Бициклические азотсодержащие гетероциклы и содержащая их фармацевтическая композиция

Бициклические азотсодержащие гетероциклы и содержащая их фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим азотсодержащим гетероциклам. Более конкретно изобретение относится к аминозамещенным дигидропиримидо[4,5-d]пиримидиноновым производным, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Аминозамещенные дигидропиримидо[4,5-d]пиримидиноновые производные, предложенные в настоящем изобретении, представляют собой соединения общей формулы

R¹ обозначает водород, (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, (низш.)циклоалкил или (низш.)циклоалкил(низш.)алкил,

R² обозначает (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, (низш.)циклоалкил или (низш.)циклоалкил(низш.)алкил и

R³ обозначает водород, (низш.)алкил, арил, арил(низш.)алкил, гетероарил, гетероарил (низш.)алкил, (низш.)циклоалкил, (низш.)циклоалкенил или (низш.) циклоалкил (низш.) алкил,

и фармацевтически приемлемые соли основных соединений формулы I с кислотами или фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений формулы I с основаниями.

Соединения формулы I и их вышеуказанные соли являются ингибиторами протеинкиназ, прежде всего, Т-клеточной тирозинкиназы р56^lck. Следовательно, они могут применяться для лечения или профилактики воспалительных, иммунологических, онкологических, бронхопульмональных, дерматологических и сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения астмы, нарушений центральной нервной системы или связанных с диабетом осложнений или для предупреждения отторжения трансплантата после хирургической трансплантации.

В контексте настоящего описания понятие "(низш.) алкил", индивидуально или в сочетании, таком как "арил (низш.) алкил", "гетероарил (низш.) алкил" и "(низш.)циклоалкил(низш.)алкил", обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает (низш.) алкильную группу, как она определена выше, которая связана через атом кислорода, примерами (низш.)алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси и т.п.

Понятие "(низш.)циклоалкил", индивидуально или в сочетании, таком как "(низш.) циклоалкил (низш.) алкил", обозначает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7, предпочтительно от 4 до 6 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Понятие "(низш.)циклоалкенил" обозначает циклоалкенильную группу, содержащую от 4 до 7 атомов углерода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.

Понятие "арил", индивидуально или в сочетании, таком как "арил(низш.)алкил", обозначает фенильную или нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкил, трифторметил, гидрокси, гидрокси(низш.)алкил, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, нитро, амино, фенил или т.п., предпочтительно галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, трифторметил, гидрокси, нитро, амино и фенил, причем, заместители могут быть одинаковыми или различными, и/или может быть замещена группой формулы -Z-NR⁴R⁵ или -Z-OR⁶, где Z обозначает пространственную группу и R⁴ и R⁵ каждый по отдельности обозначает водород или (низш.)алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначает 4-, 5- или 6-членную насыщенную или частично ненасыщенную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, и которая необязательно замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкокси- и/или оксогруппой, и/или которая необязательно сконденсирована с бензогруппой, и где R⁶ обозначает Н или (низш.)алкил, предпочтительно Н. Примерами пространственных групп являются -(СН₂)_m-, где m обозначает 1, 2, 3 или 4, и -O(СН₂)_n-, где n обозначает 2, 3 или 4. Атомы углерода в цепи -(СН₂)_m необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, гидрокси (низш.)алкил или (низш.)алкокси(низш.)алкил, причем, заместители могут быть одинаковыми или различными. Примерами гетероциклильных групп, образованных R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и индолил. Таким образом, понятие "арил" включает такие группы, как фенил, 1-нафтил, 2-гидроксифенил, 3-бромфенил, 4-метоксифенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-(2-аминоэтил)фенил, 4-(2-гидроксиэтил)фенил, 4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил, 3-(2-фталимидоэтил) фенил и т.п.

Понятие "гетероарил", индивидуально или в сочетании, таком как "гетероарил(низш.)алкил", обозначает 5- или 6-членную гетероароматическую группу, которая содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О, и которая может быть сконденсирована с бензогруппой, и/или замещена таким же образом, как это указано ранее для "арила". Примерами типичных гетероарильных групп являются тиенил, фурил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил, бензофуранил, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиазол, пиридин-N-оксид и т.п.

Понятие "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению включает соединения общей формулы

где R¹⁰ обозначает (низш.)алкил, арил или арил(низш.)алкил, R²⁰ обозначает арил и R³⁰ обозначает галоген, (низш.)алкил, арил или арил(низш.)алкил.

Предпочтительными соединениями формулы Iа являются соединения формулы

где R¹⁰¹ обозначает арил и R²⁰ и R³⁰ имеют указанные выше значения.

R¹⁰¹ предпочтительно обозначает фенил. R²⁰ предпочтительно обозначает галофенил, прежде всего, 2,6-дихлорфенил. R³⁰ предпочтительно обозначает фенил, замещенный группой формулы -Z-NR⁴R⁵, как она определена выше.

Другой предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению включает соединения общей формулы

где R¹¹ обозначает (низш.)алкил, R²¹ обозначает арил и R³¹ обозначает гетероарил(низш.)алкил. R¹¹ предпочтительно обозначает изопропил и R²¹ предпочтительно обозначает галофенил.

Одним из особенно предпочтительных соединений формулы I является 1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-7-анилино-3-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он.

Другими репрезентативными соединениями по настоящему изобретению являются:

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-фенилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-бензил-3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидpoпиpимидo[4,5-d]пиpимидин-2(1H)-oн,

3-(2,6-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-[(3-пиридил)метил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1-фенил-7-[(4-пиридил)амино]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3-(2,6-дифторфенил)-3,4-дигидро-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2,4-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1H)-он и

3-(2,6-дихлорфенил)-1-[2-циклогексен-1(RS)-ил]-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-метилпиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он.

Другими предпочтительными соединениями являются:

1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-7-анилино-3-(2-бромфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-7-анилино-3,4-дигидро-3-(2,6-димeтилфeнил)пиpимидo[4,5-d]пиpимидин-2(1H)-oн,

3-(2-бромфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[3-((2-амино-1,1-диметил)этил)фенил]-7-анилино-3-(2-бромфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-3-(2-бромфенил)-7-(4-метоксианилино)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

7-анилино-3-(2-бромфенил)-3,4-дигидро-1-[4-(гидроксиметил)фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[4-(аминометил)фенил]-7-анилино-3-(2-бромфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

7-анилино-3-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1-[3-[2-(метиламино)этил]фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

7-анилино-3-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1-[3-[2-(диметиламино)этил]фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-7-анилино-3-(2,4-дихлорфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

7-анилино-3-(2,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1-[3-[2-(метиламино)этил]фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

1-[4-(аминометил)фенил]-7-анилино-3-(2,4-дихлорфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2,4-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он,

3-(2,4-дихлорфенил)-7-[4-[2-(диэтиламино)этокси]анилино]-3,4-дигидро-1-[3-(2-(диметиламино)этил)фенил]пиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он и

1-[3-(1-аминометил-1-этилпропил)фенил]-3-(2,6-дихлорфенил)-7-фeнилaминo-3,4-дигидpoпиpимидo[4,5-d]пиpимидин-2(1H)-oн.

Согласно способу по настоящему изобретению вышеуказанные аминозамещенные дигидропиримидо[4,5-d]пиримидиноновые производные получают путем

(а) взаимодействия соединения общей формулы

где R² и R³ имеют указанные выше значения при условии, что любая присутствующая гидро-, аминогруппа или группа карбоновой кислоты может находиться в защищенной форме, и L обозначает бензилсульфонил или (низш.)алкансульфонил, с амином общей формулы

где R¹ имеют указанные выше значения при условии, что любая присутствующая гидро-, аминогруппа или группа карбоновой кислоты может находиться в защищенной форме,

и при необходимости превращения защищенной гидроксигруппы, защищенной аминогруппы или защищенной группы карбоновой кислоты, присутствующей в продукте реакции, в свободную гидроксигруппу или в свободную аминогруппу или в свободную группу карбоновой кислоты, или

б) для получения соединения формулы I, в котором R¹ обозначает водород, отщепления арилметильной группы от соединения формулы I, в котором R¹ обозначает арилметил, и

в) при необходимости превращения полученного основного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с кислотой, или превращения полученного кислотного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием.

Защищенная гидроксигруппа или защищенная аминогруппа или защищенная группа карбоновой кислоты, присутствующие в исходном продукте формул II или III, т.е. в арильном или гетероарильном заместителе R¹, R² и/или R³, могут представлять собой обычную защищенную гидроксигруппу, защищенную аминогруппу или защищенную группу карбоновой кислоты. Так, например, гидроксигруппа может быть защищена в форме простого эфира, например, простого метилового эфира, или в форме сложного эфира, например, сложного этилового эфира. Примером защитной группы для аминогруппы является фталимидогруппа. Примером защищенной карбоновой кислоты является эфир, например, метиловый эфир.

Взаимодействие соединения формулы II с амином формулы III согласно варианту (а) способа может быть осуществлено в присутствии растворителя или без него. Когда используют растворитель, то он обычно представляет собой галогенированный алифатический углеводород, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, простой эфир с открытой цепью, например, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, простой циклический эфир, например, тетрагидрофуран, необязательно галогенированный ароматический углеводород, например, бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, или формамид, например, диметилформамид. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне от примерно 0°С до примерно 200°С, предпочтительно при температуре от примерно 100°С до примерно 200°С.

Превращение защищенной гидроксигруппы или защищенной аминогруппы или защищенной группы карбоновой кислоты, которые присутствуют в продукте, полученном взаимодействием соединения формулы II с амином формулы III, может быть осуществлено хорошо известным методом. Так, например, простой эфир, такой как простой метиловый эфир, может быть превращен в гидроксигруппу обработкой бромистоводородной кислотой, а сложный эфир, такой как сложный этиловый эфир, может быть превращен в гидроксигруппу с помощью алюмогидрида щелочного металла, такого как алюмогидрид лития. А, например, фталимидогруппа может быть превращена в аминогруппу обработкой гидратом гидразина. В свою очередь, сложный эфир, например, сложный метиловый эфир, может быть превращен в карбоновую кислоту, например, взаимодействием с гидроксидом щелочного металла.

Отщепление арилметильной группы, например, (низш.)алкоксибензила, такого как 4-метоксибензил, от соединения формулы I, в котором R¹ обозначает арилметил, согласно варианту (б) способа может быть осуществлено с помощью хорошо известных методов. Например, отщепление может быть осуществлено с помощью трифторуксусной кислоты, как правило, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре дефлегмации реакционной смеси.

Соединения формулы I, являющиеся основными, могут образовывать соли с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, такими как соляная кислота или бромистоводородная кислота, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой, или с органическими кислотами, например, с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, салициловой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 4-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Соединения формулы I, являющиеся кислотными, могут образовывать соли с основаниями, металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Примеры металлов, которые используются в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и т.п. Примерами приемлемых аминов являются этилендиамин, моноэтаноламин, диэтаноламин и т.п. Согласно варианту (в) способа эти соли могут быть получены и выделены хорошо известным методом. Соли основных соединений формулы I с кислотами являются предпочтительными.

Исходные продукты формулы II являются новыми и также являются объектом настоящего изобретения. Они могут быть получены согласно процессу, проиллюстрированному ниже на схеме I, на которой R² и R³ имеют приведенные выше значения с указанными ранее ограничениями и R⁷ обозначает (низш.)алкил или бензил.

Схема I

Согласно схеме I на первой стадии соединение формулы IV подвергают взаимодействию с соединением формулы V, получая соединение формулы VI. Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, который является инертным в реакционных условиях, предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, особенно предпочтительно дихлорметане, в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде, простом эфире с открытой цепью или циклическом, формамиде или (низш.)алканоле. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от примерно -20°С до примерно 120°С.

Следующая стадия включает восстановление соединения формулы VI с получением спирта формулы VII. Это восстановление осуществляют с помощью алюмогидрида лития хорошо известным методом, например, в растворителе, который является инертным в условиях восстановления, предпочтительно в простом эфире с открытой цепью или циклическом, наиболее предпочтительно в тетрагидрофуране, при температуре от примерно -20°С до примерно 70°С, предпочтительно при температуре примерно от 0°С до примерно комнатной.

Окисление спирта формулы VII на следующей стадии позволяет получить карбоксальдегид формулы VIII. Это окисление осуществляют с помощью диоксида марганца хорошо известным методом, например, в растворителе, который является инертным в условиях окисления, предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, наиболее предпочтительно дихлорметане, или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде. Предпочтительно окисление осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно 60°С.

Взаимодействие карбоксальдегида формулы VIII с амином формулы IX на следующей стадии позволяет получить соединение формулы X. Это взаимодействие может быть осуществлено в присутствии кислоты, например, ароматической сульфоновой кислоты, предпочтительно 4-толуолсульфоновой кислоты, с азеотропным удалением воды, образовавшейся в процессе реакции. Предпочтительно реакцию осуществляют в растворителе, который является инертным в условиях окисления, предпочтительно в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде, особенно предпочтительно толуоле, и при температуре от примерно 70°С до примерно 150°С, особенно предпочтительно при температуре дефлегмации растворителя.

Следующая стадия включает восстановление соединения формулы Х с получением соединения формулы XI. Это восстановление осуществляют с помощью борогидрида натрия, алюмогидрида лития или триацетоксиборогидрида натрия хорошо известным методом. Предпочтительно соединение формулы Х не подвергают очистке, но чаще реакционную смесь, в которой его получают, концентрируют и полученный концентрат растворяют в растворителе, который является инертным в условиях восстановления, предпочтительно в простом эфире с открытой цепью или циклическом, наиболее предпочтительно в тетрагидрофуране, или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде или (низш.)алканоле, а затем обрабатывают указанными выше восстановителями. Предпочтительно восстановление осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 25°С.

После циклизации соединения формулы XI получают соединение формулы XII. Циклизацию осуществляют путем взаимодействия с фосгеном или трихлорметилхлорформиатом хорошо известным методом, предпочтительно в присутствии третичного органического основания, предпочтительно три((низш.)алкил)амина, особенно предпочтительно триэтиламина, в растворителе, который является инертным в условиях восстановления, предпочтительно в простом эфире с открытой цепью или циклическом, наиболее предпочтительно в тетрагидрофуране, или необязательно галогенированном ароматическом углеводороде или галогенированном алифатическом углеводороде. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от примерно -20°С до примерно 50°С, предпочтительно при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной.

После окисления соединения формулы XII с помощью 3-хлорпербензойной кислоты получают исходный продукт формулы II. Это окисление осуществляют хорошо известным методом, например, в растворителе, который является инертным в условиях окисления, предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, наиболее предпочтительно дихлорметане, и при температуре от примерно -20°С до примерно 50°С, предпочтительно при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной.

Соединения формулы XII на схеме I или исходные продукты формулы II, в которых R³ обозначает водород, могут быть получены в виде N-замещенных производных обработкой гидридом щелочного металла, предпочтительно гидридом натрия, и затем подвергнуты взаимодействию с соединением общей формулы

где R^3a имеет любое значение, указанное выше для R³ за исключением водорода, арила или гетероарила, a L обозначает уходящую группу.

Уходящая группа, обозначенная L в соединении формулы XIII, может представлять собой, например, галоген, (низш.)алкансульфонат, например, метансульфонат, трифторметансульфонат, или ароматический сульфонат, например, бензолсульфонат или 4-толуолсульфонат. Предпочтительно L обозначает йод.

N-замещение предпочтительно осуществляют в растворителе, который является инертным в условиях реакции, предпочтительно в формамиде, особенно предпочтительно диметилформамиде, в простом эфире с открытой цепью или циклическом или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от примерно 50°С до примерно 200°С, предпочтительно при температуре от примерно 50°С до примерно 150°С.

Кроме того, соединения формулы XII на схеме I или исходные продукты формулы II, в которых R³ обозначает арил, замещенной группой формулы -(CH₂)_m-NR⁴R⁵, где NR⁴R⁵ обозначает фталимидогруппу и m имеет указанные выше значения, могут быть получены циклизацией соединения формулы XI, в котором R³ обозначает арил, замещенный группой формулы -(СН₂)_m-ОН, где m имеет указанные выше значения, с помощью фосгена и обработкой продукта реакции (соединения, соответствующего формулам XII или II, в котором R³ обозначает арил, замещенный группой формулы -(СН₂)_m-Сl, где m имеет указанные выше значения) солью щелочного металла фталимида, предпочтительно солью калия.

Кроме того, соединения формулы XII на схеме I или исходные продукты формулы II, или соединения формулы I, в которых любой из заместителей R¹-R³ содержит арил, замещенный группой Z-NR⁴R⁵, могут быть получены из соответствующих соединений, замещенных Z-OH, стандартными методами, например, активацией в виде метансульфоната или толуолсульфоната, и взаимодействием с амином HNR⁴R⁵, или взаимодействием с HNR⁴R⁵ в условиях реакции Митсунобу.

Когда любой из заместителей R¹-R³ включат азотсодержащую гетероарильную группу, процесс может привести к образованию N-оксида. N-оксиды могут быть превращены в свободные азотсодержащие соединения стандартными методами, например, взаимодействием с трифенилфосфином.

Согласно альтернативному способу получения соединений формулы VI на схеме I, в которых R³ обозначает водород, этил-4-амино-2-меркаптопиримидин-5-карбоксилат формулы

они могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением общей формулы

где R⁷ имеет указанные выше значения, a L имеет такие же значения, которые указаны для структуры XIII.

Взаимодействие соединения формулы XIV с соединением формулы XV предпочтительно осуществляют в растворителе, который является инертным в условиях реакции, предпочтительно в кетоне, особенно предпочтительно ацетоне, в галогенированном алифатическом углеводороде, необязательно галогенированном ароматическом углеводороде, простом эфире с открытом цепью или циклическом или формамиде. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от примерно -20°С до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 20°С.

Указанные выше соединения формул IV, XIII, XIV и XV являются известными соединениями или аналогами известных соединений. Соединение формулы IV, в котором R⁷ обозначает метил, поступает в продажу от фирмы Sigma-Aldrich Company Ltd. или в котором R⁷ обозначает бензил, может быть синтезировано согласно методу, описанному у Peters Е. и др., J. Amer. Chem. Soc., 64, 794-795, 1942. Соединение формулы XIV поступает в продажу от фирмы Lancaster Synthesis Ltd. Соединения формул XIII и XV поступают в продажу, например, когда L обозначает галоген типа метил- и этилйодида или бензилбромида, от фирмы Sigma-Aldrich Company Ltd., или когда L обозначает сульфонат типа н-бутилметансульфоната или этил-4-толуолсульфоната, от фирмы Lancaster Synthesis Ltd.

Указанные выше аминные исходные продукты формул III, V и IX, в случае, если они не являются известными соединениями или аналогами известных соединений, могут быть получены методами, аналогичными тем, которые применяются для получения известных соединений, или согласно процессам, проиллюстрированным в приведенных ниже примерах. В частности, соединения формул III, V и IX поступают в продажу, например, от фирмы Sigma-Aldrich Company Ltd. или от фирмы Lancaster Synthesis Ltd., или могут быть синтезированы стандартными методами, проиллюстрированными в примерах 1, 15, 16, 27, 37, 57, 61, 63, 77, 84 и 85. В целом, ароматические и гетероароматические амины могут быть получены, например, из соответствующих нитросоединений восстановлением, например, с помощью никеля Ренея, или каталитическим гидрированием. Нитросоединения, в свою очередь, могут быть получены нитрованием ароматических или гетероароматических соединений. Алкиламины, включая те, которые содержат ароматические или гетероароматические группы, могут быть получены, например, взаимодействием соответствующих соединений, несущих уходящую группу, с аммиаком или с соединением, несущим такую группу, как азид, могут быть превращены в амин известными методами. Примерами таких уходящих групп являются сульфонаты, полученные в свою очередь из соответствующих спиртов или галогенидов. В альтернативном варианте алкиламины могут быть получены из циансодержащих соединений путем восстановления. Таким образом, амины могут быть получены, например, из имеющихся в продаже спиртов, галогенидов и нитрилов.

Промежуточные продукты формулы XI на схеме I также могут быть получены согласно способу, проиллюстрированному на схеме II, где R², R³ и R⁷ имеют указанные выше значения. R⁸ обозначает либо этил, либо 4-метоксибензил.

Схема II

Согласно схеме II на первой стадии соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию либо с этоксидом натрия в этаноле, либо с натриевой солью 4-метоксибензилового спирта в тетрагидрофуране при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной, получая соединение формулы (XVI).

На следующей стадии соединение формулы (XVI) восстанавливают с получением спирта формулы (XVII). Реакцию осуществляют с использованием гидрида диизобутилалюминия или алюмогидрида лития хорошо известным методом в растворителе, который является инертным в условиях реакции, предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, особенно предпочтительно дихлорметане, или в простом эфире с открытой цепью или циклическом, особенно предпочтительно тетрагидрофуране. Предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от примерно -78°С до примерно комнатной.

После окисления спирта формулы (XVII) получают карбоксальдегид формулы (XVIII). Это окисление осуществляют с помощью диоксида марганца хорошо известным методом, например, в растворителе, который является инертным в условиях окисления, предпочтительно в галогенированном алифатическом углеводороде, наиболее предпочтительно дихлорметане, или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде, Предпочтительно окисление осуществляют при температуре от примерно 0°С до примерно 60°С.

Взаимодействие карбоксальдегида формулы (XVIII) с амином формулы (IX) на следующей стадии позволяет получить соединение формулы (XIX). Это взаимодействие может быть осуществлено в присутствии кислоты, например, ароматической сульфоновой кислоты, предпочтительно 4-толуолсульфоновой кислоты, с азеотропным удалением воды, образовавшейся в процессе реакции. Предпочтительно реакцию осуществляют в растворителе, который является инертным в условиях окисления, предпочтительно в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде, особенно предпочтительно толуоле, и при температуре от примерно 70°С до примерно 150°С, особенно предпочтительно при температуре дефлегмации растворителя.

Следующая стадия включает восстановление соединения формулы (XIX) с получением соединения формулы (XX). Это восстановление осуществляют с помощью борогидрида натрия, алюмогидрида лития или триацетоксиборогидрида натрия хорошо известным методом. Предпочтительно соединение формулы (XIX) не подвергают очистке, но чаще реакционную смесь, в которой его получают, концентрируют и полученный концентрат растворяют в растворителе, который является инертным в условиях восстановления, предпочтительно в простом эфире с открытой цепью или циклическом, наиболее предпочтительно тетрагидрофуране, или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде или (низш.)алканоле, а затем обрабатывают указанным выше восстановителем. В альтернативном варианте реакционная смесь, содержащая соединение формулы (XIX), может быть добавлена без концентрирования к раствору одного из вышеперечисленных восстановителей в растворителе, который является инертным в условиях восстановления, предпочтительно в простом эфире с открытой цепью или циклическом, наиболее предпочтительно тетрагидрофуране, или в необязательно галогенированном ароматическом углеводороде или (низш.)алканоле.

На стадии расщепления простого эфира соединение формулы (XX) подвергают взаимодействию с концентрированной серной кислотой, в случае, когда R⁸ обозначает этил, или с трифторуксусной кислотой, в случае, когда R⁸ обозначает 4-метоксибензил, получая пиридоновое производное формулы (XXI). Эту реакцию осуществляют с использованием реагента в качестве растворителя. При использовании серной кислоты реакцию проводят при температуре примерно 120°С, а при использовании трифторуксусной кислоты при температуре ее дефлегмации.

Взаимодействие соединения формулы (XXI) с оксихлоридом фосфора на следующей стадии позволяет получить соединение формулы (XXII). Реакцию проводят, используя оксихлорид фосфора в качестве растворителя при температуре примерно 100°С.

Хлорид формулы (XXII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V), получая промежуточный продукт формулы (XI). Реакция может быть проведена в присутствии растворителя или без него. Когда применяют растворитель, то он предпочтительно может представлять собой галогенированный алифатический углеводород, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, простой эфир с открытой цепью, например, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, циклический простой эфир, например, тетрагидрофуран, необязательно галогенированный углеводород, например, бензол, толуол, ксилол или хлорбензол, или формамид, например, диметилформамид. Реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно третичного амина, например, диэтиланилина. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от примерно 0°С до примерно 200°С, предпочтительно от примерно 100°С до примерно 200°С.

Как указывалось ранее, соединения формулы I, фармацевтически приемлемые соли основных соединений формулы I с кислотами и фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений формулы I с основаниями все являются ингибиторами Т-клеточной киназы р56^lck, которая осуществляют понижающую регуляции Т-клеточной активации, приводя к иммуносупрессии и уменьшению воспаления. Таким образом, соединения по изобретению являются противовоспалительными агентами, которые могут применяться для уменьшения воспалительного состояния, которое наблюдается при различных болезнях, а также иммунодепрессантами, которые могут применяться, например, для предупреждения отторжения трансплантата при связанной с трансплантаций терапией. Эта активность может быть продемонстрирована с помощью следующего теста.

Реакционные смеси (25 мкл), содержащие человеческую рекомбинантную p56^lck, 10 мМ MnCl₂, 10 мкМ АТФ, 0,2 мМ ванадата натрия, 20 мкМ пептидного субстрата (AlaGluGluGluIleTyrGlyGluPheGluAlaLysLysLysLys), [γ-³³P]-АТФ (1000-2000 импульсов в мин/пмоль) в 25 мМ HEPES-буфере (рН 7,5) и 0,1% Тритона Х-100, инкубируют при 30° С в течение 60 мин и реакцию прекращают, добавляя 10 мкл 2%-ной ортофосфорной кислоты. Радиоактивно-меченный пептид отделяют от непрореагировавшего [γ-³³Р]-АТФ фильтрацией через фосфоцеллюлозную катионообменную фильтровальную бумагу типа Millipore Multiscreen. Связанный протеин промывают 0,5%-ной ортофосфорной кислотой и включенную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционной спектрометрии.

Степень блокады фермента при использовании каждой концентрации тестируемого соединения рассчитывают из следующего уравнения:

Значение IC₅₀ представляет собой концентрацию тестируемого соединения, при которой на 50% снижается индуцируемое протеинкиназой включение радиоактивной метки в описанных ранее условиях эксперимента.

В описанном выше тесте установлено, что значение IC₅₀ 1-[3-(2-аминоэтил)фенил]-7-анилино-3-(2,6-дихлорфенил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-она составляет 0,03 нМ. Дополнительные примеры приведены в следующей таблице:

Соединение из примера	IC50 (нМ)
1	10
7	0,6
10	19
22	265
50	6
63	17
82	0,4
85	7

Соединения формулы I, фармацевтически приемлемые соли основных соединений формулы I с кислотами и фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений формулы I с основаниями могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для лечения или профилактики воспалительных, иммунологических, онкологических, бронхопульмональных, дерматологических и сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения астмы, нарушений центральной нервной системы или связанных с диабетом осложнений или для предупреждения отторжения трансплантата после хирургической трансплантации. Фармацевтические композиции могут вводиться энтерально, например перорально, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий, назально, например в форме назальных спреев, или ректально, например, в форме суппозиториев. Однако они также могут вводиться парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их вышеуказанные фармацевтически приемлемые соли могут обрабатываться вместе с фармацевтически инертными органическими или неорганическими носителями для приготовления фармацевтических композиций. В качестве таких носителей, например, для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, желатиновых капсул с твердым покрытием, могут применяться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы действующего вещества для желатиновых капсул с мягким покрытием, как правило, не требуются никакие носители. Приемлемыми носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Приемлемыми носителями для суппозиториев являются, например, нейтральные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические композиции также могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающиеся агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать терапевтически ценные субстанции, отличные от соединений формулы I и их вышеуказанных фармацевтически приемлемых солей.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ приготовления таких лекарственных средств, предусматривающий внесение одного или нескольких этих соединений или их солей, при необходимости с одним или несколькими терапевтически ценными субстанциями, в предназначенную для введения в галеновой форме в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем.

Как отмечалось ранее, соединения фор