Гранулированная композиция кветиапина

Гранулированная композиция кветиапина

Реферат

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль (далее называемые "агент"), к способам ее приготовления и к ее применению. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, которая легко суспендируется или растворяется в водных средах.

"Агент" можно использовать для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как психозы. Конкретным примером "агента" является кветиапина (quetiapine) фумарат (продается под торговым наименованием Seroquel®). Кветиапина фумарат в течение ряда лет продается для лечения шизофрении и родственных болезненных состояний. Значительное количество литературных источников описывает, как применять кветиапина фумарат. Конкретными ссылками на изготовление и применение "агента" являются Европейские патенты ЕР 240 228 и 282 236, патент США №4 879 288 и международная патентная публикация WO 97/45124.

Кветиапина фумарат продают в виде таблеток. Несмотря на то, что врачи, медицинские сестры и другие лица, которые ухаживают за больными, пытаются следить за тем, чтобы пациент принимал таблетку (таблетки), у пациентов с психозом часто существует проблема несоблюдения режима и схемы лечения. Например, пациент может спрятать таблетку за щеку, что приводит к пропуску приема лекарства. Проблемы с несоблюдением режима и схемы лечения уменьшились бы, если бы "агент" можно было вводить в форме раствора или суспензии для перорального введения. Раствор или суспензия для перорального введения имеют дополнительное преимущество в том, что их легко глотать, и, следовательно, этот способ введения лучше для пациентов, испытывающих затруднения при проглатывании таблеток.

Для того чтобы избежать проблем с порчей "агента", композицию по настоящему изобретению изготавливают в форме гранул с низким содержанием влаги, которые легко растворяются или суспендируются в водных средах перед употреблением. Эти гранулы также обладают хорошей текучестью, что делает возможным однородное заполнение и опорожнение пакетиков, поэтому можно вводить точную дозу терапевтического продукта.

Были изготовлены разнообразные композиции "агента" с низким содержанием влаги, но они оказались неудобными, поскольку гранулы или были слишком твердыми и, следовательно, с трудом диспергировались, или не обладали хорошей текучестью и уплотнялись при стоянии или вибрации.

В конечном итоге была найдена гранулированная композиция "агента", которая имеет хорошую текучесть и, тем не менее, также неожиданно легко растворяется или суспендируется в водных средах. Таким образом, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции "агента", которая имеет хорошую текучесть и легко растворяется или суспендируется в водных средах. Например, она должна быть удобной для введения в пределах интервалов времени, в течение которых пациент принимает дозу. Обычно она должна быть удобной для введения в течение менее чем 15 минут, предпочтительно, в течение менее чем 5 минут, и, более предпочтительно, в течение менее чем 2 минут.

В частности, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)-этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль и легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/мл до 0,60 г/мл, а плотность после утряски в пределах от 0,20 г/мл до 0,70 г/мл, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм.

Получение, физические свойства и благоприятные фармакологические свойства "агента" описаны в опубликованных Европейских патентах 240 228 и 282 236, а также в патенте США №4 879 288, которые целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.

Предпочтительно, "агент" представляет собой 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его очень хорошо растворимую в воде фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно, "агент" представляет собой 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо-[b,f][1,4]тиазепин или его соль дигидрохлорид, малеат, цитрат или фумарат. Наиболее предпочтительным "агентом" является кветиапина фумарат (Seroquel).

Легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент представляет собой связывающий агент, который растворяется в менее чем 10 частях воды на 1 часть связывающего агента, и включает мальтодекстрин, маннит, ксилит, прежелатинизированный крахмал, сахарозу или поли[1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен] (повидон). Предпочтительно, связывающий агент растворяется в менее чем 1 части воды на 1 часть связывающего агента.

Предпочтительно, очень хорошо растворимый в воде связывающий агент представляет собой мальтодекстрин.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей Seroquel® и мальтодекстрин, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/см³ до 0,60 г/см³, а плотность после утряски в пределах от 0,20 г/см³ до 0,7 г/см³, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм.

Объемная масса представляет собой плотность свободно текущего порошка. Плотность после утряски представляет собой плотность порошка после тряски и постукивания несколько раз по поверхности. Объемную массу определяют путем насыпания порошка в объеме 100 мл в мерный цилиндр и измерения массы порошка. Плотность после утряски определяют путем помещения того же цилиндра, содержащего 100 мл порошка, который использовали для определения объемной массы, на устройство, которое поднимает и роняет цилиндр 200 раз (амплитуда подъема и опускания в этом стандартном тесте составляет 0,5 дюйма). Измеряют новый объем порошка и, поскольку масса порошка уже известна, можно рассчитать его плотность после утряски.

Предпочтительно, гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,261 г/мл до 0,400 г/мл; в частности, от 0,261 г/мл до 0,368 г/мл.

Предпочтительно, гранулы имеют плотность после утряски в пределах от 0,342 г/мл до 0,500 г/мл; в частности, от 0,342 г/мл до 0,464 г/мл.

Гранулы с желаемой объемной массой, плотностью после утряски и пределами размеров можно изготавливать способом, использующим псевдоожиженный слой. Способ псевдоожиженного слоя заключается в придании текучести компонентам композиции на слое воздуха, добавлении воды, а затем высушивании. Компоненты композиции, альтернативно, можно добавлять в виде раствора или суспензии в воде.

Соответственно, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу приготовления композиции, как определено выше, который включает:

i) придание текучести одному или нескольким компонентам на слое воздуха в псевдоожиженном слое;

ii) добавление к псевдоожиженному слою воды, необязательно, содержащей один или несколько компонентов;

iii) сушку.

Предпочтительно, "агенту" и легко или очень хорошо растворимому в воде связывающему агенту и любым другим компонентам придают текучесть на слое воздуха.

Способ псевдоожиженного слоя хорошо известен специалистам, см., например, Schaefer Т., Worts О., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution. Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977.51-60; Schaefer Т., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5,1977, 178-193; Schaefer Т., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Row Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978.1-13; Schaefer Т., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution. Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978,14-25: Schaefer Т., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978,69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4). 1993,719-731; and Kokubo H., Sunada H., Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072.

На размер и плотность гранул можно влиять изменением условий, таких как температура, давление воздуха при атомизации, объем воздуха во время процесса и скорость распыления добавляемой воды, которые используются во время процесса псевдоожиженного слоя. Ключевым параметром, влияющим на свойства гранул, является уровень влаги в гранулах; этот уровень влаги зависит от уровне влаги в псевдоожиженном слое. Гранулы с желательными свойствами можно получить изменением уровня влаги в псевдоожиженном слое с помощью стандартных способов, известных специалистам, пока не получатся гранулы нужного размера и плотности. Например, для партии в 15 кг уровень влаги в гранулах обычно составляет от 4 до 10%. Обычными условиями для партии в 15 кг являются: температура входящего воздуха 55-70°С, давление воздуха при атомизации от 0,5 до 3,5 бар, объем воздуха во время процесса от 150 до 225 фут³/мин и скорость распыления добавляемой воды от 100 до 150 мл/мин. Гранулы с желательными физическими свойствами можно получить также при использовании других условий. Например, в случае более крупной партии (225 кг) гранулы по настоящему изобретению получали с использованием температуры входящего воздуха 55-80°С, давления воздуха при атомизации от 1,0 до 3,0 бар, объема воздуха во время процесса от 1600 до 2200 фут³/мин и скорости распыления добавляемой воды от 600 до 900 мл/мин.

В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к способу псевдоожиженного слоя, при котором содержание влаги контролируется, чтобы получать гранулы с уровнем влаги в пределах от 1,5 до 15%.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к гранулам с уровнем влаги в пределах от 1,5 до 15%, предпочтительно, от 3 до 10%, более предпочтительно, от 4 до 8%.

Предпочтительно, уровень влаги в псевдоожиженном слое дает гранулы, имеющие уровень влаги в пределах от 3 до 10%. Более предпочтительно, уровень влаги в псевдоожиженном слое дает гранулы, имеющие уровень влаги в пределах от 4 до 8%.

В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к способу псевдоожиженного слоя, при котором давление воздуха при атомизации находится в пределах от 0,5 до 3,5 бар, например, от 1,0 до 3,0 бар.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей "агент" и легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент, которую получают способом псевдоожиженного слоя, при котором уровень влаги в гранулах перед сушкой находится в пределах от 1,5 до 15%.

В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей "агент" и легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент, которую получают способом псевдоожиженного слоя, при котором давление воздуха при атомизации находится в пределах от 0,5 до 3,5 бар, например, от 1,0 до 3,0 бар.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей "агент" и легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/мл до 0,60 г/мл, а плотность после утряски в пределах от 0,20 г/мл до 0,70 г/мл, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм; которую получают способом псевдоожиженного слоя.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, включающей Seroquel® и мальтодекстрин, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/мл до 0,60 г/мл, а плотность после утряски в пределах от 0,20 г/мл до 0,70 г/мл, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм; которую получают способом псевдоожиженного слоя.

Предпочтительно, композиция содержит подсластитель или подсластители для улучшения вкуса. Подходящие подсластители включают аспартам, MagnaSweet®, сахарозу, сахарин, цикламат натрия и ацесультам калия. Предпочтительными подсластителями являются аспартам и MagnaSweet®.

Другие наполнители, такие как суспендирующие агенты, которые совместимы с "агентом", можно добавлять к композиции для увеличения периода времени, в течение которого композиция остается суспензией в водных средах. Примеры суспендирующих агентов включают гликолят натрий-крахмала, крахмал, гуаровую камедь и повидон. Однако, было установлено, что композиция растворяется или остается очень хорошо суспендированной без использования суспендирующих агентов или загустителей, и это составляет еще одну особенность настоящего изобретения. Например, 25 мг гранулированной композиции, описанной в примерах, ниже, неожиданно образуют раствор в 30 мл воды приблизительно за 15-20 секунд. 150 мг гранулированной композиции, описанной в примерах, ниже, образуют суспензию в 30 мл воды приблизительно за 10 секунд при легком перемешивании и остаются в виде суспензии в течение приблизительно 10 минут. Ее легко можно ресуспендировать за несколько секунд при легком перемешивании круговыми движениями емкости.

Неожиданно было установлено, что, как правило, не только не требуется суспендирующий агент, но и то, что обычный суспендирующий агент, ксантановая камедь, не подходит в качестве суспендирующего агента в композициях по настоящему изобретению.

Предпочтительно, композиция не включает суспендирующий агент.

Подобно этому, в композицию можно добавлять поверхностно-активные вещества, которые совместимы с "агентом", такие как полисорбаты, моноолеат глицерина и сложные эфиры сорбитана, но было установлено, что композиция хорошо работает, не нуждаясь в указанный веществах.

Предпочтительно, композиция не включает поверхностно-активное вещество.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, состоящей из 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, легко или очень хорошо растворимого в воде связывающего агента и подсластителя, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/мл до 0,60 г/мл, а плотность после утряски в пределах от 0,20 г/мл до 0,70 г/мл, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм. В предпочтительном варианте осуществления 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо-[b,f][1,4]тиазепин находится в форме соли фумарата.

Гранулы по настоящему изобретению легко растворяются или суспендируются в водных средах. Водная среда необязательно представляет собой воду; она включает вещества с достаточным содержанием воды, например, фруктовые/овощные соки, соусы или пюре, такие как десерты.

Предпочтительно, рН получающегося в результате раствора и/или суспензии составляет от 4 до 9. Более предпочтительно, рН получающегося в результате раствора и/или суспензии составляет от 5 до 6.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, как определено выше, растворенной или суспендированной в водных средах.

Доза соединения по настоящему изобретению, которую вводят, будет обязательно изменяться в соответствии с принципами, хорошо известными специалистам, с учетом пути введения, продолжительности лечения, тяжести психотического состояния, массы и возраста пациента, эффективности активного компонента и реакции на него пациента. Эффективную дозу активного компонента, таким образом, может легко определить лечащий врач с учетом всех критериев и своих соображений, касающихся блага пациента. Обычно соединение будут вводить теплокровному животному (такому как человек) таким образом, чтобы пациент получил эффективную дозу, обычно, суточную дозу в пределах от около 0,01 до около 40 мг/кг массы тела. Например, при пероральном введении его обычно вводят в пределах приблизительно от около 0,1 до около 40 мг/кг массы тела.

Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению вводят при содержании его в препарате приблизительно 25, 50, 100, 125 или 150 мг.

Специалисту будет понятно, что композицию можно вводить совместно с другими терапевтическими или профилактическими агентами и/или лекарственными средствами, которые с ними совместимы. Соединение по настоящему изобретению обычно не демонстрирует признаков очевидной токсичности при испытаниях на лабораторных животных с использованием нескольких серий минимальной эффективной дозы активного ингредиента.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к гранулированной композиции, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения психоза, особенно, шизофрении, путем введения эффективного количества гранулированной композиции, как описано выше, млекопитающему, которое нуждается в указанном лечении.

Настоящее изобретение долее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, в которых величины температур указаны в градусах Цельсия. "Агент" можно получить, как описано в Европейских патентах ЕР 240 228 или 282 236, а также в патенте США №4 879 288.

Примеры

Пример 1

Готовили две композиции с различным содержанием активного агента. Первая содержала 25 мг свободного основания кветиапина (композиция 25 мг), а вторая - 150 мг свободного основания кветиапина (композиция 150 мг).

Состав композиций показан ниже:

Ингредиент	25 мг (мг/доза)	150 мг (мг/доза)
Кветиапина фумарат	28,8	172,7
Мальтодекстрин, NF	950,0	767,3
Аспартам, NF	21,2	30,0
MagnaSweet 135®		30, 0
Очищенная вода, USP	q.s. (≈ 186,0)	q.s. (≈ 186,0)

Кветиапина фумарат эквивалентен 86,8% свободного основания кветиапина. Очищенную воду распыляли в достаточном количестве и подходящим способом, чтобы получить гранулы с содержанием влаги 5,6%.

Мальтодекстрин можно приобрести как Maltrin M-100, например, у компании Grain Processing Corporation. MagnaSweet 135® можно приобрести у компании MAFCO Worldwide Corporation.

Композиции изготавливали способом псевдоожиженного слоя. Использовали установку псевдоожиженного слоя Glatt GPCG-60 при загрузке 15 кг и 50 кг. Установка псевдоожиженного слоя Glatt GPCG-300 используется при загрузке 225 кг. Установка псевдоожиженного слоя была сконструирована для гранулирования псевдоожиженного слоя с использованием распыления сверху и описана ниже:

Устройство	Glatt GPCG-60	Glatt GPCG-300
Водяной насос	Перистальтический	Перистальтический
Точка росы входящего	10°С	10°С
воздуха
Входное отверстие	1,2 мм	1,5 м
Количество входов в головке форсунки	3	6
Высота форсунки	#4	#4
Донное сито	100 меш	100 меш
Режим встряхивания	GPCG	GPCG
Интервал встряхивания	30 сек	60 сек
Продолжительность встряхивания	3 сек	5 сек

Использовали следующие условия процесса:

Glatt GPCG-60

Параметры процесса
Серия	Содержание агента	Темп. на входе(°С)	Объем воздуха (фут3 /мин)	Давление воздуха при атомизации (бар)	Скорость насоса (г/мин) скорость распыления добавляемой воды
А	25 мг	65	850	2,0	360
В	150 мг	65	850	2,0	360
С	150 мг	65	850	1,7	360
D	150 мг	65	850-750	1,5	360

Glatt GPCG-300

Параметры процесса
Серия	Содержаниеагента	Темп. на входе (°С)	Объем воздуха (фут3/мин)	Давление воздухапри атомизации (бар)	Скорость насоса (г/мин) скорость распыления добавляемой воды
А	25 мг	≈ 70	1850	2,0	800
В	25 мг	≈ 70	1850	2,0	800
С	150 мг	≈ 70	1800	1,5	800
D	150 мг	≈ 70	1800	1,5	800

Все ингредиенты загружали в бункер гранулятора псевдоожиженного слоя. Затем материалу придавали текучесть. Спустя приблизительно 2-3 минуты распыляли воду (186 мл на 1 г компонентов) в камеру расширения. Общее время прохождения для каждой серии составляло менее одного часа.

Результаты от GPCG-60 (загрузка 50 кг)

Данные после сита1 - % задержки (мкм)	Плотность (г/мл)	Влажность2 ,%
Серия	850	425	250	180	150	75	Поддон	в массе	После утряски	EOS3	Конечная4
а	0,4	4,8	19,8	21,8	11,1	31,6	10,5	0,29	0,39	9,3	5,4
b	0,3	22,0	13,7	20,0	11,7	38,9	13,2	0,36	0,35	7,9	3,8
с	0,2	3,3	18,2	21,9	10,8	33,1	12,5	0,34	0,41	7,4	4,3
d	1,6	12,2	28,9	20,0	7,7	19,1	10,5	0,31	0,42	6,7	5,9

Результаты от GPCG-300 (загрузка 225 кг)

Данные после сита1 - % задержки (мкм)	Плотность (г/мл)	Влажность2 ,%
Серия	850	425	250	180	150	75	поддон	в массе	после утряски	EOS3	конечная4
а	2,8	13,1	33,4	23,8	10,1	13,0	3,8	0,26	0,35	6,2	6,0
b	1,7	12,2	32,9	25,3	9,9	15,7	2,3	0,26	0,28	7,5	6,7
с	2,5	17,6	33,6	19,5	9,5	11,3	6,0	0,36	0,42	6,7	5,3
d	5,8	23,9	32,7	17,2	8,3	8,0	4,1	0,29	0,37	7/4	6,6
1Данные получали при использовании 100 граммов образца, прошедшего встряхивание в течение 5 минут на сите аппарата Tyier. 2Влажность определяли с использованием установки Computrac Moisture Balance set 105°C. 3Окончание распыления (End of Spray). 4 Уровень влаги в гранулах после сушки.

Пример 2

Композициями примера 1, выше, наполняли пакетики обычным способом.

1. Гранулированная композиция для производства лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как психозы, в частности, шизофрении включающая 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль и легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 г/см³ до 0,60 г/см³, а плотность после утряски в пределах от 0,20 до 0,70 г/см³, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм.

2. Композиция по п.1, в которой 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин находится в форме фумарата.

3. Композиция по любому из п.1 или 2, в которой легко или очень хорошо растворимый в воде связывающий агент включает мальтодекстрин, маннит, ксилит, прежелатинизированный крахмал, сахарозу или поли[1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен].

4. Композиция по п.3, в которой связывающий агент представляет собой мальтодекстрин.

5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой объемная масса находится в пределах от 0,26 до 0,400 г/см³, а плотность после утряски - в пределах от 0,342 до 0,500 г/см³.

6. Композиция по любому из пп.1-5, которая дополнительно включает подсластитель.

7. Гранулированная композиция, состоящая из 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепина и его фармацевтически приемлемой соли, легко или очень хорошо растворимого в воде связывающего агента и подсластителя, в которой гранулы имеют объемную массу в пределах от 0,15 до 0,60 г/см³, плотность после утряски в пределах от 0,20 до 0,70 г/см³, и 80% гранул имеют размеры в пределах от 75 до 850 мкм.

8. Композиция по п.7, в которой 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин находится в форме фумарата.

9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой уровень содержания влаги в гранулах составляет от 1,5 до 15%.

10. Композиция по п.9, в которой уровень содержания влаги в гранулах составляет от 4 до 8%.

11. Композиция по п.1 для применения в способе терапевтического лечения пациента, который в этом нуждается.

12. Способ приготовления композиции по п.1, который включает:

i) придание текучести одному или более компонентам на слое воздуха в псевдоожиженном слое,

ii) добавление к псевдоожиженному слою воды, необязательно содержащей один или более компонентов,

iii) сушку.

13. Способ по п.12, при котором 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепину или его фармацевтически приемлемой соли и легко или очень хорошо растворимому в воде связывающему агенту придают текучесть на слое воздуха.

14. Способ лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как психозы, в частности шизофрении, который включает введение эффективного количества композиции по п.1 пациенту, который в этом нуждается.

15. Набор, включающий:

i) гранулированную композицию по любому из пп.1-10,

ii) водную среду,

iii) необязательно, инструкции по применению, так чтобы гранулы можно было растворить или суспендировать в указанной водной среде для введения.

16. Саше, содержащий гранулированную композицию по любому из пп.1-10.