Производные цианоарил (или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение

Производные цианоарил (или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым цианоарил (или цианогетероарил)-карбонилпиперазинил-пиримидинам общей формулы (I), а также к их физиологически приемлемым солям, к способам их получения, их применению в качестве лекарственного средства для терапии человека и/или для терапевтического использования в ветеринарии и к содержащим их фармацевтическим композициям

Новые соединения, которые являются объектом настоящего изобретения, могут использоваться в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных соединений и для изготовления лекарственных средств.

Уровень техники

В публикации WO 99/05121 описаны некоторые производные ацил-пиперазинил-пиримидинов, среди которых встречаются соединения общей формулы (I) в качестве агентов с седативной, антиконвульсивной, гипнотической и общей анестезирующей активностью. В указанной публикации описаны производные общей формулы (I), где R₂ представляет собой, в частности, арильный радикал и гетероарильный радикал. Термин "арил" представляет собой фенильный радикал, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, такими как фтор, хлор, бром, амин, ацетамид, нитро, метил, трифторметил или метокси. Термин "гетероарил" представляет собой замещенное или незамещенное 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо или замещенные или незамещенные, конденсированные 9- или 10-членные гетероароматические системы, содержащие 1 или 2 гетероатома, такие как азот, кислород или сера, где заместителями могут быть группы, такие как фтор, хлор, бром, амин, ацетамид, нитро, метил, трифторметил или метокси.

Было обнаружено, что введение цианогруппы (-C=N) в арильный или гетероарильный радикалы приводит к получению новых соединений общей формулы (I), которые являются более эффективными по сравнению с ранее описанными соединениями, обладающими интересными биологическими свойствами, которые делают их особенно полезными при использовании для терапии человека и/или при терапевтическом использовании в ветеринарии. Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, являются полезными в качестве агентов, действующих на центральную нервную систему млекопитающих, включая человека. В частности, новые соединения полезны в качестве седативных, антиконвульсивных, гипнотических и общих анестезирующих средств.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим следующими свойствами: седативным, антиконвульсивным, анальгезирующим, миорелаксантным, противокашлевым, анксиолитическим, антипсихотическим, антидепрессивным, против церебральной ишемии, антимигреневым, при расстройствах сна, при нейродегенеративных заболеваниях, при расстройствах восприятия и болезни Альцгеймера, гипнотическим или общим анестезирующим для млекопитающих, включая человека. В частности, новые соединения по изобретению способны вызывать сознательный седативный эффект, действовать в качестве гипнотических средств и средств, способных вызывать или поддерживать общую анестезию, в зависимости от дозы и способа введения.

Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, имеют общую структурную формулу (I)

где R₁ представляет собой алкокси радикал и R₂ представляет собой цианоарильный или цианогетероарильный радикал.

В настоящем изобретении термин "алкокси" представляет собой радикал OR₃, где R₃ представляет собой алкил C₁-C₄ (т.е. алкильный радикал насыщенного углеводорода с линейной или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода), такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.

Термин "цианоарил" обозначает фенильный радикал, замещенный, по крайней мере, одним радикалом циано (-C=N).

Термин "цианогетероарил" обозначает радикал 5- или 6-членного гетероароматического кольца или радикал замещенных или незамещенных конденсированных 9 или 10-членных гетероароматических систем, содержащих 1 или 2 гетероатома, таких как азот, кислород или сера, которые замещены, по крайней мере, циано радикалом (-C=N), такие как, например, 3-циано-2-фурил, 3-циано-2-тиенил, 5-циано-2-тиенил, 3-циано-2-пирролил, 3-циано-2-пиридил, 2-циано-3-пиридил, 2-циано-4-пиридил, 3-циано-2-индолил, 2-циано-3-индолил, 3-циано-2-бензо[b]тиенил или 2-циано-3-бензо[b]тиенил.

Настоящее изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I), особенно к аддитивным солям минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, и органических кислот, таких как n-толуолсульфоновая или метансульфоновая кислота.

Новые производные общей формулы (I) могут быть получены способами A-G, приведенными ниже:

СПОСОБ А:

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в результате реакции амина общей формулы (II), в которой R₁ является таким, как определено выше, с карбоновой кислотой общей формулы R₂COOH (III), в которой R₂ имеет вышеуказанное значение, или с солью этой кислоты или реакционным производным R₂COX (IV), (Схема 1 ).

Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, аммониевую соль и соли органических оснований, таких как триэтиламин, триметиламин, пиридин и пиколин.

Примеры реакционных производных общей формулы R₂СОХ (IV) включают производные, в которых Х представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, азидную группу (-N₃), 1-имидазолильную группу, О-СО-R₄ группу, где R₄ может быть алкильным радикалом с 1-6 атомами углерода или арильным радикалом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена, или OR₅ группу, где R₅ представляет собой ароматическую группу с одним или двумя кольцами, замещенную одним или более атомами галогена или нитрорадикалами, предпочтительно группами 4-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, 1-бензотриазолил или N-сукцинимид. Подобным образом, вместо использования вышеуказанных реакционоспособных производных, соединения общей формулы (I) могут быть получены при непосредственном взаимодействии амина (II) с карбоновой кислотой общей формулы R₂COOH (III), в этом случае является предпочтительным, чтобы реакция протекала в присутствии активирующих реагентов для карбонильной группы, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид или 3-(3-диметиламино)пропил-1-этилкарбодиимид. Эта реакция может также проводиться с использованием указанных выше карбодиимидов в присутствии 1-бензотриазола или N-гидроксисукцинимида. Кислоты общей формулы (III) и амин общей формулы (II) также реагируют непосредственно в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола или ангидрида пропанфосфорной кислоты.

Реакция протекает в органическом растворителе, например в органическом хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, линейном или циклическом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид, ацетонитрил или диметилформамид или любом другом подходящем растворителе. Реакция может протекать в присутствии минерального или органического основания, такого как алифатический амин, предпочтительно триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от десяти минут до двадцати четырех часов, предпочтительно от тридцати минут до пяти часов.

СПОСОБ В:

Новые производные общей формулы (I), где R₁ является таким, как определено выше, и R₂ представляет собой цианоарильный радикал, могут быть получены в соответствии со способом, приведенным на Схеме 2.

Реакция амина общей формулы (II), где R₁ является таким, как определено выше, с 3-бромфталидом (V) приводит к получению альдегида общей формулы (VI), где R₁ является таким, как определено выше (Alonso, R., Castedo, L., Dominguez, D., J. Org. Chem. 1989, 54 (2), 424).

Реакцию проводят в органическом растворителе, например в органическом хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, линейном или циклическом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид, ацетонитрил или диметилформамид или любом другом подходящем растворителе. Реакция может протекать в присутствии минерального или органического основания, такого как алифатический амин, предпочтительно триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от десяти минут до двадцати четырех часов, предпочтительно от тридцати минут до пяти часов.

Оксим общей формулы (VII), где R₁ является таким, как определено выше, получают реакцией альдегида общей формулы (VI) с гидроксиламином или солью гидроксиламина. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как этанол или смесь этанола с водой или в любом другом подходящем растворителе. Реакция протекает в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия или ацетат натрия, или алифатического амина, предпочтительно пиридина, триэтиламина или N-метилморфолина, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

Превращение оксима общей формулы (VII), где R₁ является таким, как определено выше, в циановое производное общей формулы (I), где R₁ является таким, как определено выше, осуществляют реакцией оксима (VII) с некоторыми дегидрирующими реагентами, такими как (PhO)₂РНО, n-ClC₆Н4OС(=S)Cl, N,N'-карбонилдиимидазол, а также в присутствии ионов Cu(II), таких как Cu(АсО)₂, или ацилированием альдоксима уксусным ангидридом или трифторуксусным ангидридом, и последующим образованием цианового радикала с помощью основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, пиридин или триэтиламин. Реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от одного часа до 4 дней.

СПОСОБ С:

Новые производные общей формулы (I), где R₁ является таким, как определено выше, и R₂ представляет собой цианоарильный или цианопиридильный радикал, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на Схеме 3:

Реакция амина общей формулы (II), где R₁ является таким, как определено выше, с ангидридом общей формулы (VIII), где Y представляет собой атом азота (N) или ароматический атом углерода, связанный с атомом водорода (СН), или реакция амина общей формулы (II), в которой R₁ является таким, как определено выше, с кислотой общей формулы (IX), где Y представляет собой атом азота (N) или ароматический атом углерода, связанный с атомом водорода (СН), приводит к получению кислоты общей формулы (X), где R₁ и Y являются такими, как указано выше.

Реакцию с ангидридом (VIII) проводят в органическом растворителе, например в органическом хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, линейном или циклическом эфире, таком как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, полярном апротонном растворителе, таком как пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетонитрил или любом другом подходящем растворителе. Реакция может протекать в присутствии минерального или органического основания, такого как алифатический амин, предпочтительно триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от десяти минут до двадцати четырех часов, предпочтительно от тридцати минут до пяти часов.

Реакцию кислоты общей формулы (IX) проводят в присутствии активирующих реагентов для карбонильной группы, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид или 3-(3-диметиламино)пропил-1-этилкарбодиимид. Эта реакция может также протекать при использовании указанных карбодиимидов в присутствии 1-бензотриазола или N-гидроксисукцинимида или путем взаимодействия кислоты общей формулы (IX) с реагентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид, этилхлорформиат, пивалоилхлорформиат или метансульфонилхлорид. Кислота общей формулы (IX) и амин общей формулы (II) также реагируют непосредственно в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола или ангидрида пропанфосфорной кислоты. Реакция протекает в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, пиридин или любом другом подходящем растворителе. Реакция протекает в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия или ацетат натрия, или алифатический амин, предпочтительно пиридин, триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

Амид общей формулы (XI), в которой R₁ и Y являются такими, как указано выше, получают в результате реакции кислоты общей формулы (X) с активирующими реагентами для карбонильной группы и последующей обработкой аммиаком. Активацию карбонильной группы кислоты общей формулы (X) проводят реакцией (X) с реагентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид, этилхлорформиат, пивалоилхлорформиат или метансульфонилхлорид. Реакция кислоты (X) с аммиаком может также протекать в присутствии активирующих реагентов для карбонильной группы, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид или 3-(3-диметиламино)пропил-1-этилкарбодиимид. Эта реакция может также протекать с помощью указанных выше карбодиимидов в присутствии 1-бензотриазола или N-гидроксисукцинимида. Кислота общей формулы (X) и аммиак также реагируют непосредственно в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола. Реакцию осуществляют в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, пиридин или любом другом подходящем растворителе. Реакция протекает в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия или ацетат натрия, алифатический амин, предпочтительно пиридин, триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного до двадцати четырех часов.

Превращение амида общей формулы (XI), где R₁ и Y являются такими, как описано выше, в циановое производное общей формулы (I), где R₁ и Y являются такими, как указано выше, достигается дегидрированием амида (XI) некоторыми реагентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, каталитический Bu₂SnO или, предпочтительно, метансульфонилхлорид (A.D. Dunn, M.J. Mills и W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982 Vol. 14(6) 396-399) или другими дегидрирующими реагентами. Реакция протекает в органическом растворителе, таком как диметилформамид, хлористый метилен, толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре, находящейся в интервале между 0°С и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

СПОСОБ D:

Новые производные общей формулы (I), где R₁ является таким, как определено выше, и R₂ представляет собой цианоарильный или цианопиридильный радикал, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на Схеме 4.

По реакции амина общей формулы (II), где R₁ является таким, как определено выше, с карбоновой кислотой общей формулы (XII), где R₆ представляет собой алкильный радикал, такой как метил или этил, и Y представляет собой атом азота (N) или ароматический атом углерода, связанный с атомом водорода (СН), получают амид общей формулы (XIII), где R₁, R₆ и Y являются такими, как указано выше.

Реакцию осуществляют обработкой кислоты общей формулы (XII) активирующими реагентами для карбонильной группы с последующей обработкой амина общей формулы (II). Активация карбонильной группы кислоты общей формулы (XII) достигается обработкой реагентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид, этилхлорформиат, пивалоилхлорформиат или метансульфонилхлорид. Реакция кислоты (XII) и амина общей формулы (II) может также протекать в присутствии активирующих реагентов для карбонильной группы, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид или 3-(3-диметиламино)пропил-1-этилкарбодиимид. Эта реакция может также осуществляться с указанными выше карбодиимидами в присутствии 1-бензотриазола или N-гидроксисукцинимида. Кислота общей формулы (XII) и амин (II) также реагируют непосредственно в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола или ангидрида пропанфосфорной кислоты. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, пиримидин или любом другом подходящем растворителе. Реакция протекает в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия, ацетат натрия или алифатический амин, предпочтительно пиримидин, триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

Гидролиз эфирной группы амида общей формулы (XIII), в которой R₁, R₆ и Y являются такими, как указано выше, приводит к получению кислоты общей формулы (XIV), где R₁ и Y являются такими, как определено выше. Гидролиз осуществляется обычными способами, такими как омыление гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом лития, карбонатом натрия или карбонатом калия или гидролиз в кислотной среде, такой как соляная кислота. Реакция протекает в растворителе, таком как метанол, этанол, вода, тетрагидрофуран или в их смеси при температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения раствора, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

Амид общей формулы (XV), где R₁ и Y являются такими, как указано выше, получают реакцией кислоты общей формулы (XIV) с активирующими реагентами для карбонильной группы и последующей обработкой аммиаком. Активация карбонильной группы кислоты общей формулы (XIV) осуществляется с помощью реагентов, таких как тионилхлорид, оксалилхлорид, этилхлорформиат, пивалоилхлорформиат или метансульфонилхлорид. Реакция кислоты (XIV) с аммиаком может также протекать в присутствии активирующих реагентов для карбонильной группы, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид или 3-(3-диметиламино)пропил-1-этилкарбодиимид. Эта реакция может также протекать с указанными выше карбодиимидами в присутствии 1-бензотриазола или N-гидроксисукцинимида. Кислота общей формулы (XIV) и аммиак также реагируют непосредственно в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола. Реакция протекает в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ или пиридин, или любом другом подходящем растворителе. Реакция протекает в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия, ацетат натрия или алифатический амин, предпочтительно пиридин, триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

Превращение амида общей формулы (XV), где R₁ и Y являются такими, как указано выше, в циановое производное общей формулы (I), где R₁ и Y являются такими, как определено выше, достигается дегидрированием амида (XV) некоторыми реагентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, каталитический Bu₂SnO или, предпочтительно, метансульфонилхлорид (A.D. Dunn, M.J. Mills и W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982 Vol. 14(6) 396-399) или другими дегидрирующими реагентами. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как ДМФА, хлористый метилен или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре, находящейся в интервале между 0°С и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от одного часа до двадцати четырех часов.

СПОСОБ Е:

Новые производные общей формулы (I), где R₁ является таким, как указано выше, и R₂ представляет собой цианотиенильный или цианофурильный радикал, могут быть получены способом, представленным на Схеме 5:

Реакция амина общей формулы (II), где R₁ является таким, как указано выше, с N,N'-карбонилдиимидазолом приводит к получению соединения общей формулы (XVI). Реакцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре, находящейся в интервале от 0°С до комнатной в течение периода времени, составляющего от одного до двадцати четырех часов.

Введение атома металла в соединение общей формулы (XVII), где Z представляет собой атом серы (S) или атом кислорода (О) с помощью n-BuLi, втор-BuLi или трет-BuLi в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре -78°С и последующее добавление соединения (XVI) приводит к получению цианового производного общей формулы (I), где R₁ и Z являются такими, как указано выше.

СПОСОБ F:

Новые производные общей формулы (I), где R₁ и R₃ являются такими, как указано выше, могут быть получены реакцией хлорпиримидинового производного общей формулы (XVIII), где R₁ является таким, как определено выше, с пиперазиновым производным общей формулы (XIX), где R₂ является таким, как указано выше, в соответствии со способом, представленным на Схеме 6:

Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как хлорированный органический углеводород, такой как дихлорметан или хлороформ, линейный или циклический эфир, такой как 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, апротонный полярный растворитель, такой как пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетонитрил, протонный полярный растворитель, такой как метанол, этанол, изопропанол или н-бутанол или любой другой подходящий растворитель для осуществления реакции ароматического нуклеофильного замещения. Реакция может протекать в присутствии минерального основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как алифатический амин, предпочтительно триэтиламин или N-метилморфолин, при перемешивании и температуре, находящейся в интервале между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение периода времени, составляющего от десяти минут до двадцати четырех часов, предпочтительно в течение периода от тридцати минут до пяти часов.

СПОСОБ G:

Соли соединений общей формулы (I) получают реакцией с минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота или с органической кислотой, такой как n-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир, этилацетат или ацетон, с получением соответствующей соли обычным осаждением или кристаллизацией.

Карбоновые кислоты, использующиеся для получения циановых производных общей формулы (I), где R₁ и R₂ являются такими, как указано выше, в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными или их получают обычными способами, описанными в научной литературе (Kenneth A. Hold и Phillip Shadbolt, Br. Polym. J., 1983, 15 (4), 201-207; Carol K. Sauers и Robert J. Cotter, J. Org. Chem., 1961, 26, 6-10; Louis A. Carpino, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 2196-2201; A.D. Dunn, M.J. Mills и W. Henry, Org. Prep. Proced. Int., 1982, 14(6), 396-399; Pierre Dubus, Bernard Decroix, Jean Morel et Paul Pastour, Bull. Soc. Chim. Fr., 1976. (3-4. Pt. 2), 628-634; William M. Murray и J. Edward Semple, Synthesis, 1996, 1180-1182; Luc I. M. Spiessens и Marc J. OR. Anteunis, Bull. Soc. Chim. Belg., 1980, 89 (3), 205-231; I. Thunus et M. Dejardin-Duchene, J. Pharm. Belg., 1969, 51, 3-21; S. Fallab und H. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 488-496).

Следующие примеры описывают получение новых соединений в соответствии с изобретением. Также описаны некоторые типичные пути использования в различных областях применения, а также галеновые составы, пригодные для соединений, являющихся объектом изобретения.

Описанные ниже способы приведены только с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

СПОСОБ А:

Пример 1. Получение 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина.

К суспензии 2.0 г (14 ммоль) 2-цианобензойной кислоты в 100 мл CH₂CI₂ добавляют 1.5 мл (17.5 ммоль) оксалилхлорида и каталитическое количество пиридина. Суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который суспендируют в 100 мл CH₂Cl₂ и медленно добавляют в раствор 2.45 г (12.6 ммоль) 4-метокси-2-(1-пиперазинил)пиримидина и 4 мл (28 ммоль) триэтиламина в 50 мл CH₂Cl₂ охлажденного до 0°С на ледяной бане. Раствор выдерживают при 0°С в течение часа, а затем дают ему возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают Н₂О, сушат над Na₂SO₄, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, получая 2.06 г (6.4 ммоль) 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина с температурой плавления =166-168°С,

СПОСОБ В:

Пример 3. Получение 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина.

К раствору 2.08 г (10 ммоль) 4-этокси-2-(1-пиперазинил)пиримидина и 5 мл триэтиламина в 60 мл сухого ТГФ добавляют 2.15 г (10 ммоль) 3-бромфталида и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. Триэтиламин гидробромид отфильтровывают, после чего промывают ТГФ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Получют 2.45 г (7,20 ммоль) 4-этокси-2-[4-(2-формилбензоил)-1-пиперазинил]пиримидин с температурой плавления=134-136°С.

К раствору 2.45 г (7.2 ммоль) 4-этокси-2-[4-(2-формилбензоил)-1-пиперазинил]пиримидина в этаноле - Н₂О (80:20) добавляют 2.5 г (18.4 ммоль) AcONa·3Н₂О и 0.75 г (8.6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником, контролируя процесс с помощью ТСХ. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в СН₂Cl₂ и промывают Н₂О. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая масло, которое кристаллизуют в этиловом эфире, получая 0.5 г (1.40 ммоль) 4-этокси-2-{4-[2-(гидроксииминометил)бензоил]-1-пиперазинил) пиримидина с температурой плавления =136-140 С.

К раствору 0.5 г (1.40 ммоль) 4-этокси-2-(4-[2-(гидроксииминометил)бензоил]-1-пиперазинил} пиримидина в 30 мл этилацетата добавляют 0.15 мл уксусного ангидрида и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при низком давлении, получая ацетилированный оксим.

Ацетилированный оксим растворяют в 20 мл ацетонитрила и добавляют избыток К₂СО₃, после чего оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 78 часов. Твердое вещество фильтруют, растворитель удаляют при пониженном давлении, растворяют в CH₂Cl₂ и промывают Н₂О. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который кристаллизуют из этилового эфира, получая 0.2 г (0.60 ммоль) 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления =151-154 С.

СПОСОБ С:

Пример 15. Получение 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина.

К суспензии 0.75 г (5.04 ммоль) хинолинового ангидрида в 25 мл ацетонитрила добавляют 1.05 г (5.04 ммоль) 4-этокси-2-(1-пиперазинил)пиримидина и 0.8 мл (5.07 ммоль) триэтиламина и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюентов CHCl₃:МеОН 3:2, получая 0.6 г (1.68 ммоль) 2-[4-(3-карбокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления=186-189°С.

К суспензии 0.3 г (0.8 ммоль) 2-[4-(3-карбокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина в 20 мл хлористого метилена добавляют 0.5 мл (3.6 ммоль) триэтиламина, охлаждают до 0°С и добавляют 0.1 г (0,92 ммоль) этилхлорформиата, оставляя раствор при этой температуре на 30 минут. Через полученную смесь пропускают МН₃ (газ) в течение 1 минуты и температуру поддерживают на уровне 0°С в течение 2 часов. Раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем его промывают Н₂О, хлористый метилен удаляют при пониженном давлении, получая пасту, которая после затвердевания дает 184 мг (0.51 ммоль) 2-[4-(3-карбамоил-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления =161-163°С.

К раствору 84 мг (0.23 ммоль) 2-[4-(3-карбамоил-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина в 15 мл хлористого метилена добавляют 0.2 мл триэтиламина и 0.1 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Органический раствор промывают раствором Na₂CO₃, растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, получая 42 мг (0.12 ммоль) 2-[4-(3-циано-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления =137-140°С.

СПОСОБ D:

Пример 19. Получение 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина.

К раствору 1.33 г (7.45 ммоль) 2-метоксикарбонилникотиновой кислоты в 15 мл ДМФА, охлажденного на ледяной бане, добавляют 1.20 г (7.45 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют 1.53 г (7.45 ммоль) 4-этокси-2-(1-пиперазинил)пиримидина и оставляют при комнатной температуре в течение двух часов. Затем раствор разбавляют этилацетатом и промывают Н₂О, сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая масло, которое кристаллизуется в этиловом эфире, получая 1.5 г (4.04 ммоль) 4-этокси-2-[4-(2-метоксикарбонил-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина с температурой плавления =126-128°С.

К раствору 1.4 г (3.77 ммоль) 4-этокси-2-[4-(2-метоксикарбонил-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина в 25 мл ТГФ и 10 мл МеОН добавляют 0.158 г (3.77 ммоль) LiOH×Н₂О и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение двух часов. Через раствор пропускают SO₂ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт суспендируют в 30 мл хлористого метилена и добавляют 0.45 мл (3.3 ммоль) триэтиламина, после чего охлаждают до 0°С и затем добавляют 0.3 г (2.76 ммоль) этилхлорформиата, оставляя раствор при этой температуре на 30 минут. Через полученную смесь пропускают NH₃ (газ) в течение 1 минуты и температуру поддерживают на уровне 0°С в течение 2 часов. Раствору дают возможность достичь комнатной температуры, после чего промывают Н₃О. Хлористый метилен удаляют при пониженном давлении и получают пасту, которая затвердевает с образованием сырого продукта, который кристаллизуется в этилацетате. Получают 0.12 г (0.34 ммоль) 2-[4-(2-карбамоил-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления =152-156°С.

К раствору 100 мг (0.28 ммоль) 2-[4-(2-карбамоил-3-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина в 5 мл пиридина добавляют 1.0 мл метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают досуха и продукт распределяют между хлористым метиленом и водой, после чего промывают NaHCO₃ и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 60 мг (0.18 ммоль) 2-[4-(2-циано-3-пиридилкарбонил)-1 -пиперазинил]-4-этоксипиримидина с температурой плавления =177-178 С.

СПОСОБ Е:

Пример 9. Получение 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина.

К раствору 1.5 г (7.7 ммоль) 4-метокси-2-(1-пиперазинил)пиримидина в 20 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, добавляют 1.25 г (7.7 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют Н₂О, образующая осадок, отфильтровывают и получают 1.8 г (6.24 ммоль) 2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина с температурой плавления =125-126°С.

К раствору 0.62 мл (6.8 ммоль) 3-цианотиофена в 25 мл безводного ТГФ, охлажденного до -78°С, в атмосфере аргона медленно добавляют 4.26 мл (6.8 ммоль) н-BuLi 1.6M в гексане. Смесь оставляют при -78°С в течение 30 минут и затем медленно добавляют раствор 1.8 г (6.2 ммоль) 2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина в 25 мл безводного ТГФ. Смеси дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры, после чего ее оставляют при той же температуре на 2 часа. Раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата:гексана 7:3. Получают 1.0 г (3.0 ммоль) 2-[4-(3-циано-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина с температурой плавления =140-142°С.

СПОСОБ F:

Пример 1. Получение 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина.

К раствору 1.0 г (6.8 ммоль) 2-цианобензойной кислоты в 20 мл безводного ДМФА, охлаженного до 0°С, добавляют 1.1 г (6.8 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола и оставляют перемешиваться в течение 40 минут. Затем добавляют 1.26 г (6.8 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина и оставляют при комнатной температуре на 2 часа. Затем выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром. Органическую фазу сушат и упаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который затвердевает в петролейном эфире. Получают 1.24 г (3.94 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(2-цианобензоил)пиперазина с температурой плавления =126-128°С.

К раствору 1.2 г (3.81 ммоль) 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(2-цианобензоил)пиперазина в 10 мл хлористого метилена, охлажденного до 0°С, добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный сырой продукт кристаллизуют из хлористого метилена:этилового эфира с образованием 1.04 г (3.16 ммоль) 1-(2-цианобензоил)пиперазинтрифторацетата с температурой плавления =136-141°С.

Смесь 1.0 г (3.04 ммоль) 1-(2-цианобензоил)пиперазинтрифторацетата, 0.5 г (3.35 ммоль) 2-хлор-4-метоксипиримидина и 1.0 г (6.68 ммоль) карбоната калия в 20 мл ДМФА нагревают до 100°С в течение часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют воду. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат. Получают 0.51 г (1.58 ммоль) 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина.

СПОСОБ G:

Пример 4. Получение 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина гидрохлорида.

4.76 г (14.12 ммоль) 2-[4-(2-цианобензоил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидина растворяют в ацетоне и добавляют несколько капель этилового эфира/HCl и этилового эфира, образующийся осадок отфильтровывают и сушат, получая 3.