Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным адамантана, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, способу получения фармацевтических композиций и их использованию в терапии.

Производные адамантана известны в данной области, например, из WO 95/04720 для использования в качестве лигандов рецепторов гастрина и холецистокинина, из Chem. Abs. (1977), Volume 86, №13 (86:89560d) для использования в качестве аналгезирующих средств и из US-A-3464998 в качестве антибиотиков.

Р2Х₇-рецептор (ранее известный как Р2Z-рецептор), который является лигандоткрываемым ионным каналом, присутствует на различных типах клеток, преимущественно на типах клеток, которые, как известно, принимают участие в воспалительном, иммунном процессе, особенно, макрофагах, тучных клетках и лимфоцитах (Т и В). Активация Р2Х₇-рецептора внеклеточными нуклеотидами, особенно, аденозинтрифосфатом, приводит к высвобождению интерлейкина-1β (IL-1β) и образованию гигантских клеток (макрофагов/глиальных макрофагов), дегрануляции (тучных клеток) и пролиферации (Т-клеток), апоптозу и L-селектиновой терминальной стадии (лимфоцитов). Р2Х₇-рецепторы расположены также на антигенпредставляющих клетках (АРС), кератиноцитах, слюнных, ацинарных клетках (околоушных клетках), гепатоцитах и мезангиальных клетках.

Было бы желательно получить соединения, эффективные в качестве антагонистов рецепторов Р2Х₇, для использования при лечении воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых Р2Х₇-рецептор может играть роль.

Поэтому в соответствии с настоящим изобретением, предложено соединение общей формулы

где m равно 1, 2 или 3, предпочтительно, 1 или 2;

каждый R¹ независимо представляет атом водорода или галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), предпочтительно, атом водорода;

А представляет С(О)NH или, предпочтительно, NHC(O);

Ar представляет группу

Х представляет связь, атом кислорода или группу СО, (СН₂)_1-6, СН=, (СН₂)_1-6О, О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, CR'(OH), (СН₂)_1-3O(СН₂)_1-3, (СН₂)_1-3O(СН₂)_2-3O, NR⁵, (СН₂)_1-6NR⁵, NR⁵(СН₂)_1-6, (СН₂)_1-3NR⁵(СН₂)_1-3, O(СН₂)_2-6NR⁵, O(СН₂)_2-3NR⁵(СН₂)_1-3, (СН₂)_1-3NR⁵(СН₂)_2-3O, NR⁵(СН₂)_2-6O, NR⁵(СН₂)_2-3O(СН₂)_1-3, CONR⁵, NR⁵CO, S(O)_n, S(O)_nCH₂, CH₂S(O)_n, SO₂NR⁵ или NR⁵SO₂;

n равно 0, 1 или 2;

R представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную, предпочтительно, метильную группу;

один из R² и R³ представляет галоген, циано, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (i) С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного, по меньшей мере, одним С₃-С₆-циклоалкилом, (ii) С₃-С₈-циклоалкила, (iii) С₁-С₆-алкилокси, необязательно замещенного, по меньшей мере, одним С₃-С₆-циклоалкилом, и (iv) С₃-С₈-циклоалкилокси, причем каждая из указанных групп необязательно замещена одним или более атомами фтора, и другой из R² и R³ представляет атом водорода или галогена;

либо R⁴ представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, -NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷,

либо R⁴ представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷, кроме того данная кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила и С₁-С₆-алкила;

r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R⁵ представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную или С₃-С₈-циклоалкильную группу;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет атом водорода или С₁-С₆-алкильную, С₂-С₆-гидроксиалкильную или С₃-С₈-циклоалкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

при условии, что

(а) когда А представляет С(О)NH и R⁴ представляет незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда Х иной, чем связь, и

(b) когда А представляет С(О)NH и Х представляет группу (СН₂)_1-6 или О(СН₂)_1-6, тогда R⁴ не является незамещенной имидазолильной, незамещенной морфолинильной, незамещенной пиперидинильной или незамещенной пирролидинильной группой, и

(с) когда А представляет NHС(О) и R⁴ представляет незамещенную 3-8-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, тогда Х иной, чем связь, и

(d) когда А представляет NHС(О) и Х представляет O(СН₂)_1-6, NH(CH₂)_1-6 или SСН₂, тогда R⁴ не является незамещенной 1-пиперидинильной или незамещенной 1-пирролидинильной группой, и

(е) когда А представляет NHC(O) и Х представляет O(CH₂)_2-3NH(CH₂)₂, тогда R⁴ не является имидазолильной группой;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В контексте настоящего описания, если не оговорено особо, алкильный заместитель или алкильная часть в группе-заместителе может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп/частей, содержащих до 6 атомов углерода, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Когда один из R² и R³ представляет С₁-С₆-алкил/С₁-С₆-алкилокси, необязательно замещенный, по меньшей мере, одним С₃-С₆-циклоалкилом, подразумевается, что одна или обе из алкильной и циклоалкильной частей могут быть необязательно замещены атомами фтора. Что касается R⁴, 3-9-членная насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая кольцевая система, содержащая один или два атома азота и необязательно атом кислорода, может быть моноциклической или бициклической кольцевой системой. Далее, что касается R⁴, 3-8-членная насыщенная карбоциклическая кольцевая система может быть моноциклической или бициклической кольцевой системой. Когда R⁶ или R⁷ представляет С₂-С₆-гидроксиалкил в заместителе NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ или -CONR⁶R⁷, следует принимать во внимание, что гидроксильная группа не может быть связана с тем же самым атомом углерода, что и атом азота. Когда R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, то образованное кольцо является моноциклическим.

Х, предпочтительно, представляет связь, атом кислорода или группу СО, (СН₂)_1-6, СН=, О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, CR'(OH), NR⁵, (СН₂)_1-6NR⁵, CONR⁵, S(O)_n или S(O)_nCH₂.

Один из R² и R³ представляет галоген (например, фтор, хлор, бром или иод), циано, нитро, амино, гидроксил или группу, выбранную из (i) С₁-С₆-алкила, предпочтительно, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного, по меньшей мере, одним (например, 1, 2 или 3) С₃-С₆-циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом), (ii) С₃-С₈-циклоалкила (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила), (iii) С₁-С₆-алкилокси, предпочтительно, С₁-С₄-алкилокси, необязательно замещенного, по меньшей мере, одним (например, 1, 2 или 3) С₃-С₆-циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом), и (iv) С₃-С₈-циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси), причем каждая из указанных групп необязательно замещена одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомами фтора, и другой из R² и R³ представляет атом водорода или галогена (например, фтора, хлора, брома или иода).

Один из R² и R³, предпочтительно, представляет атом галогена (особенно, хлора или брома) или нитро, амино или С₁-С₆-алкильную группу (особенно, метильную или этильную) и другой из R² и R³ представляет атом водорода.

R⁴ может представлять 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆-алкила, предпочтительно, С₁-С₄-алкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, предпочтительно, С₁-С₄-гидроксиалкила, -NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷.

3-9-Членная насыщенная или ненасыщенная алифатическая гетероциклическая кольцевая система в группе R⁴ может быть моноциклической кольцевой системой, такой как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил или 3-пирролидинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил или 4-пиперидинил), 4-пипериден-3-ил, пиперазинил (например, 1-пиперазинил), гомопиперазинил,

или бициклической кольцевой системой, такой как

Альтернативно R⁴ может представлять 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более (например, 1, 2 или 3) заместителями, независимо выбранными из NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷, причем кольцевая система необязательно дополнительно замещена одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила и С₁-С₆-алкила, предпочтительно, С₁-С₄-алкила.

3-8-Членное насыщенное карбоциклическое кольцо в группе R⁴ представляет, предпочтительно, моноциклическую кольцевую систему, такую как циклопентильное или циклогексильное кольцо.

Конкретные примеры групп R⁴ включают:

Когда Х представляет связь или группу СО, (СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_2-3, (СН₂)_1-3O(СН₂)_2-3, NR⁵(СН₂)_2-6, (СН₂)_1-3NR⁵(СН₂)_2-3, O(СН₂)_2-3NR⁵(СН₂)_2-3, NR⁵(СН₂)_2-3O(СН₂)_2-3, NR⁵CO, SO₂ или NR⁵SO₂, R⁴, предпочтительно, представляет группу:

Когда Х представляет атом кислорода или серы или группу СН=, (СН₂)_1-6О, ОСН₂, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3ОСН₂, CR'(OH), (СН₂)_1-3OСН₂, (СН₂)_1-3O(СН₂)_2-3O, NR⁵, (СН₂)_1-6NR⁵, О(СН₂)_2-6NR⁵, NR⁵СН₂, (СН₂)_1-3NR⁵СН₂, O(СН₂)_2-3NR⁵CH₂, (СН₂)_1-3NR⁵(СН₂)_2-3O, NR⁵(СН₂)_2-6O, NR⁵(СН₂)_2-3OСН₂, CONR⁵, SO, S(O)_nCH₂, CH₂S(O)_n или SO₂NR⁵, R⁴, предпочтительно, представляет группу:

R⁵ представляет атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄-алкильную (например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную или гексильную) или С₃-С₈-, предпочтительно, С₃-С₆-циклоалкильную (например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу.

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляет атом водорода или С₁-С₆-, предпочтительно, С₁-С₄-алкильную (например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную или гексильную), С₂-С₆-гидроксиалкильную или С₃-С₈-, предпочтительно, С₃-С₆-циклоалкильную (например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное, предпочтительно, 3-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, такое как пирролидинильное или пиперидинильное кольцо.

Предпочтительные соединения изобретения включают:

2-Нитро-3-пиперазин-1-ил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Дигидрохлоридную соль 2-амино-3-пиперазин-1-ил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

2-Хлор-3-пиперазин-1-ил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

2-Хлор-5-пиперазин-1-ил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-(4-амино-1-пиперидинил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (+/-)-5-(3-амино-1-пирролидинил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1- илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-[(3-амино-1-пирролидинил)метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(4-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (R)-2-хлор-5-(2-пирролидинилметокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (S)-2-хлор-5-(2-пирролидинилметокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(3-пиперидинилметокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль цис-5-[(4-аминоциклогексил)окси]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-метил-5-(1-пипиперазинилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(1-пипиперазинилметил)-N-(2-трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илэтил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (+/-)-2-хлор-5-(3-пирролидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (+/-)-2-хлор-5-(3-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

транс-5-[(4-Аминоциклогексил)окси]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

цис-(+/-)-5-[(3-Аминоциклопентил)окси]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль (S,S)-2-хлор-5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(2-метил-1-пиперазинил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (+/-)-2-хлор-5-(3-пирролидиниламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

(+/-)-5-(3-Амино-1-пиперидинил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

(+/-)-2-Хлор-5-(3-пиперидиниламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

2-Хлор-5-[гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль N-[2-метил-5-(4-пиперидинилокси)фенил]трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамида,

Гидрохлоридную соль N-[2-хлор-5-(4-пиперидинилокси)фенил]трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ацетамида,

Дигидрохлоридную соль 2-хлор-5-[(4-пиперидиниламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Дигидрохлоридную соль 5-[[[4-(аминометил)циклогексил]амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Дигидрохлоридную соль 5-[[(4-аминоциклогексил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

5-[(1-Азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Дигидрохлоридную соль N-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-метилфенил]-2-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)ацетамида,

Дигидрохлоридную соль N-(2-метил-4-пиперазин-1-илфенил)-2-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)ацетамида,

Гидрохлоридную соль цис-4-(3-аминоциклопентилокси)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-4-(4-пиперидинилокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

(+/-)-2-Хлор-4-(пирролидин-3-илокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-4-(пиперидин-3-илокси)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-4-(4-пиперазин-1-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-4-(3-пирролидиниламино)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-4-(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (±)-5-[(3-амино-1-пиперидинил)метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль транс-2-хлор-5-[[8-(метиламино)-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7 ]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль цис-2-хлор-5-[(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(4-пиперидинилиденметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(4-пиперидинилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(4-гидроксипиперидин-4-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-этил-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(пиперидин-4-илсульфанил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

2-Хлор-5-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(пиперидин-4-илсульфонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметилсульфанил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметансульфонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(пиперазин-1-карбонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-([1,4]диазепан-1-карбонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 4-хлор-N¹-(пиперидин-4-ил)-N²-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)изофталамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(гидрокси-4-пиперидинилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (±)-2-хлор-5-(гидрокси-3-пиперидинилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-бром-5-пиперазин-1-илметил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(1-пиперазинил)этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-[2-(4-амино-1-пиперидинил)этил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Дигидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(3-пиперидиниламино)этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-[2-(3-амино-1-пиперидинил)этил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Дигидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(3-пирролидиниламино)этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 5-[2-[(3R)-3-аминопирролидинил)этил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-[2-(гидроксиметил)-1-пиперазинил]этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(гексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-N-(2-трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илэтил)бензамида,

Гидрохлоридную соль (+/-)-5-(3-амино-1-пирролидинил)-2-хлор-N-(2-трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илэтил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-(4-пиперидинилкарбонил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[1-гидрокси-1-(4-пиперидинил)этил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(1-пиперазинил)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(4-пиперидинил)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-(4-пиперидинилокси)этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

2-Хлор-5-[(5,6-дигидро-1(4Н)-пиримидинил)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[[4-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

2-Хлор-5-[[4-гидрокси-4-[[(1-метилэтил)амино]метил]-1-пиперидинил]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Гидрохлоридную соль 2-хлор-5-[(1,2,3,6-тетрагидро-3-пиридинил)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

Ацетатную соль 2-хлор-5-(3-пиперидинилметил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида,

2-Бром-5-[[4-[(2-гидроксиэтил)амино]-1-пиперидинил]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид и

2-Хлор-5-[(Е)-3-пиперидинилиденметил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, который включает:

(i) когда Х представляет СН₂-группу, R⁴ представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, -NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷, и R⁴ связан с Х через атом азота, взаимодействие соединения общей формулы

где один из R¹⁰ и R¹¹ представляет атом водорода и другой из R¹⁰ и R¹¹ представляет группу -СН₂L¹, в которой L¹ представляет уходящую группу (например, атом галогена), и m, A, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

R^4'-H (III)

в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина), где R^4' представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов фтора, гидроксила, карбоксила, циано, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-гидроксиалкила, -NR⁶R⁷, -(CH₂)_rNR⁶R⁷ и -CONR⁶R⁷, и где R⁶ и R⁷ имеют значения, указанные в формуле (I); или

(ii) когда Х представляет атом кислорода или группу О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, О(СН₂)_2-6NR⁵ или O(CH₂)_2-3NR⁵(CH₂)_1-3, взаимодействие соединения общей формулы

где один из R¹² и R¹³ представляет атом водорода и другой из R¹² и R¹³ представляет гидроксильную группу и m, A, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

R⁴-Y-OH (V)

где Y представляет связь или группу (СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6, (СН₂)_1-3О(СН₂)_2-3, NR⁵(СН₂)_2-6 или (CH₂)_1-3NR⁵(CH₂)_2-3 и R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), в присутствии 1,1-(азодикарбонил)дипиперидина и трибутилфосфина (в условиях реакции Мицунобу: Tetrahedron Lett. (1993), 34, 1639); или

(iii) когда Х представляет связь, атом кислорода или группу О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, NR⁵, NR⁵(CH₂)_1-6, NR⁵(СН₂)_2-6O или NR⁵(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3 и А представляет NHC(O), взаимодействие соединения общей формулы

где один из R¹⁴ и R¹⁵ представляет группу -X'-R⁴ и другой из R¹⁴ и R¹⁵ представляет атом водорода, X' представляет связь, атом кислорода или группу О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, NR⁵, NR⁵(CH₂)_1-6, NR⁵(СН₂)_2-6O или NR⁵(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3, L² представляет уходящую группу (например, гидроксильную или хлоридную уходящую группу) и R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

где m и R¹ имеют значения, указанные в формуле (I), необязательно в присутствии агента сочетания (например, 1,1'-карбонилдиимидазола); или

(iv) когда Х представляет связь, атом кислорода или группу О(СН₂)_1-6, О(СН₂)_2-6О, О(СН₂)_2-3О(СН₂)_1-3, NR⁵, NR⁵(CH₂)_1-6, NR⁵(СН₂)_2-6O или NR⁵(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3 и А представляет C(O)NH, взаимодействие соединения общей формулы

где R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), и R¹⁴ и R¹⁵ имеют значения, указанные в формуле (VI) в приведенном выше (iii), с соединением общей формулы

где m и R¹ имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии основания (например, диизопропиламина); или

(v) когда Х представляет связь или группу NR⁵, NR⁵(CH₂)_1-6, NR⁵(СН₂)_2-6O или NR⁵(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3, взаимодействие соединения общей формулы

где один из R¹⁶ и R¹⁷ представляет уходящую группу L³, такую как атом галогена, и другой из R¹⁶ и R¹⁷ представляет атом водорода, и m, A, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

R⁴-Z (XI)

где Z представляет атом водорода или группу NНR⁵, (CH₂)_1-6NHR⁵, O(СН₂)_2-6NHR⁵ или группу (CH₂)_1-3O(CH₂)_2-3NHR⁵ и R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные в формуле (I), необязательно в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия), фосфинового лиганда (например, BINAP) и основания (например, карбоната цезия); или

(vi) когда Х представляет группу СН₂О, взаимодействие соединения формулы II, как определено выше в (i), с соединением формулы (V), как определено выше в (ii), где Y представляет связь, в присутствии основания (например, гидрида натрия) или в присутствии соли металла (например, трифторметансульфоната серебра); или

(vii) когда Х представляет группу СН₂NR⁵, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с соединением формулы (ХI), как определено выше в (v), где Z представляет группу NHR⁵; или

(viii) когда Х представляет группу СН₂О(СН₂)_1-3 или СН₂О(СН₂)_2-3О, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с соединением формулы (V), как определено выше в (ii), где Y представляет группу (СН₂)_1-3 или О(СН₂)_2-3, в присутствии основания (например, гидрида натрия) или в присутствии соли металла (например, трифторметансульфоната серебра); или

(ix) когда Х представляет группу СН₂NR⁵CH₂ или CH₂NR⁵(CH₂)_2-3O, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с соединением формулы (XI), как определено выше в (v), где Z представляет группу СН₂NHR⁵ или O(CH₂)_2-3NHR⁵; или

(х) когда Х представляет группу СН₂ и R⁴ представляет незамещенную 4-6-членную насыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один атом азота, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с соединением общей формулы

где s и t, независимо, равно 1 или 2; или

(xi) когда Х представляет группу СО, СОNR⁵, NR⁵CO, SO₂, NR⁵SO₂ или SO₂NR⁵ и А представляет NHC(O), взаимодействие соединения общей формулы

где один из R¹⁸ и R¹⁹ представляет группу -Х»-R⁴ и другой из R¹⁸ и R¹⁹ представляет атом водорода, Х» представляет группу СО, СОNR⁵, NR⁵CO, SO₂, NR⁵SO₂ или SO₂NR⁵, L⁴ представляет уходящую группу (например, гидроксильную или хлоридную уходящую группу) и R², R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением формулы (VII), как определено выше в (iii), необязательно в присутствии агента сочетания (например, 1,1'-карбонилдиимидазола); или

(xii), когда Х представляет группу СО, СОNR⁵, NR⁵CO, SO₂, NR⁵SO₂ или SO₂NR⁵ и А представляет С(О)NH, взаимодействие соединения общей формулы

где R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), и R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, указанные в формуле (XIII), приведенной выше в (xi), с соединением формулы (IX), как определено выше в (iv), в присутствии основания (например, диизопропиламина), или

(xiii) когда Х представляет атом серы, взаимодействие соединения формулы (Х), как определено выше в (v), с литийорганическим реагентом, таким как н-бутиллитий (например, при -70°С) и затем с соединением общей формулы

R⁴-S-SO₂-Tol (XV)

где Tol представляет толильную группу (4-метилфенильную) и R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), или

(xiv) когда Х представляет группу СНОН или СН₂, взаимодействие соединения формулы (Х), как определено выше в (v), с литийорганическим реагентом (например, метиллитием/ трет-бутиллитием или н-бутиллитием при -70°С) и затем с соединением общей формулы

R⁴-CHO (XVI)

где R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), необязательно с последующей реакцией восстановления, например, метилоксалилхлоридом или триэтиламином и затем с трибутилоловогидридом в присутствии азобисизобутиронитрила; или

(xv) когда Х представляет связь, взаимодействие соединения формулы (Х), как определено выше в (v), с литийорганическим реагентом, таким как н-бутиллитий (например, при -70°С) и затем с соединением общей формулы

R⁴=O (XVII)

где R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), необязательно с последующей реакцией восстановления, например, метилоксалилхлоридом и триэтиламином и затем трибутилоловогидридом в присутствии азобисизобутиронитрила; или

(xvi) когда Х представляет группу SO, окисление соответствующего соединения формулы (I), в которой Х представляет атом серы (например, с использованием в качестве окисляющего агента 3-хлорпероксибензойной кислоты или пероксимоносульфата калия (коммерчески продается под товарным знаком «OXONE»); или

(xvii) когда Х представляет группу SCH₂, взаимодействие соединения формулы (Х), как определено выше в (v), с литийорганическим реагентом (например, с метиллитием и/или трет-бутиллитием при -70°С) и затем с соединением общей формулы

где R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I); или

(xviii) когда Х представляет группу SOCH₂ или SO₂CH₂, окисление соответствующего соединения формулы (I), в которой Х представляет группу SCH₂ (например, с использованием в качестве окисляющего агента 3-хлорпероксибензойной кислоты или пероксимоносульфата калия (коммерчески продается под товарным знаком «OXONE»); или

(xix) когда Х представляет группу СН=, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с триметилфосфитом и затем с соединением формулы (XVII), как определено выше в (xv), в присутствии основания (например, диизопропиламида лития); или

(хх) когда Х представляет группу (СН₂)_1-6, взаимодействие соединения общей формулы

где один из R²⁰ и R²¹ представляет группу СНО или группу (СН₂)_1-5СНО и другой из R²⁰ и R²¹ представляет атом водорода и m, А, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы (ХХ), R⁴-H, где R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстанавливающего агента (например, триацетоксиборогидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан); или

(xxi) когда Х представляет группу (CH₂)_1-6NR⁵, (СН₂)_1-3NR⁵(CH₂)_1-3 или (CH₂)_1-3NR⁵(CH₂)_2-3O, взаимодействие соединения формулы (XIX), как определено выше в (хх), с соединением общей формулы (XXI), R⁴-Z, где Z' представляет группу NHR⁵, (CH₂)_1-3NHR⁵, O(CH₂)_2-3NHR⁵ и R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстанавливающего агента (например, триацетоксиборогидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан); или

(xxii) когда Х представляет группу (СН₂)_1-3О(СН₂)_1-3 или (СН₂)_1-3О(СН₂)_2-3О, взаимодействие соединения формулы (XIX), как определено выше в (хх), в которой один из R²⁰ и R²¹ представляет группу СНО или группу (СН₂)_1-2СНО и другой из R²⁰ и R²¹ представляет атом водорода, с восстанавливающим агентом (таким как борогидрид натрия) с последующим взаимодействием с соединением общей формулы (XXII), R⁴-E, где Е представляет группу (CH₂)_1-3L⁵ или О(СН₂)_2-3L⁵, L⁵ представляет уходящую группу (такую как атом галогена или сульфонатная эфирная группа, например, п-толуолсульфонатная) и R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), в присутствии основания (такого как гидрид натрия); или

(xxiii) когда Х представляет группу (СН₂)_1-6, взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше в (i), с триметилфосфитом и затем с соединением формулы (XVI), как определено выше в (xiv), с соединением формулы (XVII), как определено выше в (xv), или соединением общей формулы (XVIA), R⁴(CH₂)_1-4CHO, в котором R⁴ имеет значения, указанные в формуле (I), в присутствии основания (например, диизопропиламида лития) с последующей реакцией восстановления (например, с водородом и оксидом платины в качестве катализатора); или

(xxiv) когда Х представляет группу (СН₂)_2-6О, взаимодействие соединения общей формулы

где один из R²² и R²³ представляет группу (СН₂)_2-6L⁶ и другой из R²² и R²³ представляет атом водорода, L⁶ представляет уходящую группу (например, атом галогена или сульфонатную эфирную группу, такую как п-толуолсульфонатная) и m, A, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), с соединением формулы (V), как определено выше в (ii), в котором Y представляет связь; или

(xxv) когда Х представляет группу CR'(OH), в которой R' представляет С₁-С₆-алкильную группу, окисление соответствующего соединения формулы (I), в которой Х представляет СН(ОН) (например, с