Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов

Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому пиперидиновому соединению, его соли или гидрату; к способу его получения; к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения и т.п., и к ее изготовлению. Фибрилляция предсердий, которая является одним из видов аритмии, представляет собой состояние, при котором в предсердии не осуществляется регулярное возбуждение и сокращение в соответствии со стимуляцией, исходящей из синусно-предсердного узла, а это возбуждение часто произвольно повторяется и классифицируется на пароксизмальную предсердную фибрилляцию и хроническую предсердную фибрилляцию. Сообщалось также, что во многих случаях, кризис наступает в результате осложнения органических заболеваний сердца, таких как поражение митрального клапана, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз (представляющие собой четыре главных заболевания) и дискретная фибрилляция предсердий, вызывающая мерцательную аритмию. Кроме того, состояние сердечной недостаточности часто проявляется в виде серцебиения и дискомфорта в области грудной клетки, при этом тромб, образующийся в левом предсердии, часто провоцирует эмболизацию тромбов в различных органах системы организма. Хотя методы лечения (прекращение приступов, предупреждение рецидивов и т.п.) фибрилляции предсердий в случаях пароксизмальной аритмии и хронической фибрилляции предсердий отличаются, однако эффективность лекарственной терапии является недостаточной в обоих случаях, и введение антиаритмических средств является в настоящее время выбором лекарственных средств 1 класса. Известные антиаритмические средства подразделяются на группы, такие как группа I по классификации Вона Вильямса (Vaughan Williams) (класс I: лекарственное средство, подавляющее проводимость мышцы предсердия путем селективного блокирования Na⁺-канала и ингибирования циркуляции возбуждения), лекарственные средства класса II по данной классификации (класс II: блокада β-адренергических рецепторов) и лекарственные средства класса III по данной классификации (класс III: лекарственное средство, селективно блокирующее К⁺-канал и удлиняющее продолжительность потенциала действия), лекарственные средства класса IV по данной классификации (класс IV: блокатор Са⁺-канала) и т.п. Однако лекарственное средство, ингибирующее циркуляцию (круговую волну) возбуждения потенциала мышцы предсердия, является эффективным для прекращения фибрилляции предсердий, и предполагается, что антиаритмическое лекарственное средство класса I и антиаритмическое лекарственное средство класса III являются эффективными. Что касается антиаритмических средств этого класса, то их описание встречается во многих работах; так, например, изобретения, относящиеся к пиперидиновым соединениям, используемым в качестве антиаритмических лекарственных средств, описаны в заявке на патент Японии №62-281858, JP-A 6-501242, JP-A 6-502273, JP-A 6-511014 и т.п., и, кроме того, изобретения, относящиеся к пиперидиновым соединениям, используемым в качестве антиаритмических лекарственных средств, описаны в JP-А 9-505597, JP-A 8-511014, WO 96/13479 и т.п.

Однако поскольку антиаритмическое средство класса I обладает негативным инотропным действием (снижающим насосную функцию сердца), основанным на ингибировании Na⁺-каналов, то его использование связано с проблемами, заключающимися в том, что оно вызывает обострение или прогрессирование сердечной недостаточности. В противоположность этому, антиаритмическое средство класса III не обладает таким действием и дает превосходный эффект только в отношении увеличения рефрактерного периода, однако при этом стандартное антиаритмическое средство класса III не всегда эффективно в отношении контроля частоты фибрилляции предсердий, оно также удлиняет рефрактерный период мышцы предсердий и часто гораздо больше удлиняет рефрактерный период мышцы предсердий в нормальном состоянии, а не при тахикардии (обратная зависимость от частоты), а поэтому при введении дозы, обеспечивающий терапевтический эффект, возникают проблемы, связанные с индуцированном желудочковой экстрасистолии.

С другой стороны, известно также, что соединение, обладающее действием, направленным на ингибирование Na⁺-каналов, оказывает благоприятное воздействие на различные невралгии (например, постгерпетическую невралгию, диабетическую невралгию, ВИЧ-ассоциированную невралгию и т.п.). Так, например, для лечения различных невралгий используются лидодерм, применяемый при постгерпетической невралгии, карбамазепин, применяемый при невралгии тройничного нерва, ингибитор Na⁺-каналов, применяемый в качестве антиаритмического средства (например, мексилетин), ингибиторы Na⁺-каналов, применяемые в качестве антидепрессанта и противосудорожного средства (например, амитриптилин, карбамазепин) и т.п. Помимо этого, имеется несколько работ (Pain. 83 (1999) 389-400: European Journal of Pain 2 (1998) 3-14; Pain. 73 (1997) 123-139), в которых указывается на тот факт, что антиаритмическое лекарственное средство (мексилетин, лидокаин) является эффективным анальгетиком.

Однако поскольку стандартные ингибиторы Na⁺-каналов оказывают аналогичное действие как на сердце, так и на нервную систему, то, при лечении обычной невралгии, доза соединения, ингибирующего Na⁺-каналы, не может быть увеличена, и его анальгезирующее действие явно не проявляется.

Пока еще не существует лекарственного средства, которое обладало бы превосходным действием, направленным на ингибирование Na⁺-каналов, и удовлетворяло бы требованиям, предъявляемым к его фармакологической активности, дозе, надежности и т.п., как к фармацевтическому средству, и которое, кроме того, было бы эффективным при клиническом применении. А поэтому целью настоящего изобретения является исследование и получение соединения, которое обладало бы превосходным действием, направленным на ингибирование Na⁺-каналов и которое позволяло бы решить все вышеупомянутые проблемы.

Описание изобретения

Авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, в результате которых им удалось синтезировать соединение, представляющее собой совершенно новое пиперидиновое соединение формулы (I)

(где кольцо А означает кольцо, представленное формулами

или

(где R¹ означает (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C_1-6алкильную группу, (5) необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, (6) необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, (7) необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, (8) необязательно замещенную С_3-8циклоалкенильную группу, (9) необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппу, (10) необязательно замещенную C_1-6алкилтиогруппу, (11) необязательно замещенную C_1-6алкилсульфинильную группу, (12) необязательно замещенную C_1-6алкилсульфонильную группу, (13) необязательно замещенную С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу или (14) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу;

R² представляет (1) атом водорода, (2) необязательно замещенную C_1-6алкильную группу, (3) необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, (4) необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, (5) необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, (6) необязательно замещенную С_3-8циклоалкенильную группу, (7) необязательно замещенную аминогруппу, (8) необязательно замещенную С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу или (9) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу;

R³ представляет (1) необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппу, (2) необязательно замещенную С_2-6алкенилоксигруппу, (3) необязательно замещенную С_3-7циклоалкилоксигруппу или (4) необязательно замещенную С_3-7циклоалкенилоксигруппу;

W представляет (1) простую связь, (2) необязательно замещенную C_1-6алкиленовую группу, (3) необязательно замещенную С_2-6алкениленовую группу, (4) необязательно замещенную С_2-6алкиниленовую группу или (5) группу, представленную формулой -U-V- (где U означает (i) простую связь, (ii) атом кислорода, (iii) атом серы, (iv) группу, представленную формулой -NH-, (v) необязательно замещенную C_1-6алкиленовую группу, (vi) необязательно замещенную С_2-6алкениленовую группу или (vii) необязательно замещенную С_2-6алкиниленовую группу; V означает (i) простую связь, (ii) необязательно замещенную C_1-6алкиленовую группу, (iii) необязательно замещенную С_2-6алкениленовую группу, (iv) необязательно замещенную С_2-6алкиниленовую группу, (v) атом кислорода, (vi) атом серы или (vii) группу, представленную формулой -СО-, (viii) -SO- или (ix) -SO₂-, при условии, что исключается случай, где U и V представляют одну и ту же группу в вышеуказанном определении и один из U и V представляет простую связь, необязательно замещенную C_1-6алкиленовую группу, необязательно замещенную С_2-6алкениленовую группу или необязательно замещенную С_2-6алкиниленовую группу) ;

Z представляет (1) необязательно замещенную С_2-14ароматическую углеводородную циклическую группу, (2) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу или (3) группу, представленную формулой -N(R⁴)R⁵ (где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет (i) атом водорода, (ii) необязательно замещенную C_1-6алкильную группу, (iii) необязательно замещенную С_2-6алкенильную группу, (iv) необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, (v) необязательно замещенную С_3-8циклоалкильную группу, (vi) необязательно замещенную С_3-8циклоалкенильную группу, (vii) необязательно замещенную С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу, (viii) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу или (ix) C_1-6алифатическую ацильную группу, либо (х) R⁴ и R⁵ могут быть связаны вместе с образованием 3-8-членной азотсодержащей циклической группы);

l означает целое число от 0 до 6,

и, кроме того, авторами было обнаружено, что эти соединения и т.п. обладают превосходным действием, направленным на ингибирование Na⁺-каналов, а поэтому они могут быть использованы против заболеваний, для лечения или предупреждения которых может оказаться эффективным ингибирование Na⁺-каналов, например против аритмии (кроме того, снятия у пациента стресса, вызываемого фибрилляцией предсердий, например, сердцебиением, дискомфортом в области грудной клетки, сердечной недостаточностью, тромбами в левом предсердии, тромбоэмболией тромба, приступами), невралгии различных типов (например, диабетической невралгии, ВИЧ-невралгии, постгерпетической невралгии и т.п.) и т.п.). Таким образом, все указанные соединения входят в объем настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение включает 1) соединение, представленное вышеупомянутой формулой (I), его соль или гидрат;

2) в вышеупомянутом соединении 1) W может обозначать группу, представленную формулами -СН₂-, -CH₂-CH₂-, -(СН₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -СН=СН-, -С≡С-, -СО-, -O-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-CO-, -(CH₂)₂-CO-, -CH₂-CH(CN)-, -СН₂-СН(ОН)-, -SO₂-, -CH₂-SO₂, -NH-CO-, -CH₂-NH-CO-, -NH-SO₂- или -CH₂-NH-SO₂-;

3) в вышеупомянутом соединении 1) W может означать группу, представленную формулами -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -СН≡СН- или СН₂-O-,

4) в вышеупомянутом пункте 1) Z может представлять необязательно замещенную С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, 5) в вышеупомянутом пункте 1) Z может представлять необязательно замещенную фенильную группу, пиридильную группу или тиенильную группу, 6) в вышеупомянутом пункте 1) Z может представлять С_6-14ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, а указанное кольцо может быть, соответственно, замещено одной или несколькими группами, выбранными из (1) гидроксильной группы, (2) атома галогена, (3) цианогруппы, (4) необязательно замещенной C_1-6алкильной группы, (5) необязательно замещенной С_3-8циклоалкильной группы, (6) необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппы, (7) необязательно замещенной С_3-8циклоалкилоксигруппы, (8) необязательно замещенной C_1-6алкилтиогруппы, (9) необязательно замещенной С_6-14арилоксигруппы, (10) необязательно замещенной 5-14-членной гетероарилоксигруппы, (11) необязательно замещенной аминогруппы, (12) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, (13) необязательно замещенной 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, (14) C_1-6алкилсульфонильной группы и (15) С_1-4алкилендиоксигруппы, 7) в вышеупомянутом пункте 1) Z может означать группу, представленную формулой -N(R⁴)R⁵ (где R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, соответственно), 8) в вышеуказанном пункте 7) R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет атом водорода, необязательно замещенную C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную С_2-6алкинильную группу, необязательно замещенную С_6-14арилС_1-6алкильную группу или необязательно замещенную гетероарилС_1-6алкильную группу, 9) в вышеупомянутом пункте 7) R⁴ и R⁵ могут быть связаны вместе с образованием необязательно замещенной 3-8-членной азотсодержащей циклической группы, 10) в вышеупомянутом пункте 9) Z может представлять пиперидильную группу, которая может быть необязательно замещенной пиперидильной группой, необязательно замещенной пиперазильной группой или необязательно замещенной морфолинильной группой, 11) в вышеупомянутом пункте 1) l может представлять целое число 1, 12) в вышеупомянутом пункте 1) кольцо А может быть представлено формулой

(где R¹ и R² имеют значения, определенные выше, соответственно), 13) в вышеупомянутом пункте 12) R¹ может представлять атом водорода, атом галогена или C_1-6алкильную группу, 14) в вышеупомянутом пункте 12) R¹ может представлять атом водорода, 15) в вышеупомянутом пункте 12) R² может представлять атом водорода или необязательно замещенную C_1-6алкильную группу, 16) в вышеупомянутом пункте 1) кольцо А может быть представлено формулой

где R¹ и R³ имеет значения, определенные выше, соответственно, 17) в вышеупомянутом пункте 16) R³ может представлять гидроксильную группу или C_1-6алкоксигруппу, 18) в вышеупомянутом пункте 1) положением присоединения группы -W-Z может быть 2- или 4-положение пиперидинового кольца. Кроме того, настоящее изобретение включает 19) соединение, представленное формулой

(где R¹, R², W, Z и l имеют те же значения, которые были определены в вышеуказанном пункте 1), его соль или гидрат, 20) соединение, представленное формулой

(где R¹, W и Z имеют значения, определенные в вышеуказанном пункте 1, соответственно, а la означает целое число 1 или 2), его соль или гидрат, 21) 1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2-[2-(циклогексилметокси)фенил]этил]пиперидин, 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2-[2,3-(метилендиокси)фенил]этил]пиперидин, 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2-[2-(фторфенил]этил]пиперидин, 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2-[2-(изобутилокси)фенил]этил]пиперидин, 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[(Е)-2-(2-фторфенил)-1-этенил]пиперидин, 1-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-4-[(Е)-2-(2-фторфенил)-1-этенил]пиперидин, 1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[(Е)-2-[2-(бензилокси)фенил]-1-этенил]пиперидин, 1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[(Е)-2-[(2-циклогексилметилокси)фенил]-1-этенил]пиперидин, 1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[(Z)-2-[(2-циклогексилметилокси)фенил]-1-этенил]пиперидин, 1-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[(Е)-2-[(2-циклогексилметилокси)фенил]-1-этенил]пиперидин, 1-[(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2-(2-циклолгексилметилокси)фенил]-1-этинил]пиперидин, 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2,4-(дифторфенокси)метил]пиперидин или 1-[(5-хлор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-4-[2,5-(дифторфенокси)метил]пиперидин, их соль или гидрат, 22) способ получения соединения, описанного в вышеуказанном пункте 1), его соли или гидрата, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой

(где кольцо А и l имеют значения, определенные выше в п.1, соответственно; a L представляет уходящую группу), его соли или реакционноспособного производного с соединением, представленным формулой

(где W и Z имеют значения, определенные выше в п.1, соответственно), 23) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное формулой

(в этой формуле соответствующие символы имеют значения, определенные выше в п.1)), ее соль или гидрат, 24) композицию в вышеуказанном пункте 23), которая может быть ингибитором натриевых каналов или ингибитором калиевых каналов, 25) композицию в вышеуказанном пункте 23), которая может быть средством для предупреждения или лечения аритмии, 26) композицию в вышеуказанном пункте 23), которая может быть лекарственным средством против аритмии класса III по классификации Вона Вильямса, 27) композицию в вышеуказанном пункте 23), которая может быть анальгетиком, 28) композицию в вышеуказанном пункте 23), которая может быть средством для лечения или предупреждения невралгии, и где 29) невралгией в вышеуказанном пункте 28) может быть диабетическая невралгия, ВИЧ-ассоциированная невралгия, посттерапевтическая невралгия, невралгия тройничного нерва, боли в области ампутированной конечности, боли в результате повреждения спинного мозга, таламические боли или послешоковые боли.

Настоящее изобретение относится к использованию соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его соли или гидрата для получения ингибитора натриевых каналов или ингибитора калиевых каналов, средства для лечения или предупреждения аритмии, лекарственного средства против аритмии класса III по классификации Вона Вильямса, анальгетика и средства для лечения или предупреждения невралгии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения заболевания, эффективным средством против которого является ингибирование натриевых каналов или ингибирование калиевых каналов, где указанный способ предусматривает введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), или его соли или гидрата.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения аритмии, к лекарственному средству против аритмии класса III по классификации Вона Вильямса, а также к способу лечения или предупреждения боли и невралгии, предусматривающему введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), его соли или гидрата.

Значения символов, терминов и т.п., описанные в настоящей заявке, приводятся ниже и более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.

Кроме того, в описании настоящей заявки структурную формулу соединения представляют как определенный изомер, таким образом, настоящее изобретение включает все геометрические изомеры, которые имеют структуру данного соединения, оптические изомеры на основе асимметрического атома углерода, стереоизомеры, изомеры таутомеров и т.п., и смеси указанных изомеров. Настоящее изобретение не ограничивается описанием указанных формул, приведенных для удобства описания, и может включать один из указанных изомеров и их смеси. В соответствии с этим в соединениях настоящего изобретения может присутствовать оптический активатор и рацемическая структура-основа, которая имеет в данной молекуле асимметрический атом углерода, однако они не ограничивают объема настоящего изобретения и оба они входят в объем изобретения. Изобретение также включает полиморфные формы соединения I, но, аналогично вышеуказанному, изобретение не имеет ограничений, и любая из кристаллических форм может присутствовать отдельно или в виде смеси кристаллических форм и помимо ангидрида может представлять собой гидрат. Так называемый метаболит, который образуется при разложении соединений настоящего изобретения in vivo, также входит в объем, заявленный в настоящей патентной заявке.

Термин "аритмия" в описании настоящего изобретения представляет собой общее название состояний, при которых нарушена регуляция функции сердечных сокращений (нарушение генеза стимулятора и нарушение стимулирующей проводимости), и включает, например, синусовую аритмию, раннюю экстрасистолу, грубую предсердную фибрилляцию, пароксизмальную суправентрикулярнуго тахикардию, синоатриальную блокаду, включает, например, синусовую аритмию, раннюю экстрасистолу, предсердную фибрилляцию, пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию, синоатриальную блокаду, атриовентрикулярную блокаду и т.п. Из всех указанный аритмий соединения настоящего изобретения особенно эффективны для лечения фибрилляции предсердий.

Термин "невралгия" в описании настоящего изобретения представляет собой долорифический симптом (истинный или вторичный), возникающий в нервной системе, и означает боль, которая возникает по ходу нерва или в области его локализации. Так, например, этот термин включает такие нарушения, как диабетическая невралгия, ВИЧ-ассоциированная невралгия, боль в области ампутированной конечности, боль после повреждения спинного мозга, таламическая боль, послешоковая боль и т.п. Термин "анальгетик" означает лекарственное средство, которое ослабляет или снимает боль путем изменения восприятия стимулов, не вызывая при этом анастезирующего или бессознательного состояния.

Термин "атом галогена", используемый в описании настоящей заявки, означает атомы, такие как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Термин "C_1-6алкильная группа", используемый в описании настоящей заявки, означает алькильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2-этилпропильная группа, н-гексильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-этилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-пропилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 2-метилпентильная группа и 3-метилпентильная группа.

Термин "C_2-6алкенильная группа", используемый в описании настоящей заявки, означает алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются линейные или разветвленные алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа, 3-метил-1-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 3-метил-2-пропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 1,3-гександиенильная группа и 1,6-гександиенильная группа.

Термин "С_2-6алкинильная группа", используемый в описании настоящей заявки, означает алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются линейные или разветвленные алкинильные группы, такие как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 3-метил-1-пропинильная группа, 1-этинил-2-пропинильная группа, 2-метил-3-пропинильная группа, 1-пентинильная группа, 1-гексинильная группа, 1,3-гександиинильная группа и 1,6-гександиинильная группа.

Термин "С_1-6алкоксигруппа", используемый в описании настоящей заявки, означает "C_1-6алкилоксигруппу", в которой атом кислорода связан с группой, имеющей те же значения, которые были определены выше для C_1-6алкильной группы, и примерами таких групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, втор-пентилоксигруппа, н-гексоксигруппа, изогексоксигруппа, 1,1-диметилпропилоксигруппа, 1,2-диметилпропоксигруппа, 2,2-диметилпропилоксигруппа, 2-этилпропоксигруппа, 1-метил-2-этилпропоксигруппа, 1-этил-2-метилпропоксигруппа, 1,1,2-триметилпропоксигруппа, 1,1,2-триметилпропоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2-этилбутоксигруппа, 1,3-диметилбутоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа и т.п.

Термин "C_1-6алкенилоксигруппа"', используемый в описании настоящей заявки, означает группу, в которой атом кислорода связан с группой, имеющей те же значения, которые были определены выше для C_1-6алкенильной группы, и предпочтительными примерами таких групп являются винилоксигруппа, аллилоксигруппа, 1-пропенилоксигруппа, 2-пропенилоксигруппа, изопропенилоксигруппа, 2-метил-1-пропенилоксигруппа, 3-метил-1-пропенилоксигруппа, 2-метил-2-пропенилоксигруппа, 3-метил-2-пропенилоксигруппа, 1-бутенилоксигруппа, 2-бутенилоксигруппа, 3-бутенилоксигруппа, 1-пентенилоксигруппа, 1-гексенилоксигруппа, 1,3-гександиенилоксигруппа, 1,6-гександиенилоксигруппа и т.п.

Примерами "С_1-6алкилтиогруппы"', используемой в описании настоящей заявки, являются, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, н-пентилтиогруппа, 1,1-диметилпропилтиогруппа, 1,2-диметилпропилтиогруппа, 2,2-диметилпропилтиогруппа, 1-этилпропилтиогруппа, 2-этилпропилтиогруппа, н-гексилтиогруппа, 1-метил-2-этилпропилтиогруппа, 1-этил-2-этилпропилтиогруппа, 1,1,2-триметилпропилтиогруппа, 1-пропилпропилтиогруппа, 1-метилбутилтиогруппа, 2-метилбутилтиогруппа, 1,1-диметилбутилтиогруппа, 1,2-диметилбутилтиогруппа, 2,2-диметилбутилтиогруппа, 1,3-диметилбутилтиогруппа, 2,3-диметилбутилтиогруппа, 2-этилбутилтиогруппа, 2-метилпентилтиогруппа, 3-метилпентилтиогруппа.

Термин "С_3-8циклоалкильная группа", используемый в описании настоящей заявки, означает циклоалкильную группу, в которой кольцо образовано 3-8 атомами углерода, и примерами таких групп являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п. Кроме того, "С_3-8циклоалкановая группа", используемая в описании настоящей заявки, означает кольцо, соответствующее вышеупомянутой С_3-8циклоалкильной группе.

Термин "С_3-8циклоалкенильная группа", используемый в описании настоящей заявки, означает циклоалкенильную группу, в которой кольцо образовано 3-8 атомами углерода, и примерами таких групп являются группы, представленные формулами

или

Примерами "С_6-14ароматических углеводородных циклических групп", используемых в описании настоящего изобретения, являются моноциклические, бициклические или трициклические С_6-14ароматические углеводородные циклические группы, такие как фенильная группа, инденильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, азуленильная группа, гепталенильная группа, бифенильная группа, индатенильная группа, аценафтильная группа, флуоренильная группа, феналенильная группа, фенантренильная группа, антраценильная группа, циклопентациклооктенильная группа и бензоциклооктенильная группа.

Термин "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа", используемый в описании настоящей заявки, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и примерами таких групп являются: (i) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, бензотриазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, бензимидазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индолизинильная группа, пуринильная группа, индазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хинолизинильная группа, фталазильная группа, нафтилидинильная группа, хиноксалильная группа, хиназолинильная группа, циннолинильная группа, птеридинильная группа, имидазотриазинильная группа, пиразинопиридазинильная группа, акридинильная группа, фенантридинильная группа, карбазолильная группа, карбазолинильная группа, перимидинильная группа, фенантролинильная группа, фенацинильная группа, имидазопиридинильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолпиридинильная группа; (ii) серосодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенильная группа и бензотиенильная группа; (iii) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная группа, пиранильная группа, циклопентапиранильная группа, бензофуранильная группа и изобензофуранильная группа; (iv) ароматические гетероциклические группы, содержащие 2 или более различных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, такие как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензотиазолильная группа, фенотиазинильная группа, изоксазолильная группа, фуразанильная группа, феноксазинильная группа, оксазолильная группа, бензоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразолоксазолильная группа, имидазотиазолильная группа, тиенофуранильная группа, фуропирролильная группа и пиридоксазинильная группа.

Термин "5-14-членное неароматическое гетероциклическое кольцо", используемый в описании настоящей заявки, означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое 5-14-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее любой один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и примерами таких колец являются пирролидиновое, пирролиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, имидазолиновое, пиразолидиновое, имидазолидиновое, морфолиновое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое, азиридиновое, оксирановое, оксатиорановое и пиридоновое кольцо, и конденсированные кольца, такие как фталимидное кольцо и сукцинимидное кольцо.

Термин "углеводородная группа", используемый в описании настоящей заявки, в частности, означает C_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_3-8циклоалкильную или С_3-8циклоалкенильную группу, и соответствующие значения этих групп являются такими, как они были определены выше.

В соединении настоящего изобретения, представленном вышеуказанной формулой (I), особенно предпочтительный аспект для каждой группы описан ниже.

В группе, представленной формулами

или

(где R¹, R² и R³ являются такими, как они были определены выше в пункте 1), и показанной А в вышеуказанной формуле (I), предпочтительным "атомом галогена", обозначенным R¹, является атом фтора, атом хлора и атом брома, а более предпочтительными являются атомы фтора и хлора.

"C_1-6алкильной группой" в "C_1-6алкильной группе, которая может быть замещенной", представленной вышеупомянутыми R¹ и R², предпочтительно является метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа и т.п. Кроме того, "С_2-6алкенильной группой" в "С_2-6алкенильной группе, которая может быть замещенной", представленной R¹ или R², предпочтительно является винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильн