Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения

Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые полезны при получении антибактериальных соединений, и способам их получения. Предшествующий уровень техники

(3S)-(-)-9-Фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновая кислота (левофлаксацин, LVFX: JP-A-62-252790, термин "JP-A", используемый в данном описании, означает не прошедшую экспертизу опубликованную заявку на патент Японии)

известна в качестве превосходного синтетического антибактериального агента.

В качестве промежуточных соединений при получении данного левофлоксацина также полезны соединения, представленные формулой (VI-a) (далее называемые здесь соединениями (VI-a);

то же самое применимо к соединениям, представленным другими формулами):

(в которой Х¹ и X², каждый независимо, представляет атом галогена).

В качестве промежуточных соединений для рацемической 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты (офлаксацин, OFLX):

полезны соединения, представленные формулой (VI):

(в которой X¹ и X², каждый независимо, представляет атом галогена, и R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу). Обычными способами получения соединения (VI-а) являются следующие.

Способ получения, о котором сообщается в патенте Японии №2612327, показанный выше на схеме, страдает в результате проблемы возникновения эпимеризации в основных или кислых условиях и таким образом выход оптически активного (R)-NPNB снижается.

В способе, о котором сообщается в патенте Японии №2771871, который является способом микробного восстановления, трудности заключаются в очистке продукта, поскольку физические свойства продукта не сильно отличаются от свойств исходного вещества.

Далее, способ, о котором сообщается в патенте Японии №2573269, требует значительного усовершенствования для использования в качестве промышленного процесса, поскольку в качестве восстанавливающего агента здесь используют дорогой асимметрический ацилоксиборгидрид щелочного металла.

В способе оптического разделения, о котором сообщается в JP-B-7-20946 (термин "JP-B", используемый в данном описании, означает «публикацию прошедшей экспертизу заявки на патент Японии), кроме того, возникает потребность в рассмотрении вопроса повторного использования ненужного изомера, который образуется теоретически в 50% соотношении.

Способ получения, о котором сообщается в патенте США 5644056, относится к реакции рацемата. Следовательно, для получения левофлоксацина данным способом требуется оптически разделить полученный продукт, а ненужный изомер следует рацемизировать или инвертировать. Кроме того, в описании данного патента нет никаких экспериментальных примеров получения оптически активного соединения.

Способ, о котором сообщается в китайском документе (Chinese Chemical Letters, Vol.6, No.10, 57-860 (1995)), страдает в результате той проблемы, что необходима дополнительная стадия снятия используемой в качестве защитной группы п-толуолсульфонилоксигруппы.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам, с помощью которых соединение (VI-a), важное в качестве промежуточного соединения при получении левофлоксацина, может экономически синтезироваться в течение короткого времени, и которые, таким образом, представляют собой промышленно благоприятные способы получения. В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения установили, что цель может быть достигнута с помощью получения промежуточного соединения левофлоксацина в соответствии со следующими путями синтеза, завершив, таким образом, настоящее изобретение. На следующей схеме показаны способы получения соединения (VI) из соединения (I) согласно настоящему изобретению.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет процессы промышленно выгодного получения соединения, представленного формулой (VI-a), которое является промежуточным соединением для промышленно выгодного получения левофлоксацина:

А именно, настоящее изобретение относится к следующим способам.

Способ А:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-1-a), в присутствии основания:

давая соединение, представленное формулой (III-1-а):

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

давая соединение, представленное формулой (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.

Способ В

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-2-a), в присутствии основания:

давая соединение, представленное формулой (III-2-a):

элиминирование защитной группы гидроксила (заместитель R⁴) данного соединения, с получением соединения, представленного формулой (IV-a):

взаимодействие данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

давая соединение, представленное формулой (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.

Способ С:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-1-a), в присутствии основания

давая соединение, представленное формулой (III-1-a):

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VII-a):

и реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

Способ D:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-2-a), в присутствии основания:

давая соединение, представленное формулой (III-2-a):

элиминирование защитной группы гидроксила (заместитель R⁴) данного соединения, с получением соединения, представленного формулой (IV-a):

обработку данного соединения в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой (VII-a):

а затем взаимодействие данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

Способ Е:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-1), в присутствии основания:

давая соединение, представленное формулой (III-1):

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2;

Метод 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси;

Метод 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод, который включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;

с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

этерификацию данного соединения в присутствии спирта, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

с получением сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

давая соединение, представленное формулой (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.

Способ F:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного формулой (I):

с соединением, представленным формулой (II-1), в присутствии основания:

давая соединение, представленное формулой (III-1):

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2;

Метод 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси;

Метод 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;

с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

этерификацию данного соединения в присутствии спирта, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

с получением сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-a):

а затем реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

Способ G:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного следующей формулой:

или следующей формулой:

с соединением, представленным следующей формулой, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии дегидратирующего агента или кислоты:

СН₃COCOOR³,

давая соединение, представленное формулой (III-1):

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2;

Метод 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси.

Метод 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;

с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

этерификацию данного соединения в присутствии спирта, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

с получением сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

взаимодействие данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

давая соединение, представленное формулой (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.

Способ Н:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного следующей формулой:

или следующей формулой:

с соединением, представленным следующей формулой, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода, необязательно в присутствии дегидратирующего агента или кислоты:

СН₃COCOOR³,

давая соединение, представленное формулой (III-1):

а затем подвергают данное соединение следующим методам 1 или 2.

Метод 1:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ не является атомом водорода, метод включает обработку данного соединения ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, и после завершения данной обработки выделение продукта из обработанной жидкой смеси.

Метод 2:

в случае соединения, представленного формулой (III-1), в которой R³ представляет атом водорода, метод включает оптическое разделение данного соединения по реакции с оптически активным органическим основанием;

с получением соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

этерификацию данного соединения в присутствии спирта, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

с получением сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-a):

а затем реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

Способ I

Способ, включающий реакцию соединения, представленного следующей формулой:

с соединением, представленным следующей формулой:

СН₃COCOOR³,

давая соединение, представленное следующей формулой:

асимметрическое восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (III-1-a):

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

давая соединение, представленное формулой (V-a):

а затем обработку данного соединения в присутствии основания.

Способ J:

Способ, включающий реакцию соединения, представленного следующей формулой:

с соединением, представленным следующей формулой:

СН₃COCOOR³,

давая соединение, представленное следующей формулой:

асимметрическое восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (III-1-a):

восстановление данного соединения в соединение, представленное формулой (IV-a):

обработку данного соединения в присутствии основания, давая соединение, представленное формулой (VII-а):

а затем реакцию данного соединения с соединением, представленным следующей формулой:

[в каждой из вышеуказанных формул, X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет атом галогена; R¹ представляет уходящую группу; R³ представляет атом водорода или защитную группу карбоксила; R⁴ представляет защитную группу гидроксила;

R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R⁷ представляет защитную группу карбоксила; и Y представляет алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, атом галогена или диалкиламиногруппу (где алкильные группы могут быть одинаковыми или различными, и каждая представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода); и заместители, которые будут использованы далее, имеют, соответственно, такие же значения, как определено выше].

Настоящее изобретение дополнительно относится к следующим способам, составляющим каждый из способов, как описано выше.

Относительно способов получения соединения, представленного формулой (III-a) в способах G и Н;

способ получения соединения, представленного формулой (III-1)

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (I-0):

(где Z представляет нитрогруппу или аминогруппу; а другие группы являются такими, как определено выше)

с соединением, представленным следующей формулой:

СН₃COCOOR³,

необязательно в присутствии акцептора кислоты или кислоты, в присутствии металлического катализатора в атмосфере газообразного водорода;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет атом водорода;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет метильную группу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где R³ представляет этильную группу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³ представляет атом водорода;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³ представляет метильную группу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет аминогруппу и R³ представляет этильную группу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R³ представляет атом водорода;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R³ представляет метильную группу;

вышеуказанный способ получения соединения, представленного формулой (III-1), где Z представляет нитрогруппу и R представляет этильную группу.

Относительно способов, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;

способ получения соединения карбоновой кислоты, представленной следующей формулой:

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем выделение продукта из обработанной жидкой среды;

способ получения соединения карбоновой кислоты, представленной следующей формулой:

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем удаление соединения, представленного формулой (III-1-b) из обработанной жидкой среды;

способ получения сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-a):

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем выделение соединения из обработанной жидкой среды;

способ получения сложноэфирного соединения среди соединений, представленных формулой (III-1-a):

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1):

ферментом, способным асимметрически гидролизовать сложный эфир, или жидкой культуральной средой микроорганизма, клетками данного микроорганизма или переработанными клетками данного микроорганизма, а затем удаление соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой из обработанной жидкой среды;

каждый из вышеописанных способов получения, где R³ представляет метильную группу;

каждый из вышеописанных способов получения, где R³ представляет этильную группу;

каждый из вышеописанных способов получения, где используемый при обработке фермент представляет собой эстеразу, протеазу или химотрипсин;

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из бактерий, принадлежащих к роду Bacillus, Micrococcus и Actinomyces:

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из грибков, принадлежащих к роду Aspergillus, Rhizopus, Nannizia и Penicillium; и

каждый из описанных выше способов получения, где микроорганизм представляет собой микроорганизм, выбранный из дрожжей, принадлежащих к роду Candida, Saccharomyces и Zygoascus.

Относительно способов, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;

способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты, состоящей из единственного оптического изомера, отличающийся оптическим разделением соединения, представленного следующей формулой:

с использованием оптически активного органического основания;

способ получения 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты, состоящей из единственного оптического изомера, отличающийся обработкой соединения, представленного следующей формулой:

оптически активным органическим основанием, давая диастереомерную соль одного из оптических изомеров 2-(2,3,4-тригалогенанилино)пропионовой кислоты и оптически активного органического основания, а затем обработкой данной диастереомерной соли кислотой;

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой соединение, представленное следующей формулой:

(где Aryl представляет арильную группу, необязательно содержащую атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, карбамоильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; и

R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют собой:

(1) фенильную группу, необязательно содержащую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;

(2) бензильную группу, необязательно содержащую атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, нитрогруппу, карбамоильную группу или цианогруппу;

(3) алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода;

или

(4) атом водорода);

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-фенилэтиламин;

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-(п-толил)этиламин; и

вышеописанные способы получения единственного оптического изомера, где оптически активное органическое основание представляет собой 1-фенил-2-(толил)этиламин.

Относительно способов получения, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;

способ получения сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

отличающийся обработкой соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

в присутствии соединения, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

и кислотного катализатора; и

способ получения сложноэфирного соединения, представленного следующей формулой:

отличающийся обработкой соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

в присутствии соединения, представленного следующей формулой:

R⁷-OH

и кислотного катализатора.

Относительно способов получения, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;

способ получения сложноэфирного соединения в виде рацемата, представленного формулой (III-1):

отличающийся обработкой сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных формулой (III-1-b):

в присутствии основания;

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой азотсодержащее гетероциклическое соединение;

способ получения сложноэфирного соединения, как описано

выше, где основание представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ) или 1,8-диазабицикло[4.3.0]ундец-5-ен (ДБН);

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла; и

способ получения сложноэфирного соединения, как описано выше, где основание представляет собой карбонат калия.

Относительно способов получения, включающих выделение единственного оптического изомера в способах Е, F, G и Н;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, представленного следующей формулой:

отличающийся рацемизацией сложноэфирного соединения в ряду соединений, представленных следующей формулой (III-1-b), обработкой в присутствии основания:

а затем гидролизом;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой алкоксид металла;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой третичный-бутоксид калия;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла;

способ получения рацемического соединения карбоновой кислоты, как описано выше, где основание представляет собой карбонат калия.

Относительно способов получения соединения (V-a) в способах А, В, Е, G и I;

способ получения соединения, представленного формулой (V-a):

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (IV-a):

с соединением, представленным следующей формулой, в основных условиях:

Относительно способов получения соединения (VI-a) в способах А, В, Е, G и I;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a):

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (V-a):

в основных условиях;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основные условия представляют собой основные условия при совместном существовании основания и катализатора межфазного переноса;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основание представляет собой гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где основание представляет собой гидроксид калия;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную соль аммония или краун-эфир;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где катализатор межфазного переноса представляет собой четвертичную соль аммония;

способ получения соединения, представленного формулой (VI-a), как описано выше, где четвертичная соль аммония представляет собой хлорид тетра(нормальный-гексил)аммония, хлорид триметилбензиламмония, хлорид триэтилбензиламмония, хлорид триметилфениламмония или гидросульфат тетрабутиламмония.

Относительно стадий восстановления сложноэфирного соединения в способах А, С, Е, F, G, Н, I и J;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a):

отличающийся обработкой соединения, представленного формулой (III-1-a):

или соединения, представленного следующей формулой:

в апротонном растворителе соединением боргидрида металла и спиртом;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где соединение, представленное формулой (III-1-a), представляет собой сложноэфирное соединение;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет метильную группу;

способ получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где R³ и R⁷, каждый, представляет этильную группу;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой растворитель, выбранный из соединений группы, состоящей из ароматических углеводородов, алканов, циклоалканов, простых эфиров, галогенированных углеводородов и эфиров уксусной кислоты;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой ароматический углеводород;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой алкан;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой циклоалкан;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой простой эфир;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой галогенированный углеводород;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где апротонный растворитель представляет собой эфир уксусной кислоты;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где спирт представляет собой первичный спирт;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где первичный спирт представляет собой метанол;

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где соединение боргидрида металла представляет собой боргидрид натрия; и

каждый из способов получения соединения, представленного формулой (IV-a), как описано выше, где X¹, X² и X³, каждый, представляет собой атом фтора.

Относительно стадий восстановления сложноэфирного соединения в способах А, В, Е, G и I;

способ получения соединения, представленного формулой

отличающийся реакцией соединения, представленного формулой (III-1-a):

или соединения, представленного следующей формулой:

с соединением боргидрида металла в апротонном растворителе в присутствии спирта, давая соединение, представленное формулой (IV-a):