Фармацевтический препарат, содержащий низкомолекулярный ингибитор тромбина и его пролекарство

Фармацевтический препарат, содержащий низкомолекулярный ингибитор тромбина и его пролекарство

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому применению низкомолекулярных ингибиторов тромбина.

Предпосылки изобретения и уровень техники

Свертывание крови является ключевым процессом, вовлеченным как в гемостаз (то есть предотвращение потери крови из поврежденного сосуда), так и в тромбоз (то есть образование сгустка крови в кровеносном сосуде, иногда приводящее к закупорке сосуда).

Свертывание является результатом комплексной группы ферментативных реакций. Одним из последних этапов в этой группе реакций является превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Известно, что тромбин играет центральную роль в свертывании. Он активирует тромбоциты, приводя к агрегации тромбоцитов, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в полимеры фибрина, и активирует фактор XIII, который, в свою очередь, сшивает эти полимеры с образованием нерастворимого фибрина. Далее, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, приводя к образованию тромбина из протромбина по механизму “положительной обратной связи”.

Таким образом, известно и/или ожидается, что эффективные ингибиторы тромбина полезны в качестве антикоагулянтов, и, следовательно, применимы при терапевтическом лечении тромбоза и родственных заболеваний.

Ранняя разработка низкомолекулярных ингибиторов тромбина описана Claesson в Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Позднее низкомолекулярные ингибиторы тромбина были описаны в патенте США №4346078; международных заявках на патент WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 и WO 00/08014; и в заявках на европейский патент 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317, 601459 и 623596.

В частности, международная заявка на патент WO 94/29336 описывает группу соединений, включающих HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H (где Cgl представляет собой циклогексилглицин, Aze представляет собой 5-азетидин-2-карбоновую кислоту, и Pab-H представляет собой 4-аминометил-амидинобензол), который также известен как мелагатран (см. Пример 1 в WO 94/29336). Международная заявка на патент WO 97/23499 описывает пролекарства, в частности, мелагатрана.

Ни один из вышеуказанных документов не описывает или не предполагает введение активного ингибитора тромбина в сочетании с пролекарством этого ингибитора тромбина, или даже в сочетании с пролекарством любого ингибитора тромбина.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и эмболия легких (ЭЛ) являются основными проблемами здоровья, которые могут привести к серьезным последствиям. В частности, ЭЛ может быть летальной или может привести к развитию легочной гипертензии и сердечной недостаточности по причине повторной эмболии. ТГВ может привести к посттромботической венозной недостаточности и язвам в пораженной части тела (например ноге). Оба эти состояния широко распространены, что значительно влияет на расходы на здравоохранение во всем мире.

После ортопедической хирургической операции значительна частота заболеваний ТГВ и ЭЛ. Например, у пациентов, подвергающихся полному замещению тазобедренного сустава, частота ТГВ в отсутствие профилактики тромбоза может быть настолько высокой, что достигает от 45 до 57%. Далее, частота проксимального ТГВ может составлять от 23 до 36%, а частота летальной ЭЛ от 0,34 до 6%. У пациентов, подвергающихся полному замещению коленного сустава, в отсутствие профилактики тромбоза послеоперационная частота заболеваний ТГВ составляет от 40 до 84%, проксимального ТГВ - от 9 до 20%, и летальной ЭЛ - от 0,2 до 0,7%. У пациентов, подвергающихся общей хирургической операции, в отсутствие профилактики тромбоза послеоперационная частота заболеваний ТГВ составляет приблизительно 25% (Ссылка: Chest (1998) 114, 531S - 560S).

Вводимый подкожно (п.к.) в низких дозах нефракционированный гепарин является наиболее широко используемым современным профилактическим лечением венозной тромбоэмболии, являющейся результатом ортопедической и общей хирургической операции. Было показано, что частота заболеваний ТГВ после тотального замещения тазобедренного сустава снижается (см. ссылку на Chest выше).

Было показано, что применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) при профилактике ТГВ после операций тотального замещения тазобедренного сустава и коленного сустава далее снижает частоту заболеваний (по сравнению с нефракционированным гепарином в низких дозах) без сопутствующего увеличения кровотечения (см. ссылку на Chest выше).

Однако было показано, что длительное лечение гепаринами повышает риск остеопороза. Гепарины также могут приводить к “индуцированной гепарином тромбоцитопении” (ИГТ), зависят от уровня эндогенного ингибитора тромбина, антитромбина в плазме и не инактивируют связанный со сгустком тромбин.

Также было показано, что пероральные антикоагулянты, такие как варфарин (антагонист витамина К), эффективны при уменьшении ТГВ после обширного хирургического вмешательства (см. ссылку на Chest выше). Однако по причине риска кровотечения и необходимости частого лабораторного контроля для пациентов с высоким риском и/или для долгосрочного применения использование этого вещества обычно является резервным. Антагонисты витамина К также обнаруживают значительный риск взаимодействия с другими лекарствами и некоторыми продуктами питания, и их применение требует контроля коагуляционного состояния крови пациента.

Было показано, что антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин, имеют ограниченную эффективность при предупреждении ТГВ (см. ссылку на Chest выше).

Сравнительные клинические исследования, проведенные в ходе операций по тотальному замещению тазобедренного сустава, показали, что подкожное введение ингибитора тромбина гирудина намного превосходит нефракционированный гепарин и НМГ в снижении частоты общего и проксимального ТГВ без сопутствующего увеличения кровотечения (см. Eriksson et al, в Lancet, 347, 635 (1996) и J. Bone Joint. Surg., Sep., 11 (1996)). Однако гирудин является дорогим и обладает иммуногенным потенциалом.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий мелагатран и агент, усиливающий всасывание, предназначенный для лечения тромбоэмболии, а также способ лечения пациента, нуждающегося в противотромбоэмболическом лечении, с использованием такого препарата (WO 96/16671).

Однако существует необходимость в эффективном лечении тромботических состояний, таких как ТГВ.

Описание изобретения

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что введение низкомолекулярного ингибитора тромбина в сочетании с пролекарством ингибитора тромбина (или его пролекарством) приводит к значительному антикоагуляционному эффекту.

Согласно первому аспекту изобретения предложен набор компонентов, содержащий компоненты:

(а) фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и

(б) фармацевтический препарат, включающий в себя пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,

где компоненты (а) и (б), каждый, взяты в форме, подходящей для введения в сочетании друг с другом.

Предпочтительно пролекарство компонента (б) является пролекарством активного низкомолекулярного ингибитора тромбина компонента (а).

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ изготовления набора компонентов, как он определен в данном описании изобретения, при котором комбинируют компонент (а), как он определен выше, с компонентом (б), как он определен выше, делая таким образом эти два компонента подходящими для введения в сочетании друг с другом.

В термин “комбинируют друг с другом” два компонента авторы изобретения включают то, что компоненты (а) и (б) могут быть:

(I) взяты как отдельные препараты (то есть независимо один от другого), которые затем соединяют для применения в сочетании друг с другом в комбинационной терапии; или

(II) упакованы и представлены вместе как отдельные компоненты “комбинированной упаковки” для применения в сочетании друг с другом в комбинационной терапии.

Таким образом, далее предложен набор компонентов, содержащий:

(1) один из компонентов (а) и (б), как он здесь определен; вместе с

(2) инструкциями по применению этого компонента в сочетании со вторым из этих двух компонентов.

Наборы компонентов, охарактеризованные здесь, могут содержать более чем один препарат, включающий в себя подходящее количество/дозу ингибитора тромбина, и/или более чем один препарат, включающий в себя подходящее количество/дозу соответствующего пролекарства, для того чтобы обеспечить повторное дозирование. Если присутствует более чем один препарат (содержащий ингибитор тромбина или пролекарство), то такие препараты могут быть одинаковыми или разными в том, что касается дозы ингибитора тромбина/пролекарства, химической композиции и/или физической формы.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения состояния, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина, при котором пациенту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят:

(а) фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; в сочетании с

(б) фармацевтическим препаратом, включающим в себя пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Для избежания неясностей термин “лечение”, как он используется здесь, включает в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение.

“Фармацевтически приемлемые производные” ингибиторов тромбина и пролекарств включают в себя соли (например, фармацевтически приемлемые нетоксичные соли присоединения органических или неорганических кислот) и сольваты. Следует понимать, что термин фармацевтически приемлемые производные активных ингибиторов тромбина включает в себя такие производные, которые имеют одну и ту же биологическую функцию и/или активность, что и данный ингибитор тромбина, но, для целей изобретения, не включает пролекарства этого ингибитора тромбина.

В термин “вводят в сочетании с” авторы изобретения включают то, что соответствующие препараты, содержащие ингибитор тромбина и/или пролекарство, вводят последовательно, по отдельности и/или одновременно, во время курса лечения релевантного состояния, которое может быть острым или хроническим. Предпочтительно этот термин включает в себя то, что эти два препарата вводят (возможно неоднократно) достаточно близко во времени, чтобы у пациента был благоприятный эффект, который является большим, во время курса лечения релевантного состояния, чем когда любой из этих двух препаратов вводят (возможно неоднократно) один, в отсутствие другого препарата, во время такого же курса лечения. Определение того, обеспечивает ли комбинация больший благоприятный эффект в отношении конкретного состояния и во время курса его лечения, будет зависеть от состояния, которое нужно лечить или предупреждать, но может быть успешно выполнено специалистом рутинным способом.

Таким образом, термин “в сочетании с” включает в себя то, что один или другой из двух препаратов может быть введен (возможно неоднократно) перед, после и/или в то же самое время, что и введение другого компонента. При использовании в данном контексте термины “вводят одновременно” и “вводят в то же самое время” включают в себя то, что отдельные дозы ингибитора тромбина и пролекарства вводят одно за другим с промежутком до 48 часов (например 24 часов).

Компоненты (а) и (б), как они описаны в материалах заявки, могут также быть представлены (то есть приготовлены в виде препарата) в форме комбинированного препарата (то есть представлены как один препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина и пролекарство).

Таким образом, далее предложен фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина (или его фармацевтически приемлемое производное) и пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина (или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства) в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Термин “низкомолекулярный ингибитор тромбина” будет понятен специалистам в данной области. Также можно понимать, что этот термин включает любую композицию (например, химическое соединение), которая ингибирует тромбин до экспериментально определяемого уровня в анализах in vivo и/или in vitro и которая имеет молекулярную массу менее 2000, предпочтительно менее 1000.

Предпочтительные низкомолекулярные ингибиторы тромбина включают в себя низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептидов, на основе аминокислот и/или на основе аналогов пептидов.

Специалисту будет понятно, что термин “низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептидов, на основе аминокислот и/или на основе аналогов пептидов” включает в себя низкомолекулярные ингибиторы тромбина с пептидными связями в количестве от одной до четырех и включает в себя низкомолекулярные ингибиторы тромбина, описанные в обзоре Claesson в Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, а также ингибиторы тромбина, описанные в патенте США №4346078, международных заявках на патент WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/241135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 и WO 00/08014 и заявках на европейский патент 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317, 601459 и 623596, описания всех этих документов включены сюда полностью путем ссылки.

Предпочтительные низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептидов включают в себя HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H (где Сhа представляет собой циклогексилаланин, Piс представляет собой (S)-пипеколиновую кислоту, и Nag представляет собой норагматин, известный как иногатран, см. международную заявку на патент WO 93/11152) и, особенно, HOOC-CH₂-(K)Cgl-Aze-Pab-H (известный как мелагатран, см. выше и международную заявку на патент WO 94/29336).

Термин “пролекарство” низкомолекулярного ингибитора тромбина включает в себя любое соединение, которое после перорального или парентерального введения преобразуется в ходе обмена веществ in vivo с образованием низкомолекулярного ингибитора тромбина (как он здесь определен) в экспериментально определяемом количестве в течение определенного времени (например в пределах интервала между приемами лекарственного средства от 6 до 24 часов (то есть от одного до четырех раз в сутки)) после перорального или парентерального введения. Пролекарства ингибитора тромбина мелагатрана, которые могут быть упомянуты, включают таковые, описанные в международной заявке на патент WO 97/23499. Предпочтительными пролекарствами являются пролекарства формулы R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (см. вышеприведенный перечень сокращений или в WO 97/23499), где R¹ представляет собой C_1-10алкил или бензил, как, например, линейный или разветвленный C_1-6алкил (например С_1-4алкил, особенно метил, пропил и, в частности, этил), и ОН группа замещает один из водородов амидино в Раb.

Специалистам в данной области будет понятно, что термин “состояние, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина” включает в себя следующее.

Лечение и/или профилактику тромбоза и гиперкоагуляции в крови и тканях животных, включая человека. Известно, что гиперкоагуляция может привести к тромбоэмболическим заболеваниям. Состояния, связанные с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями, которые могут быть упомянуты, включают в себя наследственную или приобретенную устойчивость к активированному белку С, как, например, мутацию фактора V (фактор V Лейдена), и наследственные или приобретенные дефициты антитромбина III, белка С, белка S, гепаринового кофактора II. Другие состояния, про которые известно, что они связаны с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическим заболеванием, включают в себя циркулирующие антитела к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт), гомоцистеинемию, вызванную гепарином тромбоцитопению и нарушения фибринолиза.

Лечение состояний, при которых существует нежелательный избыток тромбина без симптомов гиперкоагуляции, например при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.

Конкретные болезненные состояния, которые могут быть упомянуты, включают в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение тромбоза вен (например ТГВ) и эмболии легких, тромбоза артерий (например при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, вызванного тромбозом удара и тромбоза периферических артерий) и системной эмболии обычно из предсердия при артериальной фибрилляции или из левого желудочка после трансмурального инфаркта миокарда, или вызванной застойной сердечной недостаточностью; профилактику повторной окклюзии (то есть тромбоза) после тромболиза, чрескожной внутрипросветной ангиопластики (ЧВА) и операций коронарного шунтирования; предупреждение повторного тромбоза после микрохирургической операции и сосудистой хирургической операции в целом.

Дополнительные показания включают в себя терапевтическое и/или профилактическое лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вызванного бактериями, множественными травмами, интоксикацией или любым другим механизмом; лечение антикоагулянтами, когда кровь контактирует с чужеродными поверхностями в организме, такими как сосудистые трансплантаты, сосудистые стенты, сосудистые катетеры, механические и биологические искусственные клапаны или любое другое медицинское устройство; и лечение антикоагулянтами, когда кровь контактирует с медицинскими устройствами вне организма, как, например, во время сердечно-сосудистой хирургической операции с применением аппарата искусственного кровообращения или при гемодиализе; терапевтическое и/или профилактическое лечение респираторного дистресс-синдрома взрослых и идиопатического, фиброза легких после лечения облучением или химиотерапии, септического шока, септицемии, воспалительных реакций, которые включают в себя отек, но ограничиваются им, острого или хронического атеросклероза, как, например, поражения коронарных артерий, поражения артерий головного мозга, поражения периферических артерий, реперфузионного повреждения и рестеноза после чрескожной внутрипросветной ангиопластики (ЧВА).

Предпочтительные состояния включают в себя тромбоз, особенно ТГВ, включая дистальный и проксимальный ТГВ. Настоящее изобретение особенно полезно в профилактическом лечении ТГВ, являющегося результатом хирургической операции, такой как желудочно-кишечная или ортопедическая хирургическая операция (например замещение тазобедренного или коленного сустава). Это включает в себя ТГВ, являющийся результатом обездвиживания после операции.

Согласно данному изобретению ингибиторы тромбина, пролекарства ингибиторов тромбина и производные тех и других, могут быть введены перорально, внутривенно, подкожно, трансбуккально, ректально, трансдермально, в нос, в трахею, в бронхи, местно, любым другим парентеральным путем или посредством ингаляции в форме фармацевтического препарата, содержащего ингибитор тромбина или пролекарство в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и от пациента, которого нужно лечить, а также от пути введения, композиции могут быть введены в различных дозах.

Предпочтительными способами доставки являются системные. Для мелагатрана и его производных предпочтительными способами введения являются парентеральные, более предпочтительно внутривенные и, особенно, подкожные. Для пролекарств мелагатрана предпочтительными способами введения являются пероральные.

При терапевтическом лечении млекопитающих, и особенно людей, ингибиторы тромбина, пролекарства ингибиторов тромбина и производные тех и других следует, как правило, вводить как фармацевтические препараты, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, которые могут быть выбраны с должным вниманием к предполагаемому пути введения и обычной фармацевтической практике.

Подходящие препараты для применения при введении ингибиторов тромбина известны в данной области и включают в себя препараты, известные из патента США №4346078; международных заявок на патент WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 и WO 00/08014; и заявок на европейский патент 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317, 601459 и 623596, описания изобретения всех документов включены в данное описание изобретения посредством этой ссылки.

Подходящие для применения препараты с мелагатраном, его производными и пролекарствами описаны в литературе, например как описано, среди прочего, в международных заявках на патент WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 и WO 99/27913, описания изобретения этих документов включены сюда путем этой ссылки. Иными словами, приготовление подходящих препаратов может быть осуществлено специалистом стандартным образом с использованием рутинных методик.

Количества ингибитора тромбина, пролекарства или производного любого из них в препарате будут зависеть от тяжести состояния и от пациента, которого нужно лечить, а также от соединения(й), которые применяют, но они могут быть стандартным образом определены специалистом.

Подходящие дозы ингибиторов тромбина, пролекарств и производных того и другого при терапевтическом и/или профилактическом лечении пациентов-млекопитающих, особенно человека, могут быть рутинным способом определены врачом или другим специалистом и включают в себя соответственные дозы, обсуждаемые в документах, относящихся к уровню техники, которые раскрывают упомянутые выше ингибиторы тромбина, описания изобретения которых включены сюда путем ссылки.

В случае мелагатрана подходящие дозы активного соединения, пролекарств и их производных при терапевтическом и/или профилактическом лечении пациентов-млекопитающих, особенно человека, включают дозы, которые дают среднюю концентрацию в плазме крови до 5 мкмоль/л, например в интервале от 0,001 до 5 мкмоль/л, во время курса лечения релевантного состояния. Подходящие дозы могут, таким образом, находиться в интервале от 0,1 мг один раз в сутки до 25 мг три раза в сутки и/или до 100 мг, парентерально введенных инфузией в течение 24-часового периода, для мелагатрана, и в интервале от 0,1 мг один раз в сутки до 100 мг три раза в сутки для пролекарств мелагатрана, включая пролекарства, конкретно упомянутые выше.

В любом случае, врач или специалист будет способен определить настоящую дозировку, которая будет наиболее подходящей для отдельного пациента, и которая вероятно будет варьировать в зависимости от состояния, которое нужно лечить, а также от возраста, веса, пола и восприимчивости конкретного пациента, которого нужно лечить. Вышеупомянутые дозировки являются примерами среднего случая; могут, конечно, быть отдельные случаи, когда применяют более высокие или более низкие диапазоны дозировок, и они входят в объем данного изобретения.

Последовательность, в которой могут быть введены препараты, содержащие ингибитор тромбина и пролекарство (т.е. имеет ли место, и в какой момент времени, последовательное, раздельное и/или одновременное введение) может быть определена врачом или специалистом. Например, эта последовательность может зависеть от многих факторов, которые будут ясны для специалиста, как, например, что один или другой из препаратов не может быть введен пациенту, в какое-либо время в течение курса или периода лечения, по практическим причинам (например, пациент находится без сознания и, таким образом, не способен принять пероральный препарат, содержащий либо ингибитор тромбина, либо пролекарство).

Например, при лечении тромбоза (например ТГВ), являющегося следствием хирургической операции, такой как желудочно-кишечная или ортопедическая хирургическая операция, и когда активным ингибитором тромбина является мелагатран, предпочтительно препарат, содержащий мелагатран, его вводят парентерально в пределах двух суток (например, в пределах 24 часов) от хирургической операции (либо перед, либо после хирургической операции) и, в частности, непосредственно перед (например, в пределах 2 часов) и/или в пределах до 12 часов после хирургической операции (например, по меньшей мере через один час после операции), и затем до срока от 3 до 7 (например, от 0 до 2, а также от 1 до 2) суток после этой хирургической операции, и препарат, содержащий пролекарство, вводят перорально в пределах 7 суток после хирургической операции (предпочтительно, как только завершено одно введение мелагатрана) до срока, например, от 11 до 40 суток, предпочтительно 9 суток, более предпочтительно до 8 суток.

Описанный здесь способ может иметь то преимущество, что при лечении состояний, при которых требуется или желательно ингибирование тромбина, он может быть более подходящим для врача и/или пациента, более эффективен, менее токсичен, иметь более широкий спектр активности, быть более действенным, иметь меньше побочных эффектов или он может иметь другие полезные фармакологические свойства по сравнению с аналогичными способами лечения таких состояний, известных из уровня техники.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничено, следующим примером.

Пример 1

Клиническое испытание - комбинированная терапия мелагатраном и EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH

В Швеции осуществляли многоцентровое контролируемое рандомизированное предварительное исследование на параллельных группах. Исследование было открытым в отношении оцениваемых препаратов, но слепым для пациентов, всего персонала в местах проведения исследования и для человека, проводящего мониторинг эксперимента в отношении доз мелагатрана и пролекарства мелагатрана, EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (Р; см. WO 97/23499).

Дальтепарин (Fragmin^®, Pharmacia-Upjohn) использовали как эталонное соединение.

Для включения подходили пациенты, для которых было запланировано первичное необязательное тотальное замещение тазобедренного или коленного сустава, они были распределены случайным образом на три группы, каждая из которых получала различные дозы мелагатрана и Р или дальтепарина. Всего в исследование были включены 135 пациентов, из которых 105 пациентов могли быть использованы для оценки в отношении тромбоэмболических явлений с помощью центральной оценки сделанных местно флебограмм.

Около 32 пациентов в каждой группе лечения оценивали в соответствии с протоколом. Применяли расслоенную рандомизацию, по центру и типу хирургической операции, для того чтобы убедиться, что приблизительно равное количество пациентов получили каждый из препаратов при оценке во всех задействованных центрах (применяли во всех шести центрах) для обоих типов хирургической операции (тазобедренный или коленный сустав). Каждый центр получал исследуемые препараты в блоках по четыре, отдельно для тазобедренных и коленных суставов. В пределах каждого блока порядок изучаемых препаратов был рандомизированным.

В исследовании были использованы следующие препараты:

Мелагатран - 5, 10 или 20 мг/мл в водном солевом растворе.

Р - подходящий вес (см. ниже) в таблетке, также содержащей от 59 до 63 мг кукурузного крахмала, 115 мг микрокристаллической целлюлозы и 2 мг стеарилфумарата натрия.

В исследовании использовали следующие дозы мелагатрана и Р:

Лечение А - подкожно мелагатран (1 мг) дважды в сутки в течение 2 суток, с последующим пероральным введением Р (6 мг) дважды в сутки в течение от 6 до 9 суток.

Лечение Б - подкожно мелагатран (2 мг) дважды в сутки в течение 2 суток, с последующим пероральным введением Р (12 мг) дважды в сутки в течение от 6 до 9 суток.

Лечение В - подкожно мелагатран (4 мг) дважды в сутки в течение 2 суток, с последующим пероральным введением Р (24 мг) дважды в сутки в течение от 6 до 9 суток.

Пациенты, получающие мелагатран и Р, получали лечение в день операции. Пациент получал первую инъекцию после вводного наркоза непосредственно перед операцией. Для пациентов с коленным суставом предоперационную инъекцию мелагатрана делали перед наложением жгутов. Вторую инъекцию делали в тот же день вечером. Пациент получал одну инъекцию мелагатрана утром и одну вечером в течение следующих 24 часов, до тех пор, пока не начинали пероральное введение Р дважды в сутки. Первую пероральную дозу Р всегда принимали утром. Таким образом, общий период лечения составлял от 8 до 11 суток.

Лечение Г - дальтепарин (Fragmin^®): одна подкожная инъекция 5000 ед. вечером в день перед операцией, в продолжение - одна подкожная инъекция каждый вечер в течение периода лечения от 8 до 11 суток.

Регистрировали концентрацию мелагатрана в плазме.

Результаты клинических испытаний, выраженные как частота тромбоэмболии после хирургической операции на тазобедренном или коленном суставе, представлены в таблице ниже:

	Лечение А	Лечение Б	Лечение В	Лечение Г
	(n)	(%)	(n)	(%)	(n)	(%)	(n)	(%)
результат	6/29	21	6/24	25	4/24	16	5/27	19

Эти данные показывают, что комбинация подкожно вводимого мелагатрана и перорально вводимого Р является эффективной при предупреждении ТГВ после ортопедической хирургической операции.

1. Набор компонентов, содержащий:

(а) фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;

(б) фармацевтический препарат, включающий в себя пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,

где компоненты (а) и (б) каждый взяты в форме, подходящей для введения в сочетании друг с другом.

2. Набор компонентов по п.1, где пролекарство компонента (б) является пролекарством ингибитора тромбина компонента (а).

3. Набор компонентов по п.1 или 2, где компоненты (а) и (б) являются подходящими для последовательного, раздельного и/или одновременного применения в лечении состояния, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина.

4. Набор компонентов по п.3, где состояние представляет собой тромбоз глубоких вен.

5. Набор компонентов по любому из пп.1, 2 и 4, где ингибитор тромбина представляет собой мелагатран.

6. Набор компонентов по п.3, где ингибитор тромбина представляет собой мелагатран.

7. Набор компонентов по п.5, где препарат, содержащий ингибитор тромбина или его производное, представляет собой парентеральный препарат, а препарат, содержащий пролекарство или его производное, представляет собой пероральный препарат.

8. Набор компонентов по п.5, где пролекарство имеет формулу

R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,

где R¹ представляет собой линейный или разветвленный C_1-6 алкил, а группа ОН замещает один из водородов амидино в Pab.

9. Набор компонентов по п.8, где R¹ представляет собой метил, этил или пропил.

10. Набор компонентов по п.9, где R' представляет собой этил.

11. Набор компонентов по любому из пп.1, 2, 4 и 6-10, где препарат, содержащий ингибитор тромбина или его производное, представляет собой парентеральный препарат, а препарат, содержащий пролекарство или его производное, представляет собой пероральный препарат.

12. Способ изготовления набора компонентов по любому из пп.1-11, при котором комбинируют компонент (а), как он определен в любом из пп.1-11, с компонентом (б), как он определен в любом из пп.1-11, делая таким образом эти два компонента подходящими для введения в сочетании друг с другом.

13. Набор компонентов, содержащий

(1) один из компонентов (а) и (б), как он определен в любом из пп.1-11, вместе с

(2) инструкциями по применению этого компонента в сочетании со вторым из этих двух компонентов.

14. Фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина или его фармацевтически приемлемое производное и пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

15. Фармацевтический препарат по п.14, где пролекарство имеет формулу

R¹О₂C-СН₂-(R)Сgl-Aze-Pab-OH,

где R¹ представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил, а группа ОН замещает один из водородов амидино в Pab.

16. Фармацевтический препарат по п.15, где R¹ представляет собой метил, этил или пропил.

17. Фармацевтический препарат по п.16, где R¹ представляет собой этил.

18. Способ лечения состояния, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина, при котором пациенту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят

(а) фармацевтический препарат, включающий в себя низкомолекулярный ингибитор тромбина или его фармацевтически приемлемое производное в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; в сочетании с

(б) фармацевтическим препаратом, включающим в себя пролекарство низкомолекулярного ингибитора тромбина или фармацевтически приемлемое производное этого пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

19. Способ по п.18, при котором компонент (а) вводят до начала введения компонента (б).

20. Способ по п.18 или 19, где пролекарство имеет формулу

R¹O₂C-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,

где R¹ представляет собой линейный или разветвленный С_1-6алкил, а группа ОН замещает один из водородов амидино в Pab.

21. Способ по п.20, где R¹ представляет собой метил, этил или пропил.

22. Способ по п.21, где R¹ представляет собой этил.

23. Способ по любому из пп.18-22, где состояние представляет собой тромбоз глубоких вен.

24. Способ по п.23, где тромбоз является результатом хирургической операции.

25. Способ по п.24, где хирургическая операция представляет собой желудочно-кишечную хирургическую операцию или ортопедическую хирургическую операцию.

26. Способ по п.24 или 25, где компонент (а) вводят парентерально до и/или после хирургической операции, а компонент (б) вводят перорально после этой хирургической операции.

27. Способ лечения состояния, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина, при котором пациенту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят препарат по любому из пп.14-17.

28. Способ по п.27, где состояние представляет собой тромбоз глубоких вен.

29. Способ по п.28, где тромбоз является результатом хирургической операции.

30. Способ по п.29, где хирургическая операция представляет собой желудочно-кишечную хирургическую операцию или ортопедическую хирургическую операцию.

Приоритет от 21.04.99 установлен по пп.2 и 3-13, когда они зависят от п.2.

Приоритет от 03.12.1999 установлен по пп.1, 3-13, когда они зависят от п.1, и пп.14-30.