2260008 - Замещенные пиридины и пиридазины, обладающие способностью ингибировать ангиогенез

Замещенные пиридины и пиридазины, обладающие способностью ингибировать ангиогенез

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к пиридинам и пиридазинам, обладающим способностью ингибировать ангиогенез и представляемые обобщенной структурной формулой (I), где цикл, содержащий A, B, D, E и L, означает фенил или азотсодержащий гетероцикл; группы X и Y могут представлять собой одно из множества определенных связывающих звеньев; R¹ и R² могут независимо представлять собой определенные заместители или совместно представлять собой образующий цикл мостик; цикл J может означать арильную, пиридильную или циклоалкильную группы и группы G могут представлять собой любой из множества определенных заместителей. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти вещества, и способы лечения млекопитающего, у которого наблюдается патологическое состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, с использованием этих веществ. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл.

(I)

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, состоящим из небольших гетероциклических молекул, а более конкретно к замещенным пиридинам и пиридазинам, обладающих способностью ингибировать ангиогенез.

Предшествующий уровень техники

Васкулогенез включает образование новых кровеносных сосудов из предшественников эндотелиальных клеток, или ангиобластов. Первые сосудистые структуры эмбриона формируются путем васкулогенеза. Ангиогенез включает развитие капилляров из имеющихся кровеносных сосудов и является основным механизмом, с помощью которого происходит васкуляризация таких органов, как мозг и почки. В то время как васкулогенез ограничивается эмбриональным развитием, ангиогенез может протекать и у взрослых, например, во время беременности, менструального цикла или заживления ран.

Одним главным регулятором ангиогенеза и васкулогенеза как при эмбриональном развитии, так и при заболеваниях, зависящих от ангиогенеза, является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС, также называемый фактором сосудистой проницаемости, ФСП). ФРЭС представляет собой семейство изоформ митогенов, получающихся альтернативной сшивкой мРНК, которые существуют в гомодимерных формах. Рецептор ФРЭС РДК является высокоспецифичным по отношению к клеткам эндотелия сосудов (обзоры см. в работах: Farrara et at. Endocr. Rev., 1992, 13,18; Neufield et al. FASEB J., 1999,13, 9).

Экспрессия ФРЭС индуцируется при гипоксии (Shweiki et al. Nature, 1992, 359, 843), а также различными цитокинами и факторами роста, такими как интерлейкин-1, ин-терлейкин-6, фактор роста эпидермиса и трансформирующий фактор роста α и β.

К настоящему времени известно, что ФРЭС и представители семейства ФРЭС связываются с одним или большим количеством из трех рецепторов транспорта тирозинкиназы через мембраны (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995,129, 895), рецептором-1ФРЭС (также известным под названием fit-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1)); рецептором-2 ФРЭС, также известным под названием рецептора, содержащего домен вставки киназы (РДК), мышиным аналогом РДК, известным под названием киназы-1 печени плода (flk-1), и рецептором-3 ФРЭС (также известным под названием fit-4). Показано, что РДК и fit-1 обладают разными характеристиками трансдукции сигнала (Waltenberger et al. J. Biol. Chem., 1994, 269, 26988; Park et al. Oncogene, 1995,10, 135). Таким образом, в интактных клетках РДК подвергается строго зависящему от лиганда фосфорилированию тирозина, тогда как fit-1 характеризуется более слабым откликом. Таким образом, связывание с РДК является обязательным условием получения полного спектра биологического отклика, опосредуемого ФРЭС.

In vivo ФРЭС играет главную роль в васкулогенезе и индуцирует ангиогенез и придает проницаемость кровеносным сосудам. Дерегулированная экспрессия ФРЭС способствует развитию ряда заболеваний, которые характеризуются аномальными процессами ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости. Поэтому регуляция каскада трансдукции сигналов, опосредуемых ФРЭС, предоставляет удобный способ контроля аномальных процессов ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости.

Ангиогенез считают совершенно необходимым для роста опухолей с размером более 1-2 мм. Кислород и питательные вещества могут поступать в клетки опухоли, меньшие указанного предельного размера, путем диффузии. Однако после достижения определенного размера дальнейший рост каждой опухоли зависит от ангиогенеза. Онкогенные клетки на гипоксических участках опухолей реагируют на стимуляцию путем продуцирования ФРЭС, который вызывает активацию покоящихся эндотелиальных клеток, что стимулирует образование новых кровеносных сосудов (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Кроме того, продуцирование ФРЭС на участках опухоли, на которых отсутствует ангиогенез, может протекать по пути трансдукции сигнала рефлекторно действующего раздражителя (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res., 1995, 55,4575). Исследования гибридизации in situ показали, что происходит продуцирование избыточного количества ФРЭС мРНК в самых различных опухолях человека, включая рак легких (Mattern et al. Вг. J. Cancer, 1996, 73, 931), щитовидной железы (Viglietto et al. Oncogene, 1995,11,1569), молочной железы (Brown et al. Human Pathol., 1995, 26, 86), желудочно-кишечного тракта (Brown et al. Cancer Res., 1993, 53,4727; Suzuki et al. Cancer Res., 1996, 56, 3004), почек и мочевого пузыря (Brown et al. Am. J. Pathol., 1993, 1431,1255), яичника (Olson et al. Cancer Res., 1994, 54,1255) и шейки матки (Guidi et al. J. Nat'l. Cancer Inst., 1995, 87,12137), а также ангиосаркому (Hashimoto et al. Lab. Invest., 1995, 73, 859) и некоторые внутричерепные опухоли (Plate et al. Nature, 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol, 1993, 2, 913; Viglietto et al. J. Clin. Invest., 1993, 91,153). Показано, что нейтрализация моноклональных антител против РДК эффективно приводит к блокированию ангиогенеза опухолей (Kim et al. Nature, 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ., 1995, 3, 315).

Чрезмерное продуцирование ФРЭС, например, происходящее в условиях экстремальной гипоксии, может привести к внутриглазному ангиогенезу, вызывающую гиперпролиферирование кровеносных сосудов, которое в конечном счете приводит к слепоте. Такой каскад явлений наблюдался для целого ряда типов ретинопатии, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности (Aiello et al. New Engl. J. Med., 1994, 311,1480; Peer et al. Lab. Invest., 1995, 72, 638) и возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖ; см. Lopez et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1996, 37, 855).

При ревматоидном артрите (PA) разрастание сосудистого кератита может опосредоваться экспрессией ангиогенных факторов. Уровни иммунореактивного ФРЭС являются высокими в синовиальной жидкости пациентов, страдающих РА, тогда как уровни ФРЭС являются низкими в синовиальной жидкости пациентов, страдающих другими формами артрита с дегенеративным заболеванием суставов (Koch et al. J. Immunol., 1994, 152,4149). Показано, что ингибитор ангиогенеза AGM-170 предотвращает неоваскуляризацию суставов при моделируемом на крысах коллагеновом артрите (Peacock et al. J. Exper. Med., 1992,175,1135).

Также показано, что повышенная экспрессия ФРЭС может происходить при псориазе, а также при буллезных заболеваниях, сопровождающихся субэпидермальным образованием пузырей, таким как буллезный пемфигоид, многоформная эритема и герпетиформный дерматит (Brown et al. J. Invest. Dermatol, 1995, 104, 744).

Поскольку ингибирование трансдукции сигнала РДК приводит к ингибированию ангиогенеза и возникновению повышенной проницаемости, опосредуемых ФРЭС, ингибиторы РДК будут полезны для лечения заболеваний, характеризующихся аномальными процессами ангиогенеза и/или возникновения повышенной проницаемости, включая указанные выше заболевания.

Примеры фталазинов и других конденсированных пиридазинов, которые по структуре сходны с соединениями настоящей заявки, раскрыты в следующих патентах и заявках на патенты: WO 9835958 (Novartis), патенте США 5489741, патенте США 3753988, патенте США 3478028 и патенте Японии 03106875. Другие публикации по фталазинам: EI-Feky, S.A., Bayoumy, B.E., and Abd EI-Sami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), Volume Date 1990, 33 (2), 189 -197; Duhault, J., Gonnard, P., and Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177 0 190; and Holava, H.M. and Jr, Partyka, R.A., J. Med. Chem., (1969), 12,555 556. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, отличаются от описанных во всех приведенных выше ссылках и только в публикации Novartis описаны такие соединения в качестве ингибиторов ангиогенеза.

Как показано выше, соединения, которые ингибируют ангиогенез, используются при лечении различных патологических состояний и поэтому являются необходимыми. Такие вещества являются предметом настоящей заявки.

Краткое описание изобретения

В своем самом широком аспекте настоящее изобретение относится к совокупности трех наборов химических соединений или их приемлемых с фармацевтической точки зрения солей или пролекарственных препаратов, причем в объеме изобретения каждый набор перекрывается с остальными. Общая структурная формула соединений, относящихся ко всем трем наборам соединений, является одной и той же, однако следует отметить, что определения различных групп, входящих в общую структуру, для каждого набора немного различаются. Таким образом, указанные наборы химических соединений отличаются друг от друга, но перекрываются по своим объемам.

Первый набор соединений имеет общую структурную формулу:

где

R¹ и R²

совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т² и один фрагмент Т³, указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру

где

каждый Т² независимо означает N, СН или CG¹;

Т³ означает S, О, CR⁴G¹, C(R⁴) или NR³.

В приведенных выше субструктурах G¹ означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N-(низший алканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенил низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N, N-ди-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; кар-боксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенил низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)₂; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)₂; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO₂R³; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; - OCON(R⁶)₂; -NR³CO2R⁶; и -NR³CON(R⁶)₂.

Группа R³ означает Н или низший алкил. R⁶ независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арил низший алкил, низший алкил-N(R³)₂, и низший алкил-ОН.

В общей структурной формуле (I) R⁴ означает Н, галоген или низший алкил. Нижний индекс р равен 0,1 или 2 и Х выбран из группы, включающей О, S и NR³.

Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-СН₂-; -S(O)-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)СН₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂-; -(CR⁴ ₂)_n-S(O)_p-(5-членный гетероарил)-(CR⁴ ₂)_s- и -(CR⁴ ₂)_n-C(G₂)(R⁴)-(CR⁴ ₂)_s-. В последних двух соединительных группах Y n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. Заместитель G² выбран из группы, включающей -CN, -CO₂R³; -CON(R⁶)₂ и -CH₂(R⁶)₂.

Z означает CR⁴ или N.

Для циклов А, В, D, Е и L количество возможных заместителей G³ в циклах указано нижним индексом q, который равен 0,1 или 2.

Замещающие фрагменты G³ представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей: низший алкил; -NR³COR⁶; кар-боксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CH₂OR³; -CON(R⁶)₂; -S(O)₂N(R⁶); -NO₂; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р (необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; -NR₃CON(R⁶)₂ и двухвалентный мостик строения Т²=Т²-Т³. В этом двухвалентном мостике каждый Т² независимо означает N, СН или CG³(и Т³означает S, О, CR⁴G^3', C(R⁴)₂; или NR³. G^3' означает любой из определенных выше фрагментов G³, которые являются одновалентными, и концевая группа Т² мостика связана с L, а Т³ связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.

В цикле, представленном в левой части общей структурной формулы (I), А и D независимо означают N или СН; В и Е независимо означают N или СН; и L означает N или СН, при условиях, что а) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; b) если L означает СН и q=0 или любой G³ означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N и с) если L означает СН и G³ означает двухвалентный мостик строения Т²= Т²-Т³, то А, В, D и Е также означают СН.

J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил и циклоалкил. Нижний индекс q' обозначает количество заместителей G⁴ в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Возможные заместители G⁴ в цикле J представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенный алкил; N-(низший алканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил;

цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; фенил низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низший алкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низший алканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенил низший алкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)₂; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)₂; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; -OCO₂R³; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂(R⁶)₂; -NR^ЗCON(R⁶)₂; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру:

где каждый Т² независимо означает N, СН или CG^4′; Т³ означает S, О, CR⁴G^4′, C(R⁴)₂ или NR³; G^4'означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т² и Т³;

где каждый Т² независимо означает N, СН или CG^4'; G^4'(означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т² могут представлять собой N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т²; и

где все Т⁴, Т⁵ и Т⁶ независимо означают О, S, CR⁴G^4', C(R⁴)₂ или NR³; G^4'(означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т⁴ или Т⁵; при условиях, что:

i) если один Т⁴ означает О, S или NR³, то другой Т⁴ означает CR⁴G^4'(или C(R⁴)₂;

ii) мостик, включающий атомы Т⁵ и Т⁶, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;

iii) в мостике, включающем атомы Т⁵ и Т⁶, если одна группа Т⁵ и одна группа Т⁶ представляют собой атомы О, или две группы Т⁶ представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода.

Если G⁴ означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR⁴ ₂)_p-, и Х означает NR³, где R³ означает алкильный заместитель, то G⁴ и алкильный заместитель R³ при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR⁴ ₂)_p'-, где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6 или 7-членного азотсодержащего цикла.

Дополнительными являются следующие условия: 1) в G¹, G², G³ и G⁴, если две группы R³ или R⁶ означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, 8 или NR³ с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; и 2) если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO₂R³, -СНО, -CH₂OR³, -OCO₂R³, -CON(R⁶)₂, -OCON(R⁶)₂, -NR³CON(R⁶)₂, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и 3) если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее чем двумя атомами углерода.

Второй набор соединений обладает общей структурной формулой:

где

R¹ и R²:

i) независимо означают Н или низший алкил;

ii) совместно образуют мостик строения

в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;

iii) совместно образуют мостик строения

в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;

iv) совместно образуют мостик строения

где один или два фрагмента Т¹ цикла означают N, а остальные означают СН или CG¹ и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или

v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т² и один фрагмент Т³, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру

где

каждый Т² независимо означает N, СН или CG¹;

Т³ означает S, О, CR⁴G¹, С(R⁴)₂ или NR³.

В приведенных выше мостиковых субструктурах нижний индекс m равен 0 или целому числу 1-4, что показывает, что полученные конденсированные циклы необязательно могут содержать до четырех заместителей G¹.

G¹ означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)₂; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)₂; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO₂R³; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил;-S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; и -NR³CON(R⁶)₂.

Группа R³ означает Н или низший алкил. R⁶ независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арилнизшийалкил, низший алкил-N(R³)₂, и низший алкил-ОН.

В общей структурной формуле (I) R⁴ означает Н, галоген или низший алкил; нижний индекс р равен 0,1 или 2 и Х выбран из группы, включающей О, S и NR³ .

Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -СН₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-CH₂-; -S(O)-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂-; -(CR⁴ ₂)n-S(O)_p-(5-членный гетероарил)-(CR⁴ ₂)_s и -(CR⁴ ₂)_n-C(G²)(R⁴)(CR⁴ ₂)_s-. В последних двух соединительных фрагментах Y нижние индексы n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. G² выбран из группы, включающей -CN, -CO₂R³; -CON(R⁶) и -CH₂N(R⁶)₂.

Z означает N или CR⁴.

Заместители G³ представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей низший алкил; -NR³OR⁶; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -СО₂Р⁶; -CH₂OR³; -CON(R⁶)₂; -S(O)₂N(R⁶)₂; -NO₂; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; -NR³CON(R⁶)₂ и двухвалентный мостик строения Т²=Т²-Т³. В этом двухвалентном мостике каждый Т² независимо означает N, СН или CG^3' и Т³ означает S, О, CR⁴G^3', C(R⁴)₂ или NR³. G^3'означает любой из определенных выше фрагментов G³, которые являются одновалентными, а концевой Т² связан с L, а Т³ связан с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.

В цикле, представленном в левой части общей структурной формулы (I), А и D независимо означают СН; В и Е независимо означают СН; и L означает СН, при условии, что в образованном фенильном кольце заместителем G³ является указанный двухвалентный мостик строения Т²=Т²-Т³.

G⁴ означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)₂; -CH₂OR³; -NO₂; -CH; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)₂; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; -OCO₂R³; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; -NR³CON(R⁶)₂; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики обладают строением:

а)

где каждый Т² независимо означает N, СН или CG^4'; Т³ означает S, О, CR⁴G^4', C(R⁴)₂или NR³; G^4' означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т² и Т³;

где каждый Т² независимо означает N, СН или CG^4'; G^4' означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными; при условии, что не более двух мостиковых атомов Т² могут представлять собой N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т²; и

с)

где все Т⁴, Т⁵ и Т⁶ независимо означают О, S, CR⁴G^4', C(R⁴)₂ или NR³; G^4' означает любой из определенных выше фрагментов G⁴, которые являются одновалентными, и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т⁴ или Т⁵; при условиях, что:

i) если один Т⁴ означает О, S или NR³, то другой Т⁴ означает CR⁴G^4' (или C(R⁴)₂,

ii) мостик, включающий атомы Т⁵ и Т⁶, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N;

Если G⁴ означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR⁴ ₂)_p-, и Х означает NR³, где R³ означает алкильный заместитель, то G⁴ и алкильный заместитель R³ при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR⁴ ₂)_p'- где р' равно 2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р' равна 2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6 или 7-членного азотсодержащего цикла.

Дополнительными являются следующие условия: 1) в G¹, G², G³ и G⁴, если две группы R³ или R⁶ означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR³ с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; и 2) если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил. галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO₂R³, -СНО, -CH₂OR³, -OCO₂R³, -CONC(R⁶)₂, -OCON(R⁶)₂, -NR³CON(R⁶)₂, нитро-. амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и 3) если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее чем двумя атомами углерода.

Третий набор соединений имеет общую структурную формулу:

где R¹ и R²:

i) независимо означают Н или низший алкил;

ii) совместно образуют мостик строения

в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;

iii) совместно образуют мостик строения

в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;

iv) совместно образуют мостик строения

где один или два фрагмента Т¹ цикла означают N, а остальные означают СН или CG¹ и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т² и один фрагмент Т³, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру

где

каждый Т² независимо означает N, СН или CG¹;

Т³ означает S, О, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ или NR³.

В приведенных выше мостиковых структурах нижний индекс m равен 0 или целому числу 1-4, что показывает, что полученные конденсированные циклы необязательно могут содержать до четырех заместителей G¹.

G¹ означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийал-коксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁸; -CON(R⁶)₂; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)₂; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO₂R³; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; и -NR³CON(R⁶)₂.

Группа R³ означает Н или низший алкил. R⁶ независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный арилнизшийалкил, низший алкил-N(R³)₂, и низший алкил-ОН.

Соединительный фрагмент Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂NH-; -О-; -S-; -NH-; -O-CH₂; -S(O)-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂-; -(CH⁴ ₂)_n-S(O)_p-(5-членный гетероарил)-(CR⁴ ₂)_s- и -(CR⁴ ₂)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴ ₂)_s-. В последних двух соединительных группах Y нижние индексы n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2. G² выбран из группы, включающей -CN, -CO₂R³; -CON(R⁶)₂ и -CH₂N(R⁶)₂.

Z означает CR⁴.

Заместители G³ представляют собой одновалентные или двухвалентные фрагменты, выбранные из группы, включающей -NR³COR⁶; карбоксизамещенный алкил; низший апкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CH₂OR³; -CON(R⁶)₂; -S(O)₂N(R⁶)₂; -NO₂; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический радикал; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)_р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)_p(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R⁶)₂; -NR³CO₂R⁶; -NR³CON(R⁶)₂ и двухвалентный мостик строения Т²=Т²-Т³. В этом двухвалентном мостике каждый Т² независимо означает N, СН или CG^3'и Т³ означает S, О, CR⁴G^3', C(R⁴)₂ или NR³, G^3'означает любой из определенных выше фрагментов G³, которые являются одновалентными, а концевой Т² связан с L, а Т³ связан с D, образуя 5-членный конденсированный цикл.

Замещенные пиридины и пиридазины, обладающие способностью ингибировать ангиогенез

Патент 2260008