Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические или бензольные производные, содержащие боковую цепь, полученную из липоевой кислоты, которые обладают ингибиторной активностью по отношению к ферментам NO-синтазам, катализирующим синтез оксида азота NO, и/или которые являются реагентами, способствующими регенерации антиоксидантов или объектов, "захватывающих" атомарный кислород (ROS), и которые участвуют обычным путем в установлении окислительно-восстановительного состояния тиольных групп. Указанные антиоксиданты или объекты, которые "захватывают" атомарный кислород, могут быть природными, такими как, например, витамин Е или глютатион, или могут быть синтетическими, такими как некоторые продукты, которые "захватывают" ROS, или продукты, обладающие как ингибиторной активностью по отношению к ферментам NO-синтазам, так и способностью "захватывать" ROS. Примеры таких продуктов синтетического происхождения можно, в частности, найти в патентных заявках WO 96/09653, WO 98/42696 и WO 98/58934.

Поэтому изобретение относится, в частности, к производным, соответствующим общей формуле (I), указанной ниже, способам их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим данные производные, и к их применению в терапии, в частности, к их применению в качестве ингибиторов NO-синтазы и/или в качестве реагентов, которые способствуют восстановлению антиоксидантов или объектов, "захватывающих" ROS, и которые участвуют обычным путем в установлении окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

Учитывая установленную потенциальную роль NO и ROS и метаболизма глютатиона при патологическом состоянии, новые производные, описанные соответственно формуле (I), могут производить лечебное или благоприятное воздействие при лечении патологий, связанных с синтезом оксида азота и метаболизмом глютатиона, а также окислительно-восстановительным состоянием тиольных групп. В частности:

- сердечно-сосудистые и цереброваскулярные расстройства, включая, например, атеросклероз, мигрень, артериальную гипертензию, септический шок, ишемический или геморрагический инфаркт миокарда или мозга, ишемии и тромбозы;

- расстройства центральной или периферической нервной системы, такие как, например, нейродегенеративные заболевания, в частности, инфаркт мозга, субарахноидальное кровоизлияние, старение, старческие деменции, включая болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и прионные заболевания, амниотрофический боковой склероз, а также боль, травмы спинного и головного мозга, привыкание к наркотическим средствам, алкоголю и к определенным химическим веществам, расстройства эрекции и репродуктивные расстройства, расстройства познавательной функции, энцефалопатии, энцефалопатии вирусного и токсического происхождения, депрессию, тревогу, шизофрению, эпилепсию, нарушения сна, расстройства приема пищи (анорексия, булимия и т.д.);

- поражения скелетно-мышечных и нервно-мышечных соединений (миопатия, миозит), а также кожные заболевания;

- пролиферативные и воспалительные заболевания, такие как, например, атеросклероз, легочная гипертензия, расстройство дыхания, гломерулонефрит, катаракты, портальная гипертензия, псориаз, артроз и ревматоидный артрит, фиброзы, амилоидозы, воспаления желудочно-кишечного тракта (колит, болезнь Крона) или легочной системы и дыхательных путей (астма, синусит, ринит), а также контактная или замедленная гиперчувствительность;

- трансплантации органов;

- аутоиммунные и вирусные заболевания, такие как, например, волчанка, СПИД, паразитические и вирусные инфекции, диабет и осложнения, обусловленные диабетом, включая ретинопатии, нефропатии и полиневропатии, рассеянный склероз, миопатии;

- рак;

- аутосомные генетические заболевания, такие как синдром Унферрихта-Ландборга;

- неврологические заболевания, связанные с интоксикациями (отравление кадмием, вдыхание н-гексана, пестициды, гербициды), а также связанные с лечением (радиотерапия), или расстройства, имеющие наследственный характер (болезнь Вильсона);

- импотенция, связанная с диабетом;.

- все патологии, отличающиеся избыточным синтезом оксида азота или нарушением функции оксида азота и/или метаболизма глютатиона и окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

В отношении всех указанных патологий имеются экспериментальные доказательства, свидетельствующие об участии в развитии патологий оксида азота или нарушений функции метаболизма глютатиона (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant. Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995). В частности, одним из таких случаев является болезнь Паркинсона (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinsons disease pathogenesis. Ann. Neurol. 44 [Suppl 1], S110-S114, 1998; Donato et al., Gluthathion in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage. Ann. Neurol. 32, S111-S115, 1992). В связи с этим лекарственные средства, которые способны ингибировать образование оксида азота или восстанавливать биологическую функцию тиольных групп или глютатиона, могут оказаться весьма полезными.

Кроме того, ранее в патентах заявители уже представили данные об ингибиторах NO-синтазы и их применении (патенты США 5081148, 5360925) и совсем недавно описали комбинацию из указанных ингибиторов с продуктами, которые проявляют антиоксидантные свойства или противодействуют свободным радикалам (РСТ международная патентная заявка WO 98/09653). Они также описали производные амидинов в РСТ международных заявках WO 98/42696 и WO 98/58934 и производные аминопиридинов в РСТ международной патентной заявке WO 00/02860. Данные производные амидинов или аминопиридинов проявляют свойства как ингибиторов NO-синтазы, так и ингибиторов ROS.

Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические или бензольные производные, содержащие боковую цепь, полученную из липоевой кислоты, их получение и терапевтическое применение.

Поэтому изобретение относится к продукту общей формулы (I), включающему продукты формул (I)а и (I)b

в которых

- n представляет целое число от 0 до 6;

- R₁ и R₂ независимо представляют атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода;

- X-Y представляет -O-(СН₂)_r-, -N(R₃)-(СН₂)_r-, -СО(СН₃)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, -N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -N(R₃)-CO-N(R₄)-(СН₂)_r-;

- X'-Y' представляет -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-СО(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, (CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -(CH₂)_r-N(R₃)-CO-N(R₄)-(CH₂)_r-;

- R₃ и R₄ независимо представляют каждый раз, когда они встречаются, атом водорода или алкильный, алкоксикарбонильный или аралкоксикарбонильный радикал;

- r независимо представляет каждый раз, когда встречается, целое число от 0 до 6;

- Ω представляет ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, неароматический 4-7-членный гетероцикл или фениленовый радикал, замещенный радикалом R₅, R₅ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или радикал -(СН₂)_m-Q, в котором Ω представляет атом водорода или гидрокси-, циано-, амино-, алкокси-, алкиламино- или диалкиламинорадикал, m представляет целое число от 0 до 6;

- Р представляет -(CH₂)_g-, g представляет целое число от 0 до 6, или Р также представляет радикал,

в котором R₆ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или трифторметил-, гидрокси-, амино-, циано-, алкоксикарбониламино-, аралкоксикарбониламино-, алкокси-, алкилтио-, алкиламино- или диалкиламинорадикал и n представляет целое число от 0 до 6, или R₆ также представляет ароматический или неароматический 5-6-членный гетероцикл, гетероциклические члены которого выбраны из радикалов -О-, -N(R₇)- и -S-, R₇ представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

- и, наконец, А представляет радикал

в котором:

- В представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклический или гетероциклический арильный 5-6-членный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N и, в частности, радикалы тиофена, фурана, пиррола или тиазола, причем арильный радикал необязательно замещен одной или более группами, выбранными из линейного или разветвленного алкильного, алкенильного или алкоксирадикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, или В представляет NR₈R₉, в котором R₈ и R₉ представляют независимо атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или один из R₈ и R₉ представляет нитрорадикал, в то время как другой представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или R₈ и R₉, взятые вместе, образуют с атомом азота неароматический пяти-шестичленный гетероцикл, причем элементы цепи выбраны из группы, состоящей из -CH₂-, -NH-, -О- или -S-, или В также представляет радикал SR₁₀, в котором R₁₀ представляет атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

- или соль продукта общей формулы (I).

Под алкилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Под циклоалкилом, если не указано особо, подразумевают моноциклическую углеродную систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода. Под алкенилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и, по крайней мере, с одной ненасыщенностью (двойная связь). Под алкинилом, если не указано особо, подразумевают линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и, по крайней мере, с одной двойной ненасыщенностью (тройная связь). Под алленилом подразумевают радикал -СН=С=CH₂. Под карбоциклическим или гетероциклическим арилом подразумевают карбоциклическую (в частности, фенильный радикал, который можно обозначить как Ph) или гетероциклическую систему, содержащую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, систему, названную гетероциклической в том случае, если, по крайней мере, одно из колец, которое включено в данную систему, содержит гетероатом (О, N или S). Под гетероциклом, если не указано особо, подразумевают моно- или полициклическую систему, причем указанная система содержит, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из О, N и S, и является насыщенной, частично или полностью ненасыщенной или ароматической. Под гетероарилом, если не указано особо, подразумевают гетероцикл, как определено выше, в котором, по крайней мере, одно из колец, содержащихся в системе, является ароматическим. Под галогеналкилом подразумевают алкильный радикал, у которого, по крайней мере, один из атомов водорода (и необязательно все) заменен на атом галогена.

Под алкилтио-, алкокси-, галоидалкил-, алкоксиалкил-, трифторметилалкил-, циклоалкилалкил-, галоидалкокси-, аминоалкил-, алкенил-, алкинил-, алленилалкил-, цианоалкил- и аралкилрадикалом подразумевают соответственно радикалы алкилтио, алкокси, галоидалкил, алкоксиалкил, трифторметилалкил, циклоалкилалкил, галоидалкокси, аминоалкил, алкенил, алкинил, алленилалкил, цианоалкил и аралкил, алкильный радикал (алкильные радикалы) которых имеет обозначения, указанные выше.

Под гетероциклом подразумевают, в частности, радикалы тиенил, пиперидил, пиперазинил, хинолинил, индолинил и индолил. Под линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, подразумевают, в частности, радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, гексил, изогексил. И наконец, под галогеном подразумевают атомы фтора, хлора, брома и йода.

Предпочтительно, изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 6;

- X-Y представляет один из радикалов -O-(СН₂)_r-, -N(R₃)-(СН₂)_r-, -СО(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, -N(R₄)-СО-(CH₂)_r- или -N (R₃)-CO-N(R₄) - (СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода или алкильный радикал;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-CO(CH₂)_r-, -(СН₂)_r-СО-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или -(CH₂)_r-N(R₃)-СО-N(R₄)-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода или алкильный или алкоксикарбонильный радикал;

- Ω представляет фениленовый радикал, замещенный R₅ радикалом, R₅ представляющий атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_m-Q радикал, в котором Q представляет атом галогена или циано-, амино- или алкоксирадикал, m, представляющий целое число от 0 до 6; или также Ω представляет ароматический 5-6-членный гетероцикл или неароматический 4-7-членный гетероцикл, причем указанный ароматический или неароматический гетероцикл предпочтительно содержит, по крайней мере, один атом азота;

- Р представляет радикал

- А представляет радикал

в котором В представляет карбоциклический или гетероциклический 5-6-членный арильный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 5;

- X-Y представляет один из радикалов -O-(CH₂)_r-, -N(R₃)-(CH₂)_r-, -СО(СН₂)_r-, -CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, -N(R₄)-СО-(CH₂)_r- или -N(R₃)-CO-N(R₄)-(CH₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(CH₂)_r, -(CH₂)_r-O-(CH₂)_r-, -(СН₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(СН₂)_r-СО(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-СО-N(R₃)-(CH₂)_r-, -(CH₂)_r-N(R₄)-CO-(CH₂)_r- или - (СН₂)_r-N(R₃)-СО-N(R₄)-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- Ω представляет фениленовый радикал, замещенный R₅ радикалом, R₃ представляет атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или -(CH₂)_m-Q радикал, в котором Q представляет циано- или алкоксирадикал, или также Ω представляет неароматический 4-7-членный гетероцикл, предпочтительно содержащий, по крайней мере, один атом азота;

- Р представляет радикал

в котором R₆ представляет радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или алкокси-, циано-, амино-, алкиламино- или диалкиламинорадикал, и n представляет целое число от 0 до 6 и предпочтительно целое число от 0 до 3;

- А представляет радикал

в котором В представляет гетероциклический 5-6-членный арильный радикал, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой находится, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n представляет целое число от 1 до 4;

- X-Y представляет один из радикалов -СО(СН₂)_r-, -СО-N(R₃)-(СН₂)_r- или -N(R₄)-CO-(СН₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- X'-Y' представляет один из радикалов -(СН₂)_r, -(СН₂)_r-N(R₃)-(СН₂)_r-, -(CH₂)_r-CO-N(R₃)-(CH₂)_r-, в котором R₃ и R₄ представляют атом водорода;

- Ω представляет радикал пиперазинил, пиперидил или фенил и предпочтительно радикал пиперазинил или пиперидил;

- Р представляет радикал

в котором R₆ представляет радикал -(CH₂)_n-Q', в котором Q' представляет атом водорода или алкокси-, циано- или аминорадикал и n представляет целое число от 0 до 3;

- А представляет радикал

в котором В представляет радикал тиенил, фуранил или пирролил.

Кроме того, среди соединений общей формулы (I) предпочтительными, в целом, являются соединения, соответствующие формуле (I)а.

Более подробно изобретение относится к группе следующих продуктов, описанных в примерах (иногда в виде солей), включающей:

- N'-(4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пипераэинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-(4-{4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[3-({4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[3-({4-[2-(1,2-дитиолан-3-ил)ацетил]-1-пиперазинил}метил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метилфенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил) бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-3-метоксифенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-цианофенил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- 4-(3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил)-N-[4-(1,2-дитиолан-3-ил)бутил]-1-пиперазинкарбоксамид;

- N-(3-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил 5-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}-2-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}бензилкарбамат;

- N'-(3-(аминометил)-4-{4-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-1-пиперазинил}фенил)-2-тиофенкарбоксимидамид;

- трет-бутил 3-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}бензил-{1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}карбамат;

- N-{3-[({1-[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]-4-пиперидинил}амино)метил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамид;

- N'-[2-(4-{[амино(2-тиенил)метилиден]амино}фенил)этил]-4-{[5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноил]амино}бензамид,

и их соли, в частности, соответствующие гидрохлориды.

Кроме того, изобретение предлагает ряд способов получения продуктов общей формулы (I), описанных выше, причем предпочтительные условия способов получения продуктов описаны ниже.

Поэтому изобретение, в частности, относится к способу получения соединения общей формулы (I), как определено выше, заключающемуся в том, что соединение общей формулы (II)

в которой n, Y, Ω, X', Y' и Р имеют такие же значения, как в общей формуле (I), подвергают взаимодействию

а) с соединением общей формулы (I.i)

в которой В имеет такое же значение, как в общей формуле (I), и L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал,

b) или с соединением общей формулы (I.ii)

в которой L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал,

с) или с соединением общей формулы (I.iii)

в которой L представляет отщепляемую группу, например, радикал алкокси, алкилтио, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал, и Gp представляет защитную группу типа карбамата, например, трет-бутоксикарбонильную группу,

в случае, если для реакции выбирают соединение общей формулы (I.iii), то за указанной реакцией осуществляют гидролиз в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты,

а) или с производным соединения формулы (I.iv) (N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин)

е) или, наконец, с производным соединения формулы (I.v), в которой Gp представляет защитную группу

Изобретение также относится к способу получения продукта общей формулы (I), в которой X-Y группа представляет -СО-N(R₃)-(СН₂)_r-, заключающемуся в том, что кислоту общей формулы (I,vi)

в которой n имеет такое же значение, как в общей формуле (I), подвергают взаимодействию с амином общей формулы (X) или (Ха)

в которой r, R₃, Ω, X', Y', Р и А имеют такое же значение, как в общей формуле (I), причем соединение общей формулы (Ха) является таким, что его Ω гетероцикл содержит атом азота.

Целью изобретения также является синтез новых промежуточных продуктов, полезных для получения соединений общей формулы (I), а именно соединений общих формул (II), (III), (IV), (X), (Ха), (XI) и (XIa), как определено выше для (II), (X) и (Ха), кроме того для (III), (IV), (XI) и (XIa).

В определенных случаях соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода и поэтому могут иметь две энантиомерные формы, т.е. "R" и "S" конфигурации. Настоящее изобретение включает две энантиомерные формы и все комбинации данных форм, включая рацемические "RS" смеси. Если для упрощения в структурной формуле не указана конкретная конфигурация, то следует понимать, что представлены две энантиомерные формы и их смеси.

Целью изобретения также являются соединения в качестве лекарственных средств, описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и к применению данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для ингибирования нейрональной NO-синтазы или индуцируемой NO-синтазы, регенерации антиоксидантов, которые могут быть природными или синтетическими, или для осуществления двойной функции, а именно ингибирования NO-синтазы и регенерации антиоксидантов.

Под фармацевтически приемлемой солью подразумевают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Соли, образованные из оснований, таких как гидроксид натрия или гидроксид калия, также находятся в сфере настоящего изобретения в тех случаях, когда они могут быть использованы. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно обратиться к публикации "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, связанных с оксидом азота и/или окислительно-восстановительным состоянием тиольных групп, патологий, таких как расстройства центральной или периферической нервной системы, в частности, в достаточной мере представленные болезнью Паркинсона, церебро-васкулярными расстройствами, пролиферативными и воспалительными заболеваними, рвотой, септическим шоком, патологиями, являющимися результатом радиоактивного облучения, солнечной радиации или трансплантации органов, аутоиммунными и аутосомными заболеваниями, раком и всеми патологиями, характеризующимися синтезом оксида азота или нарушением функции оксида азота и/или окислительно-восстановительного состояния тиольных групп.

Целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения церебро-васкулярных расстройств, таких как мигрень, ишемический или геморрагический инфаркт мозга, ишемии и тромбозы.

И, наконец, целью изобретения также является применение продукта общей формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли данного продукта для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, таких как, например, нейродегенеративные расстройства, боль и фибромиалгия, травма головного и спинного мозга, диабет и связанные с ним осложнения, включая ретинопатии, нефропатии и полиневропатии, привыкание к наркотическим средствам, алкоголю и определенным химическим веществам, расстройства эрекции и репродуктивные расстройства, когнитивные расстройства, энцефалопатии, депрессия, тревога, шизофрения, эпилепсия, нарушения сна и пищеварения.

Фармацевтическая композиция может быть твердой, например, в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, липосом или суппозиториев. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут быть жидкими, например, в форме растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси с водой в различных пропорциях составных частей.

Лекарственное средство согласно изобретению может быть введено местным, пероральным или парентеральным путем, посредством внутримышечной инъекции и т.д.

Вводимая доза рассматриваемого лекарственного средства согласно изобретению находится между 0,1 мг и 10 г соответственно типу используемого активного соединения.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) могут быть получены описанным ниже способом.

Получение соединений согласно изобретению

А) Первый вариант

Соединения общей формулы (I) могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (II), (III) и (IV) согласно схеме 1, где n, X, X', Y, Y', Ω, P и А являются такими, как определено выше, и Gp представляет защитную группу типа карбамата.

Схема 1

Производные анилина и амина общей формулы (II) можно конденсировать с соединениями общей формулы (I.i), в которой L представляет отщепляемую группу (в частности, радикалы алкокси, тиоалкил, сульфокислоты, галогена, арилового спирта или тозильный радикал), с получением конечных соединений общей формулы (I) типа замещенного амидина (см. схему 1). Например, в случае, если В представляет тиофен, то производные общей формулы (II) можно конденсировать с гидройодидом 3-метилтиофентиокарбоксамида, полученным способом, описанным в литературе (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Конденсацию можно проводить при нагревании в спирте (например, в метаноле или изопропаноле), необязательно в присутствии DMF при температуре предпочтительно между 50 и 100°С в течение периода времени, обычно составляющего от нескольких часов до ночи.

В случае, когда B=SR₁₀, например, S-СН₃, соединение можно получить конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с изотиоцианатом (I.v), в формуле которого Gp представляет защитную группу, такую как, например, бензоильная группа. Затем осуществляют снятие защиты путем отщепления защитной группы в соответствующих условиях и образованную тиомочевину обрабатывают, например, галогеналканом с получением конечных соединений общей формулы (I).

В случае, когда B=NR₈R₉, конечными соединениями общей формулы (I) являются гуанидины. Указанные соединения могут быть получены, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с производными общей формулы (I.ii) и (I.iii). Реагенты общей формулы (I.ii), в которой L представляет, например, пиразольное кольцо, конденсируют с аминами общей формулы (II) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502). Аналогично и для реагентов общей формулы (I.iii), в которой L представляет, например, пиразольное кольцо и Gp означает группу tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) или L представляет группу -N-SO₂-CF_з и Gp означает группу tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805). На последней стадии синтеза осуществляют снятие защиты с гуанидиновой группы в присутствии сильной кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота.

В случае, когда B=-NHNO₂, конечные соединения общей формулы (I) можно получить, например, конденсацией аминов или анилинов общей формулы (II) с реагентом общей формулы (I.iv) (N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин) в соответствии с условиями, описанными в литературе (J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030).

Соединения общей формулы (I)b получают из соединений общей формулы (I)а, в которой n, X, X', Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше. Превращение липоевых соединений общей формулы (I)а в соответствующие дигидролипсевые производные (I)b, где R₁=R₂=H, осуществляют в спиртовом растворителе, таком как, например, метанол, в присутствии восстановителя, такого как, например, NaBH₄, NaBH₃CN или литийалюмогидрид (LAH). Соединения, в формуле которых R₁ и R₂ оба не представляют Н, получают взаимодействием соединений общей формулы (I)b с соединением формулы R₁-галоген и/или R₂-галоген, где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, и атом галогена является отщепляемой группой. Реакцию осуществляют, например, в соответствующем растворителе, таком как THF, ацетон, этилацетат, в присутствии основания, такого как К₂СО₃ или триэтиламин, с получением соединений общей формулы (I)b.

Получение соединений общей формулы (II)

Промежуточные соединения общей формулы (II) получают путем удаления защитной группы (Gp) или путем восстановления нитрогруппы.

Промежуточные соединения общей формулы (II), в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (III) или (IV), схема 1, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин или анилин (NHGp) в виде, например, карбамата или нитрогруппы. В случае защиты ВОС-группами такие группы снимают обычным способом, используя TFA или HCl, с получением в конечном счете первичных аминов и анилинов общей формулы (II). Восстановление нитрогруппы промежуточных соединений общей формулы (IV), схема 1, в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, осуществляют, например, нагреванием продукта в соответствующем растворителе, таком как этилацетат с небольшим количеством этанола, в присутствии SnCl₂ (J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), в присутствии SnCl₂/Zn (Synthesis. (1996), 9, 1076-1078), используя NaBH₄-BiCl₃ (Synth. Corn. (1995), 25 (23), 3799-3803), в растворителе, таком как этанол, или затем с использованием никеля Ренея с добавлением гидразингидрата (Monatshefte fur Chemie (1995), 126, 725-732), или используя индий в смеси этанола и хлорида аммония при кипячении с обратным холодильником (Synlett (1998), 9, 1028). Затем продукт двойного восстановления вновь окисляют в присутствии хлорида железа(III) (FeCl₃) (Synlett (1991), 10, 717-718) или йода (Tetrahedron Letters. (1997), 38(33), 5785-5788) с получением конечных продуктов - аминов и анилинов общей формулы (II), кроме того содержащих фрагмент дитиолана.

Получение соединений общей формулы (III) и (IV)

Синтез карбоксамидов общей формулы (III) и (IV)

Карбоксамиды общей формулы (III) и (IV), в которой n, X, X', Y, Y', Ω и Р являются такими, как определено выше, которые могут иметь либо амидную функциональность, азот которой принадлежит Ω гетероциклу, либо амидную функциональность, азот которой присоединен к Ω радикалу или к алкиленовой цепи, связанной с данным радикалом, схема 2, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с монозащищенными аминами или анилинами общей формулы (VI) и (VIII) или с нитропроизводными общей формулы (VII) и (IX). Карбоксамидные связи образуются при стандартных условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в THF, дихлорметане или DMF в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1, 1'-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтез карбоновых кислот общей формулы (I.vi) и аминов/анилинов общей формулы (VI), (VII), (VIII) и (IX), которые не являются коммерчески доступными, описан ниже.

Схема 2

В) Второй вариант

Соединения общей формулы (I) могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы (X), (XI), (XII) и (XIII) (или (Ха), (XIa), (XIIa) и (XIIIa), когда аминогруппа образует часть Ω гетероцикла) согласно схеме 3, в которой n, X, X', Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, и Gp₁ и Gp₂ являются защитными группами: например, когда Y=-NR₃, Gp₁ может быть защитной группой типа карбамата или когда Y=-O-, Gp₁ может быть защитной группой типа бензила или другими защитными группами (Gpi), известными специалистам в данной области. Gp₂ также может быть защитной группой типа карбамата или другими защитными группами (Gp₂), известными специалистам в данной области.

Схема 3

Получение соединений общей формулы (I)

Синтез карбоксамидов общей формулы (I)

Карбоксамиды общей формулы (I), схема 4, в которой n, X', Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, получают конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы (X) и (Х)а. Карбоксамидные связи образуются в стандартных условиях пептидного синтеза (M.Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) в THF, дихлорметане или DMF, в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC или WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), или в присутствии изобутилхлорформиата и N-метилморфолина (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215). Синтез карбоновых кислот общей формулы (I.vi), не являющихся коммерчески доступными, описан ниже.

Схема 4

Синтез мочевин общей формулы (I)

Мочевины общей формулы (I), схема 5, в которой n, X', Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, получают, например, конденсацией кислот общей формулы (I.vi) с аминами/анилинами общей формулы (X) и (Х)а в толуоле в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA) и триэтиламина, например, при температуре 80°С и в течение 2-3 часов.

Схема 5

Получение соединений общей формулы (X), (X)a, (XI), (XI)a, (XII), (XII)a, (XIII) и (XIII)a

Соединения общей формулы (X) и (Х)а получают путем отщепления защитной группы. Соединения общей формулы (X) и (Х)а, в которой X, Y, Y', Ω, Р и А являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений общей формулы (XI) и (XI)а, схема 3, которые являются соединениями, содержащими защищенный амин/анилин (NHGp) в виде, например, карбамата, или спирта, или фенола, защищенного бензильной группой (O-бензил) или другими защитными группами (Gp₁, Ср₂), известными специалистам в данной области. В случае защиты ВОС-группами указанные группы удаляют стандартным способом, используя трифторуксусную кислоту (TFA) или HCl, O-бензильные группы удаляю