Халконы и фармацевтическая композиция на их основе

Халконы и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, аналогичных по структуре некоторым встречающимся в природе и синтетическим халконам, а также к способам получения таких соединений и к их фармацевтическому применению.

Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под ненаучным названием "халкон". Многие встречающиеся в природе флавоноиды по структуре аналогичны халкону и обозначаются общим термином "халконы". В последнее время показано, что некоторые флавоноиды, в том числе те, которые называются также халконами, обладают противораковым действием (Cancer Research 48, 5754, 1988) и химиопрофилактическим действием на некоторые опухоли (J. Nat. Prod. 53, 23, 1990).

В частности, показано, что кверцетин - повсеместно обнаруживаемый в растениях флавоноид - воздействует на пролиферацию клеток лейкемии человека (Вr. J. Haematology, 75, 489, 1990) и на другие линии клеток (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112. 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) и обладает синергическим эффектом в сочетании с обычными лекарственными средствами, противодействующими росту микроорганизмов и опухолевых клеток.

Кроме того, обнаружено, что некоторые природные или синтетические халконы, описанные в нашей международной заявке WO 91/17749 и в международной заявке WO 96/19209 (Baylor College of Medicine), обладают значительным антипролиферативным действием по отношению к различным культурам клеток.

Хотя механизм антипролиферативного действия флавоноидов и халконов в настоящее время неизвестен, считается, что он связан со взаимодействием этих соединений с рецепторами эстрогена типа II.

Действие этих соединений класса полифенолов in vivo несомненно, еще более сложно. Все эти соединения характеризуются, как правило, почти полной нерастворимостью в воде и крайне низкой биодоступностью in vivo, связанной с быстрым метаболизмом фенолов и сильно выраженным сродством к жирам и протеинам.

Ныне неожиданно обнаружено, что некоторые новые халконы, производные халконов и аналоги халконов и, в частности, соединения, в которых фенильный цикл в положении 1 замещен или заменен циклами, содержащими один или несколько гетероатомов, обладают повышенным антипролиферативным действием в отношении как чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим средствам, в том числе к противоопухолевым лекарственным средствам последнего поколения, паклитакселу и доцетакселу.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предлагается соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, где:

Аr представляет собой

замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители при группе Аr выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:

(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) СF₃, (g) низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), (h) SСН₃, (i) NHCOCH₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃,

и (1) -OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения или фенил;

R представляет собой

ОН, OR¹⁰ или OCOR¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

(А) R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп:

(i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Вr, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO₂, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₄ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих: Cl, Вr, F, OMe, NO₂ и СF₃, (viii) NНСОСН₃, (ix) N(R⁶)(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; или

(В) R₂ и R₃ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5 атомов или 6 атомов, причем любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О или S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: Сl, Вr, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-С₆, SСН₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям,

при условии, что в соединениях, где R-ОН и оба R² и R³ - метилы, группа Аr не может представлять собой: фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-хлорфенил, 3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил), 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-1-нафтил.

Вышеописанные соединения, в которых R₂ и R₃ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, могут быть представлены формулой (IA):

где заместители R и Аr соответствуют вышеприведенным определениям, а R² и R³ совместно образуют Цикл Q, при этом упомянутый Цикл Q представляет собой пяти- или шестичленную, предпочтительно ароматическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О или S, причем упомянутая циклическая группа может быть ненасыщенной или насыщенной, упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: Сl, Вr, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄, SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к формуле (I).

Соединения в соответствии с изобретением, имеющие структурную формулу (IA), представляют собой производные ксантонов, охватываемые настоящим изобретением.

Настоящее изобретение охватывает также соединения формулы (I), в которых R и Аr соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I), и в которых каждый из заместителей R² и R³ независимо от другого выбран из следующих групп:

(i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NO₂, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₄ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих: Cl, Br, F, OMe, NO₂ и CF₃, (viii) NHCOCH₃, (ix) N(R⁶)(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

Такие соединения включают производные флавонов, соответствующие настоящему изобретению. К одному из предпочтительных классов соединений, соответствующих формуле (I), принадлежат соединения, в которых Аr, R и R³ соответствуют определениям, приведенным в предыдущем абзаце, а R² представляет собой замещенную или незамещенную, предпочтительно ароматическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил С₁-С₄ (в частности, СН₃), SCH₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I), представляют собой производные флавонов, соответствующие настоящему изобретению.

В вышеописанных соединениях R³ предпочтительно выбран из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из:

Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃;

NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), SR¹⁰, OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I).

В другой предпочтительной группе соединений в соответствии с настоящим изобретением R² представляет собой:

замещенную или незамещенную, предпочтительно ароматическую, карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, приведенным в п.1; и

R³ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения,

который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из:

Сl, Вr, F, OMe, NO₂ и СF₃;

NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), SR¹⁰, OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям.

К еще одной предпочтительной группе соединений в соответствии с настоящим изобретением относятся те, в которых

R³ выбран из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄, SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к формуле (I).

Особо предпочтительной группой R³ является низший алкил C₁-C₄, в частности, метил.

В еще одном предпочтительном классе соединений R² предпочтительно представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:

Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям.

Среди этих соединений предпочтение отдается таким, в которых R² предпочтительно представляет собой незамещенную, предпочтительно ароматическую, карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла. Особо предпочтительной группой R² является фенил.

В соединениях формулы (I) Аr предпочтительно представляет собой фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей: Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I).

К особо предпочтительным группам Аr относятся фенил или фенил, замещенный одной, двумя или тремя метоксигруппами.

В группах Аr, R² и R³ формулы (I) группы R¹⁰ и R¹¹ предпочтительно представляют собой насыщенные или ненасыщенные низшие углеводородные радикалы C₁-С₆ нормального или разветвленного строения. К особо предпочтительным радикалам относятся метил, этил, n-пропил и изопропил. Особенно предпочтительной группой является метил.

Группа R в соединениях настоящего изобретения предпочтительно представляет собой группу OR¹⁰. В пределах этой группы соединений предпочтительными группами OR¹⁰ являются -ОСН₂СН=СМе₂,

-ОСН₂СМе=СН₂, -ОСН₂СН=СН₂ и -ОСН₂С≡СН.

Кроме того, предпочтительной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых

Аr представляет собой

фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из группы, состоящей из следующих заместителей:

Cl, Br, F, ОМе₂, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), NMe₂, NEt₂, SСН₃ и NHCOCH₃;

тиенил, 2-фурил, 3-пиридил, 4-пиридил или индолил; и

R представляет собой

ОН или OCH₂R¹, где R¹ выбран из группы, включающей -СН=СМе₂,

-СМе=СН2, -СН=СН2 и -С≡СН.

В этой группе соединений Аr предпочтительно выбран из группы, включающей триметоксифенил, 3-пиридил, 4-пиридил и 3-индолил, а R предпочтительно выбран из группы, включающей -ОСН₂СН=СМе₂,

-ОСН₂СМе=СН₂, -ОСН₂СН=СН₂ и -ОСН₂С≡СН.

В предпочтительном классе соединений Аr содержит основную азотсодержащую функцию, например, обусловленную присутствием гетероциклического атома азота в цикле, или Аr может нести заместитель, содержащий основный атом азота, такой как аминогруппа или ацетамидогруппа. Таким образом, предпочтительной группой Аr является замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, по меньшей мере один из которых является атомом азота, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, а любой заместитель при цикле соответствует определению, относящемуся к формуле (I). Другой предпочтительной группой соединений являются те, в которых группа Аr несет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из NНСОСН₃ и N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄.

К особо предпочтительным группам Аr, содержащим основную азотную функцию, относятся 3-пиридил, 4-пиридил, 3-индолил, 4-диметиламинофенил и 4-ацетамидофенил.

Подразумевается, что соединения формулы (I), содержащие основную аминогруппу, могут быть превращены в соответствующие соли фармакологически приемлемых кислот, например, хлористоводородной кислоты и фосфорной кислоты. Такие соли также охватываются настоящим изобретением.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где:

Аr представляет собой

замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители при группе Аr выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:

(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) CF₃, (g) низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), (h) SСН₃, (i) NНСОСН₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄, (к) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Сl, Вr, F, OMe, NO₂ и СF₃,

и (l) -OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения или фенил;

R представляет собой

ОН, OR¹⁰ или OCOR¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

(А) R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп:

(i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, состоящей из следующих заместителей:

Сl, Вr, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) ОН, (vi) NO₂, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₄ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих: Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃, (viii) NHCOCH₃, (ix) N(R⁶)(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; или

(В) R₂ и R₃ совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5 или 6 атомов, причем любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О или S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из следующих: Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший алкил C₁-C₆, SСН₃, NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, в производстве антипролиферативного лекарственного средства. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть полезны для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, в частности, опухолей, локализующихся в матке, яичниках или молочных железах.

В частности, эти соединения могут быть полезны для приготовления лекарственного средства для поражения раковых клеток, стойких к действию паклитаксела и доцетаксела.

Соединения формулы (I) могут быть эффективно применены в комбинированных схемах терапии, включающих совместное использование соединения формулы (I) с другим противоопухолевым препаратом, в частности, с паклитакселом или доцетакселом. Комбинированная терапия может включать одновременное или последовательное применение соединения формулы (I) и противоопухолевого препарата. Такая комбинированная терапия является еще одним аспектом настоящего изобретения.

Далее, соединения настоящего изобретения могут быть применены при приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройств, возникающих в климактерический период, и остеопороза.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы (I) в соответствии с вышеприведенным определением, с условием, что в соединениях, где R-ОН, а оба заместителя R² и R³ - метилы, группа Аr не может представлять собой: фенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-хлорфенил,

3,4-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил), 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-1-нафтил, в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

Изобретение предлагает также компонент антипролиферативного лекарственного средства для комбинированной терапии, для лечения или профилактики новообразований, представляющий собой одно из указанных выше соединений. Такое лекарственное средство может включать в себя также один или несколько противоопухолевых агентов.

Изобретение описано ниже в форме иллюстративных примеров со ссылками на прилагаемые рисунки формул.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Общие условия получения халконов

Методика А

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору ацетофенона (0,0075 моль) и альдегида (0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединения кристаллизуют из этанола или вначале разделяют хроматографированием, а затем кристаллизуют из этанола.

Методика В

Раствор ацетофенона (0,0075 моль), альдегида (0,0075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95%-ном этаноле (80 мл) нагревают в противотоке в течение 5 ч. Добавляют к раствору молекулярные сита для удаления воды и оставляют смесь стоять (без перемешивания) в течение ночи. Как правило, образуется осадок, который собирают и кристаллизуют. Если продукт в этих условиях не выпадает в осадок, то выпаривают растворитель в вакууме и остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем.

Пример 2. 1-[3-(3-метилбут-2-енилокси)ксантен-9-он-4-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 176)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 3-(3-метилбут-2-енилокси)-4-ацетилксантен-9-она (2,4 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,1 г продукта с т.пл. 116-118°С. ¹H-ЯМР: (СDСl₃) δ: 1,69 (s, 3Н); 1,72 (s, 3H); 4,71 (d, 2H, J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,08 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,10 (d, 1H, J=16 Гц); 7,30-7,48 (m, 6H); 7,50-7,58 (m,2H); 7,65-7,60 (m, 1H); 8,30-8,33 (m, 1H); 8,42 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 3. 1-[3-(3-метилбут-2-енилокси)ксантен-9-он-4-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 177)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 3-(3-метилбут-2-енилокси)-4-ацетилксантен-9-она (2,4 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,9 г продукта с т.пл. 134-136°С. ¹H-ЯМР: (СDСl₃) δ: 1,69 (s, 3Н); 1,72 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,71 (d, 2Н, J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 6,95-6,98 (m, 1H); 7,05-7,15 (m, 2Н); 7,08 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,09 (d, 1H, J=16 Гц); 7,23-7,42 (m, 4H); 7,65-7,72 (m, 1H); 8,32-8 (d, 1H, J=8,8 Гц); 8,42 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 4. 1-[3-(3-метилбут-2-енилокси)ксантен-9-он-4-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 178)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 3-(3-метилбут-2-енилокси)-4-ацетилксантен-9-она (2,4 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-три-метокси-бензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,2 г продукта с т.пл. 153-155°С. ¹Н-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1-69 (s, 3H); 1,72 (s, 3Н); 3,85-3,91 (m, 9Н); 4,73 (d, 2H, J=6,5); 5,38-5,40 (m, 1H); 6,78 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J=16 Гц); 7,09 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,23-7,42 (m, 2H); 7,27 (d, 1H, J=16 Гц); 7,80-7,87; (m, 1H); 8,32 (d, 1H, J=8,8 Гц); 8,44 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 5. 1-[3-(аллилокси)ксантен-9-он-4-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 175)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 3-аллилокси-4-ацетилксантен-9-она (2,2 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2 г продукта с т.пл. 150-152°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 4,73-4,74 (m, 2H); 5,25-5,42 (m, 2H); 5,92-6,05 (m, 1H); 7,07 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,13 (d, 1H, J=16 Гц); 7,36-7,44 (m, 6H); 7,52-7,60 (m, 2H); 8,31-8,36 (m, 1H); 8,43 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 6. 1-[3-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)флавон-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 166)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,71 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,3 г продукта с т.пл. 83-84°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,67 (s, 3Н); 1,70 (s, 3Н); 2,18 (5, 3Н); 4,68 (d, 2H, J=6,4 Гц); 5,30-5,38 (m, 1H); 7,00 (d, 1H, J=16 Гц); 7,02 (d, 1H, J=8,9 Гц; 7,24 (d, 1H, J=16 Гц); 7,30-7,45 (m, 6H); 7,48-7,54 (m, 4H); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 7. 1-[3-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)флавон-8-ил]-3-(3-метокси)фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 170)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,71 г, 0,0075 моль) и 3-метоксибензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,2 г продукта с т.пл. 134-136°С. ¹Н-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,67 (s, 3Н); 1,70 (s, 3Н); 2,18 (s, 3Н); 3,82 (s, 3Н) 4,68 (d, 2H, J=6,4Гц); 5,30-5,38 (m, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Гц,); 6,96-7,18 (m, 3Н); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,20 (d, 1H, J=16 Гц); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,35-7,45 (m, 3Н); 8,30 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 8. 1-[3-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)флавон-8-ил]-3-(3,4,5-триметокси)фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 173)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,71 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2 г продукта с т.пл. 153-155°С. ¹Н-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,70 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,86-3,91 (m, 9H); 4,70 (d, 2H, J=6,4 Гц); 5,34-5,42 (m, 1H); 6,73 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=16 Гц); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,22 (d, 1H, J=16 Гц); 6,96-7:18 (m, 3H); 7,52-7,58 (m, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 9. 1-[3-метил-7-(аллилокси)флавон-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 164)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-аллилокси-8-ацетил-3-метилфлавона (2,5 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,3 г продукта с т.пл. 145-147°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,77 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,25-5,45 (m, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 7,05 (d, 1H, J=16 Гц); 7,11 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,38-7,48 (m,7H); 7,53-7,59 (m, 4H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 10. 1-[3-метил-7-(аллилокси)флавон-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 168)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-аллилокси-8-ацетил-3-метилфлавона (2,5 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,4 г продукта с т.пл. 90-92°С. ¹Н-ЯМР: (СDСl₃) δ: 2,20 (s, 3H); 3,84 (s, 3Н); 4,74 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,1-5,3 (m, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 6,96-7,18 (m, 4H); 7,31 (d, 1H, J=16 Гц); 7,32-7,35 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, ЗН); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 11. 1-[3-метил-7-(аллилокси)флавон-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 171)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-аллилокси-8-ацетил-3-метилфлавона (2,5 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметокси-бензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,4 г продукта с т.пл. 121-123°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 2,20 (s, 3Н); 3,87 (m, 9H); 4,73 (d, 2H, J=5,1 Гц; 5,25-5,45 (m, 2H); 5,91-6,02 (m, 1H); 6,75 (s, 2H); 6,96 (d, 1H, J=16 Гц); 7,10 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,42-7,46 (m, 3Н); 7,55-7,59 (m, 2H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 12. 1-[3-метил-7-(2-метилаллилокси)флавон-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 165)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(2-метилаллилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,61 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,8 г продукта с т.пл. 145-147°С. ¹h-ямр: (CDCl₃) δ: 1,78 (s, 3Н); 2,20 (s, 3Н); 4,62 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=18 Гц); 7,06 (d, 1H, J=16 Гц); 7,09 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,35-7,45 (m, 7H); 7,50-7,55 (m, 4H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 13. 1-[3-метил-7-(2-метилаллилокси)флавон-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 169)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(2-метилаллилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,61 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,4 г продукта с т.пл. 131-134°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3Н); 3,82 (s, 3H) 4,62 (s, 2Н); 5,05 (d, 2H, J=18 Гц); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H, J=9 Гц); 7,10 (d, 1H, J=9 Гц); 7,31 (d, 1H, J=16 Гц); 7,40-7,45 (m,3H); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 14. 1-[3-метил-7-(2-метилаллилокси)флавон-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 172)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(2-метилаллилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,61 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-три-метоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,4 г продукта с т.пл. 82-84°С. ¹H-ЯМР: (СDСl₃) δ: 1,76 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,82 (s, 3Н); 4,62 (s, 2H); 5,05 (d, 2H, J=18 Гц); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,09 (d, 1H); 7,10 (d, 1H, J=9 Гц); 7,31 (d, 1H, J=16 Гц); 7,40-7,45 (m, ЗН); 7,55-7,58 (m, 2H); 7,31 (s, 2H); 8,32 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 15. 1-[3-метил-7-(лроп-2-инилокси)флавон-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 167)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(проп-2-инилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,49 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле. Добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,8 г продукта с т.пл. 157-159°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃), δ: 2,20 (s, 3Н); 2,56 (s, 1H); 4,86 (d, 2H, J=2,2 Гц); 7,05 (d, 1H, J=l6 Гц); 7,23 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,31-7,50 (m, 7H); 7,50-7,57 (m, H); 8,34 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 16. 1-[3-метил-7-(проп-2-инилокси)флавон-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 174)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(проп-2-инилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,49 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле. Добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,8 г продукта с т.пл. 152-154°С. ¹H:ЯМР (СDСl₃) δ: 2,02 (s, 3Н), 2,56 (m, 1H); 3,86 (m, 9H); 4,86 (d, 2Н, J=2,2 Гц); 6,75 (s, 2H); 6,98 (d, 1H, J=16 Гц); 7,24-7,43 (m, 4Н); 7,53-7,56 (m, 3Н); 8,36 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 17. 1-[3-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)флавон-8-ил]-3-(2-тиенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 238)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетил-3-метилфлавона (2,71 г, 0,0075 моль) и 2-тиофен-карбоксиальдегида (0,84 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,5 г продукта с т.пл. 158-160°С. 1H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 1,58 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 4,6 (d, J=6,6 Гц, 2H), 5,3 (m, 1H), 6,65-8,18 (m, 12H).

Пример 18. 1-[3-метил-7-метоксифлавон-8-ил]-3-(4-цианфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 247)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-метокси-8-ацетил-3-метилфлавона (2,31 г, 0,0075 моль) и 4-цианбензальдегида (0,98 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 2,1 г продукта с т.пл. 223-224°С. ¹H-ЯМР: (CDCl₃) δ: 2,18 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 7,04-8,36 (m, 13H).

Пример 19. 1-(2-метилаллил