Аминобензофеноны как ингибиторы ил- и тнф-
Патент 2260422
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Аминобензофеноны как ингибиторы ил- и тнф-
Иллюстрации
Изобретение относится к области фармакологии и касается лекарственного средства для лечения акне, фармкомпозиции, способной ингибировать секрецию ИЛ-18, TNF-α или ПМЯ супероксида, содержащим соединение формулы I. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность средства. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к неизвестному классу соединений, которые проявляют противовоспалительный эффект, к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их применению при лечении и профилактике астмы и аллергии, воспалительных заболеваний, таких как артрит, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагру, атеросклероз, хроническое воспаление кишечника (болезнь Крона), увеит, септический шок и СПИД пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атонический дерматит и акне, и остеопороз.
Предпосылки создания изобретения
Ранее была описана серия близкородственных аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein, F.A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако указанный документ не содержит описания их применения. В документе WO 98/32730 раскрываются аминобензофеноновые ингибиторы секреции in vitro интерлейкина IP (ИЛ-1β) и фактора некроза опухолевых клеток (ТНФ-α) и указанные соединения рассматриваются как потенциально применимые для лечения противовоспалительных заболеваний, в патогенезе которых имеет место образование цитокинов, например астмы, ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и атопического дерматита. Кроме того, соединения, приведенные в PCT/DK 98/00008, были исследованы in vivo на наличие у них противовоспалительных свойств на модели хронического воспаления кожи у мышей, индуцированного 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al. Agents Actions, 37. 197-204 (1985); Alford, J.G., Agents Action, 37 (1992); Stanley, P.L. et al. Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)). На указанной модели хронического воспаления кожи соединения оказывали действие, сравнимое по силе с эталонным соединением гидрокортизоном.
Целью настоящего изобретения является разработка других фармакологически активных производных бензофенона и родственных соединений.
Неожиданно было обнаружено, что новые производные аминобензофенона общей формулы I являются мощными ингибиторами секреции in vitro интерлейкина 1β (ИЛ-1β) и фактора некроза опухолевых клеток α (ТНФ-α), что делает их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний, в патогенезе которых задействованы секреция и регуляция цитокинов, или несколько конкретно интерлейкина 1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолевых клеток α (ТНФ-α). Ингибирование или отрицательная регуляция цитокинов возможна в связи с ингибированием МАР-киназ. Получение структурно близких аминобензофенонов, применяемых в качестве красителей для текстиля, раскрыт в литературе (Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6; Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30; and Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431), а структурно близкий аминобензофенон раскрыт в JP 81-61259 в качестве реагента для процесса получения флуоранового красителя.
Общее описание сущности изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению описываются общей формулой I
где R1 обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C1-С3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (C1-С3) алкокси, (C1-С3) алкилтио, (C1-C3) алкиламино, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила или нитро;
R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C1-С3) алкила, (С2-С3) олефиновой группы, (C1-С3) алкокси, (С1-С3) алкилтио, (С1-C6) алкиламино, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано, -CONH2, фенила или нитро;
R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, карбамоила, (C1-C10) алкила, (С2-С10) олефиновой группы, (С3-С8) моноциклической углеводородной группы, (C1-C10) алкокси, (C1-С10) алкилтио, (C1-C10) алкоксикарбонила или фенила;
R4 обозначает водород, (C1-C6) алкил, (С2-С6) олефиновую группу или (С3-C6) моноциклическую углеводородную группу;
R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода и R1;
Х обозначает кислород, серу или N-OH;
при условии, что когда Х обозначает кислород, то R1, R2 и R3 вместе не содержат более чем 8 атомов фтора в качестве заместителей и при условии, что формула I не охватывает следующие соединения:
2-хлор-4'-(2-хлорфениламино)бензофенон,
2-хлор-4'-(фениламино)бензофенон,
2-гидрокси-4'-(фениламино)бензофенон,
2-гидрокси-4'-(4-гидроксифениламино)бензофенон,
2-гидрокси-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон,
2-гидрокси-4'-(2-гидроксифениламино)бензофенон,
2-гидрокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон,
2-метокси-4'-(2-метоксифениламино)бензофенон и
2-метил-4'-(4-метоксифениламино)бензофенон.
Подробное описание изобретения
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
В соединениях формулы I R1 предпочтительно обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C1-C2)алкила, (С1-С3) алкенила, (C1-С3) алкокси, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано и -CONH2;
R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (С1-С6)алкила, (С2-С3) алкенила и (C1-С3) алкокси;
R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (C1-C3) алкила, (C2-C6) алкенила, (C1-C6) алкокси, (C1-C6) алкоксикарбонила, циано, карбокси и -CONH2;
R4 обозначает водород, (C1-C4) алкил или (С2-С4) олефиновую группу;
Х обозначает кислород или серу;
R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C1-C2) алкила, (С2-С3) алкенила, (C1-С3) алкокси, (C1-С3) алкоксикарбонила, циано и -CОNH2.
Более предпочтительно R1 обозначает заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила и метокси;
R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила и метокси;
R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила, метокси, циано и карбокси;
R4 обозначает водород, метил или этил;
R5 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, метила, этила и метокси;
Х обозначает кислород.
Фенильная группа в R1, R2, R3 и R5 может быть необязательно замещена, например, гидрокси; амино; нитро; циано; галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом; метилом или метокси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы VII:
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные выше значения, с тем исключением, что R2 не обозначает водород. Предпочтительные соединения формулы VII представляют собой слединения, в которых R2 является атомом галогена, предпочтительно хлора.
Предпочтительные соединения формулы I или VII представляют:
2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензонитрил( соединение 101),
2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)бензофенон (соединение 102),
2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенон (соединение 103),
2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 104),
2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 105),
2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 106),
4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 107),
2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 108),
2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 109),
2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 110),
4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 111),
2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 112),
2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 113),
2-хлор-2'-метил-4- (2-фенилфениламино) бензофенон (соединение 114),
2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенон (соединение 115),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 116),
2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенон (соединение 117),
2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 118),
2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 119),
2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенон (соединение 120),
4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 121),
4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 122),
4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 123),
2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 124),
2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 125),
2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 126),
2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 127),
4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 128),
2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 129),
2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 130),
2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 131),
Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензоат (соединение 132),
2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 133),
2-[[3-хлор-4-(2-метилбензоил)]фениламино]бензойная кислота (соединение 134),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 135),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединению 136),
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 137),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2'-метилбензофенон (соединение 138),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метилбензофенон (соединение 139),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2'-метилбензофенон (соединение 140),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенон (соединение 141),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметилбензофенон (соединение 142),
2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 143),
4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон (соединение 144),
2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-4'-этокси-2'-метилбензофенон (соединение 145),
2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон (соединение 146),
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
Также в целом предпочтительны соединения формулы Ia, в которых Х=S и R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные для формулы I, и соединения формулы Ib, в которых Х=N-OH и R1, R2, R3, R4 и RS имеют значения, определенные для формулы I
Конкретные соединения формулы Ia представляют:
2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензонитрил (соединение 301),
2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 302),
2-хлор-2'-метил-4-(фениламино) (тиобензофенон) (соединение 303),
2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 304),
2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 305),
2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 306),
4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 307),
2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 308),
2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 309),
2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 310),
4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 311),
2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 312),
2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 313),
2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 314),
2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 315),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 316),
2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 317),
2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 318),
2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 319),
2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)(тиобензофенон) (соединение 320),
4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 321),
4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 322),
4-(2-бромфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 323),
2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 324),
2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 325),
2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 326),
2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 327),
4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2′-метил(тиобензофенон) (соединение 328),
2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 329),
2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 330),
2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 331),
Этил 2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензоат (соединение 332),
2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 333),
2-[[3-хлор-4-(2-метил(тиобензоил))]фениламино]бензойную кислоту (соединение 334),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 335),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 336),
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 337),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-метокси-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 338),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 339),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-фтор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 340),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 341),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметил (тиобензофенон) (соединение 342),
2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метил(тиобензофенон) (соединение 343),
4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)-2-хлор-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 344),
2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-этокси-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 345),
2,3-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метил (тиобензофенон) (соединение 346)
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
Конкретные соединения формулы Ib представляют:
2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил) метил]]фениламино]бензонитрил(соединение 401),
2-хлор-2'-метил-4-(2-метилфениламино) бензофенона оксим (соединение 402),
2-хлор-2'-метил-4-(фениламино)бензофенона оксим (соединение 403),
2-хлор-4-(2-метоксифениламино)-2-метилбензофенона оксим (соединение 404),
2-хлор-4-(2-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 405),
2-хлор-4-(2-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 406),
4-(2-трет-бутилоксифениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 407),
2-хлор-4-(2-гидроксифениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 408),
2-хлор-4-(3-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 409),
2-хлор-4-(2-[1,1,1-трифторметил] фениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 410),
4-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 411),
2-хлор-4-(2-этилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 412),
2-хлор-4-(3-[1,1,1-трифторметил]фениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 413),
2-хлор-2'-метил-4-(2-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 414),
2-хлор-2'-метил-4-(3-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 415),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 416),
2-хлор-2'-метил-4-(3-метилфениламино)бензофенона оксим (соединение 417),
2-хлор-4-(3-метоксифениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 418),
2-хлор-4-(4-хлорфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 419),
2-хлор-2'-метил-4-(4-фенилфениламино)бензофенона оксим (соединение 420),
4-(4-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 421), 4-(4-бром-3-фторфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 422),
4-(2-бромениламино)-2-хлор-2'-метипбензофенона оксим (соединение 423),
2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 424),
2-хлор-4-(4-хлор-3-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 425),
2-хлор-4-(3-фторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 426),
2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 427),
4-(3-бромфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 428),
2-хлор-4-(3,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 429),
2-хлор-4-(5-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 430),
2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 431),
Этил 2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил)метил]]фениламино]бензоат (соединение 432),
2-хлор-3'-фтор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-мэтилбензофенона оксим (соединение 433),
2-[[3-хлор-4-[(гидроксиимино)(2-метилфенил) метил]] фениламино]бензойную кислоту (соединение 434),
2-хлор-4-(4-фтор-2-метил-N-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 435),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-метилбензофенона оксим (соединение 436),
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 437),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-4'-метокси-2-метилбензофенона оксим (соединение 438),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2,4'-дихлор-метилбензофенона оксим (соединение 439),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-хлор-фтор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 440),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-фтор-2'-метилбензофенона оксим (соединение 441),
4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлор-2',5'-диметилбензофенона оксим (соединение 442),
2-хлор-4-(4-циано-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 443),
4-(4-бром-2-метил-N-этилфениламино)хлор-метилбензофенона оксим (соединение 444),
2-хлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-этокси-2'-метилбензофенона оксим (соединение 445),
2,3'-дихлор-4-(4-бром-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенона оксим (соединение 446)
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
Соединения формул I, VII, Ia и Ib могут использоваться в форме солей, которые они образуют с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, причем указанные примеры следует рассматривать как не ограничивающие область настоящего изобретения.
В настоящем описании, если особо не оговорено иное, использованные термины имеют следующие значения:
Термин \алкил\ относится к одновалентной группе соединений, получаемых из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, и охватывает подклассы нормальных алкильных (н-алкильных) и первичных, вторичных и третичных алкильных групп соответственно, имеющих указанное количество атомов углерода, включая, например, (C1-С3) алкил, (C1-C5) алкил, (С5)алкил, (С6-С10) алкил, (C6-C15) алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкан относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду общей формулы CnH2n+2 и состоит таким образом полностью из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.
Термин \олефиновая группа\ относится к линейно-цепочечному или разветвленному ациклическому углеводороду, содержащему одну или несколько двойных углерод-углеродных связей в Е или Z конфигурации и содержащему указанное число атомов углерода. Данный термин включает, например, (С2-С15)олефиновую группу, предпочтительно (C2-C15) алкенил, (С1-С3)олефиновую группу, предпочтительно (С2-С3)алкенил, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Предпочтительны олефиновые группы с одной двойной углерод-углеродной связью, называемые в настоящем описании алкенилами.
Термин \алкокси\ в широком смысле охватывает радикал формулы -OR, где R обозначает определенный выше алкил, например (C1-С3) алкокси, (C1-C2) алкокси, метокси, этокси, н-пропокси и др.
Термин \(C1-С3) алкилтио\ в широком смысле охватывает радикал формулы -SR, где R обозначает определенный выше алкил и включает метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.
Термин \(C1-С6) алкиламино\ в широком смысле охватывает радикал формулы -NHR или -NR2, где R обозначает определенный выше алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино и н-бутил(этил)амино.
Термин \(C1-С3) алкоксикарбонил\ в широком смысле охватывает радикал формулы -COOR, где R обозначает определенный выше алкил и включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и и-пропоксикарбонил.
Термин \(С3-С10)моноциклическая углеводородная группа\ включает все насыщенные циклоалканы и ненасыщенные циклические олефины, такие как циклоалкены, содержащие одну двойную связь внутри цикла и имеющие 3-10 атомов углерода, и включает, например, (С3-С8)циклоалкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, (С3-С10)циклоалкеновую группу и (С3-С8)циклоалкеновую группу. Конкретные примеры включают циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил и циклонон-4-енил.
Термин \амино\ обозначает группу -NH2.
Термин \карбамоил\ обозначает группу -CONH2, -CONHR и -CONRR7, где R и R' обозначают определенный выше алкил.
Термин \карбокси\ в широком смысле означает радикал формулы -СООН.
Термин "галоген" обозначает одинаковые или различные атомы фтора, хлора, брома и йода, при этом предпочтительны атомы фтора, хлора и брома.
Фармакологические методы
Для исследования эффекта соединения согласно настоящему изобретению измеряют in vitro уровень ингибировании секреции ИЛ-1β и ТНФ-α с использованием следующей методики.
Образование цитокина измеряют в средах, полученных из одноядерных периферических клеток крови после стимуляции липополисахаридом (ЛПС). Одноядерные клетки выделяют из периферической крови человека путем фракционирования на Lymphoprep® (Nycomed, Норвегия) при суспендировании в ростовой среде RPMI 1640 с фетальной телячьей сывороткой (FCS, 2%) в концентрации 5·105 клеток/мл. Клетки инкубируют на 24-ячеечном планшете для культур тканей аликвотами по 1 мл. Исследуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляют указанной средой. К клеткам добавляют на 30 минут соединения и затем ЛПС (в конечной концентрации 1 мг/мл). Планшеты инкубируют в течение 18 часов, после чего методом твердофазного иммуноферментного анализа измеряют концентрацию ИЛ-1β и ТНФ-α. Затем вычисляют средние ингибирующие концентрации (IC50) соединений. Результаты приведены в Таблице 1а.
Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют также близкую активность по способности ингибировать секрецию супероксида ПМЯ (полиморфноядерными клетками), что также является показателем возможной полезности их в качестве противовоспалительных средств. Соединения тестируют с помощью следующей методики.
Полиморфноядерные (ПМЯ) гранулоциты человека выделяют из крови человека при осаждении декстраном, фракционированием на Limphoprep® и гипотоническим лизисом загрязняющих эритроцитов.
Образование супероксидного аниона измеряют по ингибируемому супероксиддисмутазой восстановлению феррицитохромаС (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241 (1992)). Клетки суспендируют в сбалансированном солевом растворе Хэнкса и инкубируют в течение 10 минут при 37°С с исследуемыми соединениями. Затем клетки премируют добавлением ТНФ-α (в конечной концентрации 3 нг/мл) в течение 10 минут, после чего добавляют на 3 минуты феррицитохромС (в конечной концентрации 750 мкг/мл), бычий сывороточный альбумин (БСА, в конечной концентрации 1 мг/мл) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP, в конечной концентрации 10-7 М). Клетки охлаждают льдом и осаждают на центрифуге. На спектрофотометре измеряют оптическую плотность бесклеточного супернатанта. Затем вычисляют средние ингибируюшие концентрации (IC50) соединений. Результаты приведены в Таблице 1а.
| Таблица 1а.Ингибирование образования цитокинов и ПМЯ-супероксида in vitro соединениями согласно настоящему изобретению | |||
| Средние ингибирующие концентрации (IC50, нМ) | |||
| Соединение No. | ИЛ-1β | TNF-α | ПМЯ-супероксид |
| 102 | 13 | 4,0 | 6,3 |
| 105 | 25 | 4,0 | 13 |
| 109 | 50 | 7,9 | 20 |
| 116 | 32 | 7,9 | 3,7 |
| 119 | 40 | 16 | 5,0 |
| 130 | 40 | 6,3 | 50 |
| 131 | 13 | 4,0 | 13 |
| 136 | 100 | 8,0 | 100 |
| ссылка А) | 13 | 7,1 | 5,0 |
| ссылка А): 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон - соединение 156, раскрытое в WO 98/32730. |
Приведенные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению способны ингибировать образование ИЛ-1β, TNF-α и ПМЯ-супероксида, демонстрируя активность, сравнимую с эталонным соединением, что делает их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний. Из результатов, представленных в Таблице 1а, можно видеть, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению обладают большей селективностью относительно одного из указанных цитокинов, чем для двух других. Указанное обстоятельство может быть полезно в некоторых терапевтических ситуациях, когда требуется осуществить более селективное ингибирование цитокинов.
Измерения эффективности соединений по изобретению in vivo осуществляли на модели скрининга in vivo реакции TNF-α, вызванной LPS. Эти испытания проводили следующим образом.
Группам из 6 мышей (линия С3Н/HeN, самки в возрасте около 8 недель (20 г), Bomholtgaard) вводили испытуемые соединения в суспензионном носителе за 1 ч до введения липополисахаридов (LPS) (LPS из E.coli 055:85, L-4005, Sigma). В момент времени 0 мышам вводили внутрибрюшинно 10,0 мг LPS/кг. После анестезии с помощью Hypnorm/Dormicum у мышей проводили кровопускание из окологлазничного венозного сплетения через 80-90 мин после введения LPS. Образцы крови брали в стабилизированные ЭДТА пробирки и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Уровень TNF-α в плазме анализировали иммуноферментным анализом (ELISA). Соединение 156 из WO 98/32730 использовали в качестве эталонного соединения. Уровень TNF-α в плазме определяли с использованием сэндвич-ELISA. Титровальные микропланшеты покрывали моноклональным антителом против мышиного TNF-α, промывали и блокировали казеиновым буфером. В лунки титровальных микропланшетов добавляли образцы рекомбинантных стандартов мышиного TNF-α и инкубировали. Все стандарты испытывали в трех повторениях, все образцы плазмы тестировали однократно. После инкубации образца и стандарта планшеты промывали и инкубировали с биотинилированным поликлональным вторичным антителом против мышиного TNF-a и промывали. Добавляли во все лунки ферментный конъюгат и инкубировали. Добавляли субстрат и реакцию фермента с субстратом останавливали через 15 мин при комнатной температуре 1М H2SO4. Проявление цвета (оптическая плотность, OD) измеряли при 450 нм на считывающем устройстве ELISA и вычитали фоновое OD при 620 нм.
Эксперименты учитывали, если у группы, леченной эталонным соединением, проявлялось значимое ингибирование (р<0,05) реакции TNF-α по сравнению с контрольной группой, получавшей LPS. Результаты для испытуемых соединений указаны в виде ингибирования в процентах по сравнению с контрольной группой, получавшей LPS. Соединения испытывали при дозировке 10 мг/кг.
Для сравнения групп, получавших препарат, с контрольной группой, получавшей LPS, использовали критерий Mann-Whitney (р<0,05).
Результаты испытаний ряда соединений согласно настоящему изобретению вышеописанными способами in vitro и in vivo показаны ниже в Таблице 1б.
| Таблица 1б | |||
| Ингибрование цитокинов и продукции перекиси полиморфоядерными нейтрофилами in vitro соединениями настоящего изобретения | Ингибирование in vivo вызванной липополисахаридами (ЛПС, LPS)продукции TNF-α | ||
| Средняя ингибирующая концентрация(IC50, НМ) | Ингибирование (%) | ||
| Соединение | IL-1P | TNF-a | TNF-a |
| 601 Х=0, R1=C1, R2=2-C1, R4=H, R5=C1 | 20 | 6,3 | 36 |
| 602 X=0, R1=OMe, R2=2-C1, R4=H, R5=COOMe | 20 | 7,9 | 55 |
| 603 X=0, R1=F, R2=2-C1, R4=H, R5=C1 | 5 | 1,4 | Не опред. |
| 604 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R4=H, R5=H | 25 | 4,5 | Не опред. |
| 605 X=0, R1=C1, R2=2-C1, R4=H, R5=F | 25 | 4,0 | Не опред. |
| 606 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R4=H, R5=H | 32 | 7,0 | Не опред. |
| 607 X=0, Р1= нитро, R2=2-Cl, R4=H, R5=H | 5 | 6,3 | ,19 |
| 608 X=0, R1=Me, R2=2- амино, R4=H, R5=H | 50 | 12,6 | 67 |
| 609 X=0, Р1= амино, R2=2-Cl, R4=H, R5=H | He опред. | He опред. | 25 |
| 610 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-Me, 4 - винил, R4=H, R5=H | 47 | ||
| 611 X=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-CN, 4-Br, R4=H, R5=H | 58 |
| 612 Х=0, R1=Me, R2=2-C1, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5= амино | 8 | 10 | |
| 613 X=0, R1=Me, R2=2-Me, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5=H | 10 | 8 | |
| 614 X=0, R1=F, R2=2-C1, R3=2-F, 4-F, R4=H, R5=F, OMe | 20 | 13 | |
| Ссылка а) | 13 | 7?1 | 23 |
В Таблице 1б показаны следующие соединения:
601: 2,2',6'-трихлор-4(4-фтор-2-метилфениламино)бензофенон
602: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метокси-5'(метоксикарбонил)бензофенон
603: 2,6'-дихлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-фторбензофенон
604: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон
605: 2,6'-дихлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)-2'-фторбензофенон
606: 2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)-2'-метилбензофенон
607: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-нитробензофенон
608: 2-амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон
609: 2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2'-аминобензофенон
610: 2-хлор-4-(4-этиенил-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон
611: 2-хлор-4-(4-бром-2-цианофениламино)-2'-метилбензофенон
612: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-амино-5'-метилбензофенон
613: 2-метил-4-(2,4-дифторфениламино)-2'-метилбензофенон
614: 2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)-2',5"-дифтор-4'-метоксибензофенон
ссылка а): 4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон, соединение 156 раскрыто в D1 (WO 98/32730).
Способ получения
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью множества способов, известных специалистам в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием приведенных ниже методов, в сочетании с методами, известными в химии органического синтеза или их вариациями, известными специалистам в данной области. Предпочтительные методы включают, не ограничиваясь приведенным описанием, указанные ниже методы.
Новые соединения формул I, VII, Ia и Ib могут быть получены с помощью реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, и являются подходящими для осуществления нужных преобразований. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже методах синтеза все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферы для проведения реакции, длительности эксперимента и процедуры обработки, подбираются так, чтобы соответствовать условиям, стандартным для данной реакции, которые известны специалистам в данной области. Для специалистов в области органического синтеза очевидно также, что имеющиеся на различных частях молекулы функциональные группировки должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, попадающие в данный класс, будут совместимы с условиями некоторых реакций, требуемых для осуществления некоторых из приведенных в описании методов. Такие ограничения по заместителям с точки зрения достижения совместимости с условиями реакции будут очевидны специалистам в данной области техники и могут быть использованы альтернативные методы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способа, включающего связывание амина формулы III с бромидом, иодидом, фторидом, хлоридом или трифлатом формулы II, как показано на схеме 1, где R1, R2 R3 R4, R5 и X определены как указано в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть сами защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением защитной группы. Реакцию связывания проводят с помощью известных специалистам в области органического синтеза методов получения дифениламинов. Предпочтительный метод состоит в аминировании с участием палладиевого катализатора и включает связывание амина с арилгалогенидом (или арилтрифлатом) в присутствии основания, источника Pd и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе. Используемое в настоящем способе палладиевое соединение специально не ограничивается и его конкретные примеры включают ацетат палладия (II), хлорид палладия (II), бромид палладия (II), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)-палладий (0), трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0). Предпочтительные лиганды включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, рацемический или нерацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (далее называемый как BINAP), три-о-толилфосфин, ди-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен, бис [(2-дифенилфосфино) фенил] эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2'-диметипаминобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино) бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис (дифенилфосфино) ксантен (Xantphos). Количество используемых в настоящем способе палладия и лиганда изменяется в типичном случае от 0,1 до 10 моль% от количества используемого ароматического галогенида (трифлата). Было показано, что особенно хорошо подходят для использования в данном способе трет-бутоксид натрия (Na-O-трет-Bu) и карбонат цезия (Cs2СО3), но могут использоваться и другие основания. Обычно реакцию проводят при повышенных температурах (80-120°С) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.
L: Br, I, OSO2CF3 или F и Cl (в отдельных случаях);
Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2СН3 или OTs;
FGI: Взаимопревращение функциональных групп
Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R4 не является водородом, могут быть получены по способу, включающему связывание амина формулы I (R4=Н) с алкилирующим агентом, как показано на схеме 1, где R1, R2 R3 R4, R5 и Х определены в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции связывания, могут быть сами защищены перед проведением реакции связывания с последующим удалением защитной группы. Типичные алкилирующие агенты общей формулы R-Y включают, не ограничиваясь приведенным перечнем, иодиды (Y=I), бромиды (Y=Br), хлориды (Y=С1) и сульфонаты (L=OS2R, где R' обозначает метил, трифторметил или 4-метилфенил).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в некоторых случаях с помощью простого метода взаимопревращения функциональных групп (ФГВ), что означает стандартный способ, известный специалистам в об