2254335 - Пирролопиридазиновые производные

Пирролопиридазиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к пирролопиридазиновому производному следующей формулы

где R¹ представляет (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой; R²представляет (С₁-С₆)-алкильную группу; R³ представляет гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу; R⁴представляет (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкильных групп, галоген(С₁-С₆)-алкильных групп, (С₁-С₆)-алкоксигрупп, галоген-(С₁-С₆)-алкоксигрупп и атомов галогена; и А представляет иминогруппу, атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемой соли. Пирролопиридазиновые производные настоящего изобретения проявляют ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока и защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и могут быть полезными в качестве лечебного средства для предупреждения или лечения язвенной болезни. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений изобретения и к способу профилактики и лечения язвенной болезни. 3 с. и 22 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к пирролопиридазиновым производным или их фармацевтически приемлемым солям; к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента пирролопиридазиновое производное или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно, композициям, пригодным в качестве средства профилактики или лечения язвенной болезни); к применению пирролопиридазинового производного или его фармацевтически приемлемой соли при получении фармацевтической композиции (предпочтительно, композиции для профилактики или лечения язвенной болезни); или к способу профилактики или лечения болезни (предпочтительно, язвенной болезни), включающему введение фармацевтически эффективного количества пирролопиридазинового производного или его фармацевтически приемлемой соли теплокровному животному (предпочтительно, человеку).

Предпосылки создания изобретения

Считается, что дисбаланс между агрессивными факторами и защитными факторами в отношении слизистой оболочки желудка вызывает пептические язвы. Секреция желудочного сока является агрессивным фактором, и подавление секреции желудочного сока полезно для предупреждения или лечения болезни. Антихолинергические средства, антагонисты рецептора гистамина Н₂, такие как циметидин и подобные, и ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и подобные, применяются клинически в качестве ингибиторов секреции желудочного сока. Хотя указанные средства являются превосходными лечебными средствами в случае язвенной болезни, болезнь может рецидивировать после прекращения лечения. Недавно появилось сообщение, что Helicobacter pylori имеет отношение к рецидивам язвенной болезни. Фактически, предпринято несколько попыток использования ингибитора секреции желудочного сока в сочетании с антибактериальным средством для лечения болезни.

Соответственно, можно ожидать, что соединение, обнаруживающее сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, превосходную защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и сильную антибактериальную активность против Helicobacter pylori, будет превосходным лечебным средством (предпочтительно, профилактическим и лечебным средством против язвенной болезни).

Известны некоторые пирролопиридазиновые производные, обладающие ингибирующей активностью в отношении секреции желудочного сока и защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудка (см., например, WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190 и т.п.). Также известно об активности некоторых пирролопиридазиновых производных против Helicobacter pylori (см., например, публикацию заявки на патент Японии Hei 7-247285, и т.п.).

Описание изобретения

Авторы изобретения продолжили исследования фармакологической активности пирролопиридазиновых производных для того, чтобы разработать лечебное средство (предпочтительно, средство против язвенной болезни), обнаруживающее сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока, защищающее слизистые оболочки желудка и обладающее превосходной антибактериальной активностью против Helicobacter pylori в течение длительного времени. В результате обнаружено, что некоторые пирролопиридазиновые производные с определенными заместителями в положении 3 обнаруживают сильную ингибирующую активность в отношении секреции желудочного сока и защитную активность в отношении слизистой оболочки желудка и обнаруживают превосходную антибактериальную активность против Helicobacter pylori.

Пирролопиридазиновые производные настоящего изобретения имеют приведенную далее формулу:

где

R¹ представляет (С₂-С₆)-алкенильную группу, галоген-(С₂-С₆)-алкенильную группу, (С₃-С₇)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкилом, или (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкилом;

R² представляет (С₁-С₆)-алкильную группу;

R³ представляет гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу или (С₆-С₁₀)-арилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена;

R⁴ представляет (С₆-С₁₀)-арильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген-(С₁-С₆)-алкокси и галогена;

А представляет иминогруппу, атом кислорода или атом серы.

В приведенной выше формуле (I) (С₁-С₆)-алкильная группа в определении R² или (С₁-С₆)-алкильная группа, входящая в определение R¹, R³ или R⁴, представляет собой, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу, предпочтительно - (С₁-С₄)-алкильную группу, предпочтительнее - метильную или этильную группу, и наиболее предпочтительно - метильную группу.

(С₂-С₆)-Алкенильная группа или (С₂-С₆)-алкенильная группа галоген-(С₂-С₆)-алкенильной группы в определении R¹представляет собой, например, винильную, 1-пропенильную, 2-пропенильную, изопропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 1-метил-1-пропенильную, 1-метил-2-пропенильную, 2-метил-1-пропенильную, 2-метил-2-пропенильную, 2-пентенильную или 2-гексенильную группу, предпочтительно - (С₂-С₄)-алкенильную группу, предпочтительнее - (С₃-С₄)-алкенильную группу, еще предпочтительнее - 2-пропенильную или 2-бутенильную группу, и наиболее предпочтительно - 2-бутенильную группу.

Типичным примером галоген-(С₂-С₆)-алкенильной группы в определении R¹ является, например, 2,2-дифторвинил, 3-фтор-2-пропенил, 3-хлор-2-пропенил, 3-бром-2-пропенил, 3-йод-2-пропенил, 3,3-дифтор-2-пропенил, 2,3-дихлор-2-пропенил, 3,3-дихлор-2-пропенил, 2,3-дибром-2-пропенил, 3,3-дибром-2-пропенил, 4,4,4-трифтор-2-бутенил, 5-фтор-2-пентенил или 6-фтор-2-гексенильная группа, предпочтительно - 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная, 3,3-дихлор-2-пропенильная или 4,4,4-трифтор-2-бутенильная, и предпочтительнее - 3-хлор-2-пропенильная, 3,3-дифтор-2-пропенильная или 3,3-дихлор-2-пропенильная группа.

(С₃-С₇)-Циклоалкильная часть (С₃-С₇)-циклоалкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, или (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹представляет собой, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу, предпочтительно -(С₃-С₆)-циклоалкильную группу, предпочтительнее - циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу, и наиболее предпочтительно - циклопропильную группу.

Типичным примером (С₃-С₇)-циклоалкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹ является, например, циклопропильная, 2-метилциклопропильная, 2-этилциклопропильная, 2-пропилциклопропильная, 2-гексилциклопропильная, циклобутильная, 2-метилциклобутильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, 2-этилциклопентильная, циклогексильная, 2-метилциклогексильная или циклогептильная группа, предпочтительно - циклопропильная, 2-метилциклопропильная, 2-этилциклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, циклогексильная или 2-метилциклогексильная группа, предпочтительнее - циклопропильная, 2-метилциклопропильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, циклогексильная или 2-метилциклогексильная группа, и наиболее предпочтительно - циклопропильная или 2-метилциклопропильная группа.

Типичным примером (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкильной группы, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₆)-алкильной группой, в определении R¹ является, например, группа циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-метилциклопропилметил, 2-(2-метилциклопропил)этил, 3-(2-метилциклопропил)пропил, 6-(2-метилциклопропил)гексил, 2-этилциклопропилметил, 2-пропилциклопропилметил, 2-гексилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентилэтил, 2-метилциклопентилметил, 2-(2-метилциклопентил)этил, 2-этилциклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, 2-метилциклогексилметил, 2-(2-метилциклогексил)этил или циклопентилметил, предпочтительно - группа циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 2-метилциклопропилметил, 2-(2-метилциклопропил)этил, 2-этилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил, 2-метилциклопентилметил, циклогексилметил или 2-метилциклогексилметил, предпочтительнее - группа циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, 2-этилциклопропилметил, циклобутилметил, 2-метилциклобутилметил, циклопентилметил или 2-метилциклогексилметил, более предпочтительно - группа циклопропилметил, 2-метилциклопропилметил, циклопентилметил или 2-метилциклогексилметил, еще более предпочтительно - циклопропилметильная или 2-метилциклопропилметильная группа, и наиболее предпочтительно - 2-метилциклопропилметильная группа.

(С₂-С₆)-Алифатическая ацильная группа в (С₂-С₆)-алифатической ацилоксиметильной группе в определении R³ представляет собой, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную или гексаноильную группу, предпочтительно - (С₂-С₄)-алифатическую ацильную группу, предпочтительнее - (С₂-С₃)-алифатическую ацильную группу, и наиболее предпочтительно - ацетильную группу.

(С₁-С₆)-Алкоксигруппа заместителя арильной группы или (С₁-С₆)-алкоксигруппа галоген-(С₁-С₆)-алкоксигруппы заместителя арильной группы в определении R³ и R⁴, или (С₁-С₆)-алкоксигруппа (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильной группы и (С₁-С₆)-алкоксикарбонильной группы в определении R³представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси или гексилоксигруппу, предпочтительно -(С₁-С₄)-алкоксигруппу, предпочтительнее метоксигруппу или этоксигруппу, и наиболее предпочтительно - метоксигруппу.

Атом галогена, входящий в определение R¹, R³ и R⁴, представляет собой, например, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно - атом фтора, хлора или брома, предпочтительнее - атом фтора или хлора.

(С₆-С₁₀)-Арильная группа необязательно замещенной (С₆-С₁₀)-арильной группы в определении R³ или необязательно замещенной (С₆-С₁₀)-арильной группы в определении R⁴представляет собой, например, фенильную или нафтильную группу, предпочтительно - фенильную группу.

Число заместителей арильной группы составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно - 1-3, предпочтительнее - 1 или 2, и наиболее предпочтительно - один.

Предпочтительная (С₆-С₁₀)-арильная группа, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, в определении R³ представляет собой, например, группу фенил, метилфенил, диметилфенил, метоксифенил, диметоксифенил, фторфенил, хлорфенил, бромфенил, дифторфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, нафтил, метилнафтил, метоксинафтил, фторнафтил, хлорнафтил или бромнафтил, предпочтительнее - группу фенил, метилфенил, метоксифенил, фторфенил или хлорфенил, наиболее предпочтительно - фенильную или метилфенильную группу.

Предпочтительная (С₆-С₁₀)-арильная группа, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси, галоген-(С₁-С₆)-алкокси и галогена, в определении R⁴ представляет собой, например, группу фенил, метилфенил, трифторметилфенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, дифторметоксифенил, фторфенил, хлорфенил, бромфенил, дифторфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, трифторфенил, трихлорфенил, нафтил, метилнафтил, метоксинафтил, фторнафтил, хлорнафтил или бромнафтил, предпочтительнее - группу фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 2-, 3- или 4-фторфенил, 2-, 3- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 2,4- или 2,6-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4- или 2,6-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил или 2,4,6-трихлорфенил, еще предпочтительнее - группу 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил или 2,6-дихлорфенил, и наиболее предпочтительно - 4-фторфенильную, 2,4-дифторфенильную или 4-хлорфенильную группу.

Предпочтительной группой А является атом кислорода или атом серы; более предпочтителен атом кислорода.

Соединение формулы (I) данного изобретения может существовать в виде оптического изомера из-за наличия асимметричного(ых) атома(ов) или в виде геометрического изомера из-за наличия двойной(ых) связи(ей) или циклической структуры. Настоящее изобретение охватывает отдельные изомеры и смеси таких изомеров.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) являются аддитивными солями кислот. Примерами таких солей являются, например, соли галогенводородных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды; нитраты; перхлораты; сульфаты; фосфаты; карбонаты; (С₁-С₆)-алкилсульфонаты, которые, необязательно, могут быть замещены атомами фтора, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, пентафторэтансульфонаты, пропансульфонаты, бутансульфонаты, пентансульфонаты, гексансульфонаты, (С₆-С₁₀)-арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, бензоаты, фумараты, малеаты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты, малонаты; или соли аминокислот, такие как глутаматы или аспартаты; предпочтительны гидрохлориды, сульфаты или карбоксилаты, и наиболее предпочтительны гидрохлориды.

Соединения формулы (I) данного изобретения или их соли могут существовать в виде гидратов. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются (1) соединения, где R¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенильную группу, (С₃-С₄)-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором, (С₃-С₆)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом, или (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом;

(2) соединения, где R¹ представляет собой (С₃-С₄)-алкенильную группу, 3-хлор-2-пропенильную группу, 3,3-дифтор-2-пропенильную группу, 3,3-дихлор-2-пропенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, 2-этилциклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, 2-этилциклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, 2-метилциклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу;

(3) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу;

(4) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу;

(5) соединения, где R¹ представляет собой 2-бутенильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу;

(6) соединения, где R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу;

(7) соединения, где R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу;

(8) соединения, где R² представляет собой метильную группу;

(9) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором, (С₁-С₄)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₄)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором;

(10) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу;

(11) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₄)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу;

(12) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₃)-алифатическую ацилоксиметильную группу, формильную группу или карбоксильную группу;

(13) соединения, где R³ представляет собой гидроксиметильную группу или ацетоксиметильную группу;

(14) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила, галоген-(С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, галоген-(С₁-С₄)-алкокси, фтора, хлора и брома;

(15) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фтора, хлора и брома;

(16) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении(ях), выбранном(ых) из группы, состоящей из положений 2, 4 и 6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

(17) соединения, где R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении 4, положениях 2,4 или положениях 2,6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;

(18) соединения, где А представляет собой атом кислорода или атом серы; и

(19) соединения, где А представляет собой атом кислорода.

В каждой группе описанных выше разделов (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) или (18)-(19), чем больше номер раздела, тем более предпочтительно соединение, описанное в этом разделе и, аналогично, в группе разделов (20)-(24), описанных ниже. Соединения, где R¹, R², R³, R⁴ и А произвольно выбирают из групп разделов (1)-(5), (6)-(8), (9)-(13), (14)-(17) или (18)-(19), соответственно, также являются предпочтительными.

Такими соединениями являются, например, следующие:

(20) соединения, где R¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенильную группу, (С₃-С₄)-алкенильную группу, замещенную фтором или хлором, (С₃-С₆)-циклоалкильную группу, которая, необязательно, может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом, или (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₂)-алкильную группу, которая может быть замещена (С₁-С₂)-алкилом,

R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором, (С₁-С₄)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₄)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена метилом, метокси, фтором или хлором,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила, галоген-(С₁-С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, галоген-(С₁-С₄)-алкокси, фтора, хлора и брома,

А представляет собой атом кислорода или атом серы;

(21) соединения, где R¹ представляет собой (С₃-С₄)-алкенильную группу, 3-хлор-2-пропенильную группу, 3,3-дифтор-2-пропенильную группу, 3,3-дихлор-2-пропенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, 2-этилциклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, 2-этилциклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, 2-метилциклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₄)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, бензоилоксиметильную группу, (С₁ -С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу или фенилоксикарбонильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, дифторметокси, фтора, хлора и брома,

А представляет собой атом кислорода или атом серы;

(22) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопентильную группу, 2-метилциклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-метилциклогексильную группу, циклопропилметильную группу, 2-метилциклопропилметильную группу, циклопентилметильную группу или 2-метилциклогексилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₄)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₁-С₂)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, формильную группу, карбоксильную группу или (С₁-С₂)-алкоксикарбонильную группу,

А представляет собой атом кислорода;

(23) соединения, где R¹ представляет собой 2-пропенильную группу, 2-бутенильную группу, циклопропильную группу, 2-метилциклопропильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу,

R² представляет собой (С₁-С₂)-алкильную группу,

R³ представляет собой гидроксиметильную группу, (С₂-С₃)-алифатическую ацилоксиметильную группу, формильную группу или карбоксильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении(ях), выбранном(ых) из группы, состоящей из положений 2, 4 и 6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора, А представляет собой атом кислорода; и (24) соединения, где R¹ представляет собой 2-бутенильную группу, циклопропилметильную группу или 2-метилциклопропилметильную группу, R² представляет собой метильную группу, R³ представляет собой гидроксиметильную группу или ацетоксиметильную группу,

R⁴ представляет собой фенильную группу, замещенную в положении 4, положениях 2,4 или положениях 2,6 фенильной группы, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора,

А представляет собой атом кислорода.

Примерами предпочтительных соединений формулы (I) могут быть соединения, указанные в табл.1.

Таблица 1

В таблице 1 используются следующие аббревиатуры и обозначения:

№ соед.-пр. - № соединения, указанного в качестве примера,

Ас - ацетил, Вu - бутил, Вu^c - циклобутил, Bur - бутирил, Et - этил, Нх^c - циклогексил. Me - метил, Рn^c - циклопентил, Ph - фенил, Pr - пропил, Prp - пропионил, Pr^c - циклопропил.

В таблице 1 предпочтительными соединениями являются соединения, указанные под номерами

2, 4, 8, 9, 17, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 56, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 90, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 129, 132, 134, 138, 140, 142, 144, 146, 167, 178, 188, 192, 196, 200, 216, 225, 233, 237, 241, 245, 264, 277, 286, 290, 294, 298, 306, 307, 310, 311, 317, 323, 326, 329, 332, 345, 351, 357, 360, 363, 366, 373, 377, 381, 383, 385, 387, 394, 411, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 430, 433, 436, 439, 442, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 461, 467, 470, 473, 476, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 492, 494, 496, 498, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 512, 514, 516, 518, 539, 542, 548, 558, 562, 564, 566, 583, 585, 589, 592, 594, 595, 596, 597, 598, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 625, 626, 627, 633, 634, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 675, 676, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 834, 846, 858, 862, 889, 901, 930, 939, 990, 1014, 1018, 1072, 1090, 1094, 1113, 1117, 1133, 1136, 1148, 1149, 1159, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175, 1177, 1181, 1185, 1189 и 1193.

Более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами

9, 19, 20, 22, 25, 32, 33, 40, 41, 43, 47, 48, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 82, 93, 95, 105, 106, 114, 116, 120, 121, 134, 138, 142, 146, 167, 178, 311, 317, 416, 417, 420, 421, 427, 436, 439, 442, 450, 451, 454, 455, 461, 485, 506, 508, 589, 592, 594, 595, 596, 602, 606, 625, 633, 665, 666, 681, 682, 834, 846, 889, 1090, 1113, 1133, 1163, 1164, 1165, 1167, 1169, 1171, 1173, 1175 и 1177.

Далее, более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами 9, 20, 22, 32, 33, 41, 43, 47, 48, 61, 63, 65, 69, 71, 73, 95, 106, 121, 421, 427, 455, 589, 594, 602, 606, 625, 1165 и 1169.

Еще более предпочтительными являются соединения, указанные под номерами 22, 33, 43, 48, 106, 121, 421, 455 и 594.

Наиболее предпочтительными являются

соединение, указанное под номером 22: 1-(2-бутенил)-7-(4-фторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 33: 7-(4-фторбензилокси)-3-гидроксиме тил-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 43: 1-(2-бутенил)-7-(2,4-дифторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилпирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 48: 7-(2,4-дифторбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин,

соединение, указанное под номером 106: 3-ацетоксиметил-7-(4-фторбензилокси)-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин, и

соединение, указанное под номером 121: 3-ацетоксиметил-7-(2,4-дифторбензилокси)-2-метил-1-(2-метилциклопропилметил)пирроло[2,3-d]пиридазин.

Кроме того, из описанных выше соединений предпочтительными являются 1-[(1S,2S)-2-метилциклопропилметильные] производные.

Пирролопиридазиновые производные формулы (I) можно получить согласно следующему способу.

На приведенной выше схеме реакций R¹, R², R⁴ и А имеют значения, указанные выше.

Стадия 1 представляет собой способ получения соединения формулы (Iа) и осуществляется путем взаимодействия соединения формулы (II) с окислителем в инертном растворителе.

Используемый окислитель представляет собой, например, окислитель, с помощью которого метильную группу можно превратить в гидроксиметильную группу, такой как церий(IV)аммонийнитрат, ацетат марганца(III) или диоксид селена, предпочтительно, церий(IV)аммонийнитрат. Количество окислителя составляет 1,5-10 (предпочтительно, 2-6) молей на один моль соединения формулы (II).

Используемый инертный растворитель не имеет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и может растворять исходные вещества до определенной степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; карбоновая кислота или ангидрид карбоновой кислоты, например, уксусная кислота, уксусный ангидрид, пропионовая кислота или бензойная кислота; вода; или их смеси; и предпочтительны карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, карбоновая кислота, содержащая воду, или смесь карбоновый кислоты и ангидрида карбоновой кислоты; более предпочтительны уксусная кислота, уксусный ангидрид, уксусная кислота, содержащая воду, или смесь уксусной кислоты и уксусного ангидрида.

Температура реакции, как правило, составляет от 0°С до 150°С (предпочтительно, от комнатной температуры до 100°С). Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции и других факторов, но составляет от 30 минут до 20 часов (предпочтительно, от 1 часа до 10 часов).

Когда на стадии 1 в качестве инертного растворителя используют карбоновую кислоту или ангидрид карбоновой кислоты, в некоторых случаях можно получить продукт, этерифицированный карбоновой кислотой по гидроксиметильной группе соединения (Iа). Этерифицированное соединение гидролизуют обычными способами и получают соединение формулы (Iа). Например, этерифицированное соединение обрабатывают основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или карбонатом щелочного металла, таким как карбонат натрия, карбонат калия; предпочтителен гидроксид щелочного металла, и наиболее предпочтителен гидроксид лития) при 0°С-100°С (предпочтительно, при 10°С-50°С) на протяжении периода от 10 минут до 10 часов (предпочтительно, от 20 минут до 5 часов) в инертном растворителе, содержащем воду (например, в спирте, содержащем воду, таком как метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду), и получают соединение формулы (Ia).

Соединение формулы (Id), представляющее собой соединение формулы (I), где R³ представляет собой (С₂-С₆)-алифатическую ацилоксиметильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилоксиметильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилоксиметильную группу, можно получить ацилированием соединения формулы (Ia).

В формуле (Id) R⁵ представляет (С₂-С₆)-алифатическую ацильную группу, (С₆-С₁₀)-арилкарбонильную группу, которая, необязательно, может быть замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонильную группу, и R¹, R², R⁴и А имеют значения, указанные выше.

Ацилирующим реагентом является, например, (С₂-С₆)-алифатический галогенангидрид, такой как ацетилхлорид, ацетилбромид, пропионилхлорид, пропионилбромид, бутирилхлорид, изобутирилхлорид, валерилхлорид или гексаноилхлорид; ангидрид (С₂-С₆)-алифатической карбоновой кислоты, такой как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид или гексановый ангидрид; (С₆-С₁₀)-арилкарбонилгалогенид, который, необязательно, может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-C₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, такой как бензоилхлорид, бензоилбромид, толуоилхлорид, толуоилбромид, метоксибензоилхлорид, хлорбензоилхлорид, фторбензоилхлорид или нафтоилхлорид; или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилгалогенид, такой как метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилбромид, пропоксикарбонилхлорид, бутоксикарбонилхлорид, пентилоксикарбонилхлорид или гексилоксикарбонилхлорид; предпочтительны (С₂-С₆)-алифатический хлорангидрид, (С₆-С₁₀)-арилкарбонилхлорид, который, необязательно, может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси и галогена, или (С₁-С₆)-алкоксикарбонилхлорид.

Используемое основание представляет собой, например, амид щелочного металла, такой как амид лития, амид натрия или амид калия; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия или карбонат калия; алкогалят щелочного металла, такой как метилат лития, метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-этилморфолин, пиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); предпочтителен органический амин, и наиболее предпочтительны триэтиламин или пиридин.

Пирролопиридазиновые производные

Патент 2254335