Kr и I_Ks, которые также находятся в желудочке человека, I_Kur, правда, играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. На этом основании при ингибировании I_Kur-тока, в противоположность блокаде I_Kr или I_Ks, с самого начала исключен риск проаритмического воздействия на желудочек (Z.Wang и др., Circ. Res. 73, 1061-1076 (1993): "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li и др., Circ. Res., 78, 689-696 (1996): "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K⁺-Current in Human Ventricular Myocytes"; G.J.Amos и др., J.Physiol., 491, 31-50 (1996): "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады I_Kur-тока или Kv1.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующее воздействие на Kv1.5-канал, однако Kv1.5-блокада в этом случае, соответственно, представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.

В заявке WO-9804521 заявлены аминоинданы как блокаторы калиевых каналов, которые блокируют Kv1.5-канал. В заявках WO-9818475 и WO-9818476 описывается применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны воздействовать путем блокады I_Kur. Такие же соединения первоначально описаны, однако, также в качестве иммуносупрессоров (WO-9625936). Описанные в этих указанных заявках соединения обладают структурой совершенно другого рода, чем предлагаемые согласно изобретению соединения.

Неожиданно было показано, что описанные в настоящей заявке 2’-замещенные 1,1’-бифенил-2-карбонамиды являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kv1.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового рода антиаритмических средств с особенно благоприятным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения суправентрикулярных аритмий, как, например, фибрилляция или трепетание предсердий.

Соединения можно использовать для прекращения существующей фибрилляции или трепетания предсердий с целью возвращения синусового ритма (кардиоверсия). Сверх того, вещества уменьшают предрасположенность к возникновению нового мерцания (достижение синусового ритма, профилактика).

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор были неизвестны. Некоторые структурно-родственные соединения описаны в Helv. Chim. Acta, (70) 70 (1994) и цитированной там литературе. Для описанных там пептидных соединений (например, соединение А), однако, не известно блокирующей калиевый канал активности. Сверх того, такого рода соединения из-за многочисленных пептидных связей должны обладать слишком незначительной метаболической стабильностью для применения в качестве антиаритмического средства.

Соединение А

Другое подобное соединение (соединение В) указано в заявке ЕР 0620216. Соединение В и все остальные соединения этой заявки отличаются тем, что в положении R (3) они содержат особый заместитель (например, бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин), который в случае предлагаемых согласно изобретению соединений настоящей заявки не предусмотрен. Указанные в ЕР 0620216 соединения действуют как антагонисты вазопрессина и вместе с тем обладают совершенно другой биологической активностью, чем описанные в данном случае блокаторы Kv1.5-канала.

Соединение В

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где:

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9) означает C_xH_2x-R(14);

x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем x не может означать 0, когда R(14) означает OR(15) или SO₂СН₃;

R(14) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂СН₃, фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода;

причем фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃ или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(10), R(11) и R(12), независимо друг от друга, имеют указанное для R(9) значение;

R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СF₃;

R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СF₃;

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

y означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может означать 0, когда R(16) означает OR(17) или SO₂СН₃;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомами углерода, СF₃, C₂F₅, С₂F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂СН₃, фенил, нафтил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода;

причем фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы ;

R(17) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил;

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) означает CHR(18)R(19);

R(18) означает атом водорода или C_zH_2z-R(16), причем

R(16) имеет вышеуказанное значение;

z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает СООН, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22), CH₂OH;

R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, С_vН_2v-СF₃ или C_wH_2w-фенил;

причем фенильное кольцо незамещено или замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает 0, 1, 2 или 3;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или СF₃;

или

R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, СООСН₃, СОNН₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из двух метиленовых групп;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9) означает C_xH_2x-R(14);

x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем x не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, C₂F₅, OCF₃, OR(15), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, CF₃ или фенил, который незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(10), R(11) и R(12), независимо друг от друга, имеют указанное для R(9) значение;

R(13) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СF₃;

R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СF₃;

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

y означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем y не может означать 0, когда R(16) означает OR(17);

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, C₂F₅, OR(17), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил;

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил неэамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

или

R(3) означает CHR(18)R(19) ;

R(18) означает атом водорода или C_zH_2z-R(16), причем R(16) имеет вышеуказанное значение;

z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22), СН₂ОН;

R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, C_vH_2v-CF₃ или С_wН_2w-фенил;

причем фенильное кольцо незамещено или замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает 0, 1, 2 или 3;

w означает 0, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или СF₃;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, СF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из двух метиленовых групп;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9) означает C_xH_2x-R(14);

x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем x не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, OR(15), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 3, 4 или 5 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1 или 2 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃ или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(10), R(11) и R(12), независимо друг от друга, имеют указанное для R(9) значение;

R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает CHR(18)R(19);

R(18) означает атом водорода или C_zH_2z-R(16);

z означает 0, 1, 2 или 3;

R(19) означает CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или СН₂ОН;

R(20) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, С_vН_2v-СF₃ или С_wН_2w-фенил;

причем фенильное кольцо незамещено или замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

v означает О, 1, 2 или 3;

w означает О, 1, 2 или 3;

R(21) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, OR(17), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 3, 4 или 5 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил;

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, ОСF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, СF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или метил;

или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из двух метиленовых групп;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны также соединения формулы (I), где:

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9) означает C_xH_2x-R( 14) ;

x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем x не может означать 0, когда R(14) означает OR(15);

R(14) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, OR(15), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 3, 4 или 5 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает алкил с 1 или 2 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃ или фенил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(10), R(11) и R(12), независимо друг от друга, имеют указанное для R(9) значение;

R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

y означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем у не может означать 0, когда R(16) означает OR(17);

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, OR(17), фенил, фурил, тиенил или N-содержащий гетероароматический остаток с 3, 4 или 5 атомами углерода;

причем фенил, фурил, тиенил и N-содержащий гетероароматический остаток незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(17) означает алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, СF₃, фенил или 2-, 3- или 4-пиридил;

причем фенил или 2-, 3- или 4-пиридил незамещены или замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, СF₃, ОСF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, СF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламиногруппу;

R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или метил;

или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из двух метиленовых групп;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11) или C(O)NR(12)R(13);

R(9) означает C_xH_2x-R(14);

x означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, СF₃, фенил или пиридил;

причем фенил и пиридил незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, ОСF₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(10), R(11) и R(12), независимо друг от друга, имеют указанное для R(9) значение;

R(13) означает атом водорода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

y означает 0, 1 или 2;

R(16)означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, CF₃, фенил или пиридил;

причем фенил или пиридил незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, ОСF₃, ОН, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, СF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, NH₂, ОН, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксил с 1 или 2 атомами углерода;

R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или метил;

или

R(30) и R(31) вместе означают цепь из двух метиленовых групп;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает C(O)OR(9) или COR(11);

R(9) означает C_xH_2x-R(14);

x означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода или фенил;

причем фенил незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, ОСF₃, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) имеет указанное для R(9) значение;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает C_yH_2y-R(16);

y означает 0, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 5 или 6 атомами углерода, СF₃, фенил или пиридил;

причем фенил и пиридил незамещены или замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF₃, ОСF₃, алкила с 1, 2 или 3 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

R(4) означает атом водорода;

R(5), R(6), R(7) и R(8), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, СF₃, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или алкоксил с 1 или 2 атомами углерода;

R(30) и R(31) означают атом водорода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул С_хН_2х, C_yH_2y, C_zH_2z, C_vH_2v и C_wH_2w. Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть также линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Производимые от этих остатков двухвалентные остатки, как, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д., являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными. Примерами циклоалкильных остатков с 3-11 атомами углерода являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклопентил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, ментил, циклогептил, циклооктил и т.д.

В качестве N-содержащих гетероароматических остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода имеют значение в особенности 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил; 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, имеются в виду соответствующие N-оксиды этих соединений, следовательно, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительны N-содержащие гетероциклические остатки пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и также 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и также 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и также 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении; дизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях; тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Соответствующее имеет значение также для N-содержащих гетероароматических остатков, тиофенового или фурильного остатка.

В случае ди-, соответственно, тризамещения остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Когда R(3) и R(4) вместе означают цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH- и т.д., тогда эти остатки вместе с атомом азота согласно формуле (I) образуют 5- или 6-членный азотсодержащий гетероцикл, как, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько групп кислотного или основного характера, соответственно, один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы (I), содержащие группы кислотного характера, например, одну или несколько СООН-групп, можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например, солей кальция или магния, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы (I), содержащие одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп или один или несколько основных гетероциклов, можно применять также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы (I) содержат одновременно группы кислотного и основного характера в молекуле, то к изобретению относятся, наряду с описанными солевыми формами, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли соединений формулы (I) можно получать обычными способами, например, путем соединения с кислотой, соответственно, основанием в растворителе или диспергаторе или также из других солей путем анионного обмена.

Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических центров, то, независимо друг от друга, они могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. К изобретению, следовательно, относятся, например, энантиомеры в чистой энантиомерной форме, как в виде левовращающих, так и также в виде правовращающих антиподов, или также в виде смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Индивидуальные стереоизомеры в желательном случае можно получать путем разделения смеси обычными методами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода к настоящему изобретению относятся также все таутомерные формы соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) получают различными химическими способами, которые также относятся к настоящему изобретению. Некоторые типичные пути синтеза представлены в обозначаемых ниже в виде схем 1, 2, 3 и 4 реакционных последовательностях. Используемые при этом остатки R(1)-R(8) являются, соответственно, такими, как указанные выше, если в последующем не указано иное.

Так, например, соединение формулы (I) получают согласно схеме 1 из производных ангидрида дифеновой кислоты формулы (II) в качестве коммерчески доступных, соответственно, известных из литературы исходных соединений. Восстановление соединений формулы (II) с помощью боргидрида натрия с последующим взаимодействием с фталимидом калия, как описывается в Tetrahedron, 45, 1365-1376 (1989), приводит к бифенилкарбоновым кислотам формулы (IV). Путем взаимодействия с аминами формулы HNR(3)R(4) с последующим гидразинолизом фталимида получают аминометильные соединения формулы (VI), из которых путем введения во взаимодействие с пригодными производными формулы R(1)-X получают предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I), где R(2) означает атом водорода и R(1), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) и R(8) имеют вышеуказанные значения. Последующее алкилирование с помощью пригодных алкилирующих средств формулы R(2)-Y, где Y означает нуклеофугную удаляемую группу, например, Cl, Br или I, приводит к соответствующим соединениям формулы (I), где R(2) означает алкил с 1-4 атомами углерода.

Альтернативно, бифенилкарбоновые кислоты формулы (IV) также путем гидразинолиза можно превращать в аминокарбоновые кислоты формулы (VII), которые затем за счет реакции аминогруппы с соединениями формул R(1)-X и R(2)-Y с последующим амидированием карбоновой кислоты с помощью аминов формулы HNR(3)R(4) превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) (схема 2).

В некоторых случаях может оказаться целесообразным сначала получать по одному из вышеуказанных способов предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (Iа) (схема 3), в которой R(9) представляет собой легко отщепляющийся остаток, как, например, трет-бутил или бензил. После отщепления соответствующей защитной группы, например, с помощью трифторуксусной кислоты для Вос-группы или путем каталитического гидрирования для бензилоксикарбонильного остатка, получают соединения формулы (IX), которые затем снова путем введения во взаимодействие с соединениями формулы R(1)-X можно превращать в другие, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Другая возможность получения предлагаемых согласно изобретению соединений заключается в катализируемой палладием реакции сочетания фенилбромида или иодида формулы (X) с фенилбороновой кислотой формулы (XI) (реакция сочетания по Suzuki; схема 4), которую можно осуществлять, например, в присутствии Pd[(РС₆Н₅)₃]₄ в качестве катализатора, карбоната натрия в качестве основания и 1,2-диметоксиэтана в качестве растворителя.

Если R(9) означает легко отщепляющийся остаток, как, например, трет-бутил или бензил, то соединения формулы (Ib) затем, как описано выше и в схеме 3, можно превращать в другие, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).

Необходимые бороновые кислоты формулы (XI) можно получать из соединений формулы (XII), в которой Z означает атом водорода, брома или иода, путем введения лития в орто-положение, соответственно, обмена галогена на металл, с последующим взаимодействием с триметиловым эфиром борной кислоты.

Вышеуказанные взаимодействия соединений формул (VI), (VII) и (IX) с соединениями формулы R(1)-X соответствуют известному превращению амина в производное амида карбоновой кислоты, амида сульфокислоты, карбамата, мочевины или тиомочевины. Остаток Х при это