2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v

2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, в частности к 2-фенилзамещенным имидазотриазинонам, способу их получения и лекарственному средству на их основе, обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы I, II и V.

В выложенной заявке на патент DE 28 11 780 описаны имидазотриазиноны, пригодные в качестве бронхорасширяющих веществ со спазмолитической активностью и ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразам, ответственных за метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ-ФДЭ, по номенклатуре Буво: ФДЭ-III и ФДЭ-IV). Ингибирующее действие по отношению к фосфодиэстеразам, ответственным за метаболизм циклического гуанозин-монофосфата [цГМФ-ФДЭ, по номенклатуре Буво и Райфснидера (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990): ФДЭ-I, ФДЭ-II и ФДЭ-V] не описано. Не обсуждается никаких соединений, которые содержат сульфонаминогруппу в арильном остатке во 2-ом положении. Кроме того, во французском патенте FR 22 13 058, Швейцарском патенте СН 594 671, немецких заявках DE 22 55 172 и 23 64 076 и Европейском патенте ЕР 000 9384 описаны имдизо-триазиноны, которые во 2-ом положении не содержат никаких замещенных арильных остатков, и также указаны как бронхорасширяющие вещества с цАМФ-ФДЭ ингибирующим действием (с ингибирующим действием по отношению к системе цАМФ-ФДЭ).

В международной заявке WO 94/28902 описываются пиразолопиримидиноны, которые пригодны для лечения импотенции.

Задачей изобретения является расширение арсенала азотсодержащих бициклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности свойствами ингибитора фосфодиэстераз I, II и V.

Поставленная задача решается предлагаемыми 2-фенилзамещенными имидазотриазинонами общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, R² представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, R³ и R⁴ представляют собой водород или линейный или разветвленный алкенил или алкокси, содержащие, соответственно, до 4 атомов углерода, или представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, которая может быть прервана атомом кислорода, и может иметь от одного до трех, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, метокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или остатки формул -SO₃Н, -(A)_a-NR⁷R⁸, -O-СО- NR^7'R^8',

где

а означает число 0 или 1,

А означает остаток СО или SO₂,

R⁷ и R⁸ одинаковы или различны и означают водород, или означают циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, пиперидинил или пиридил, причем указанные гетероциклы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, нитро, карбоксил, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(SO₂C)_c- NR¹²R¹³, где с означает число 0 или 1, R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ означают метокси, или означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который в некоторых случаях имеет один или два, одинаковых или различных заместителя: гидрокси, фтор, хлор, фенил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, и d означает число 0 или 1, или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пиперидинильное или триазолильное кольцо или остатки формул

где

R¹⁶ означает водород, фенил, бензил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или N-метилпиперазинил, или

означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси,

R⁷ и R⁸ - линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и/или алкильная цепь радикалов R³/R⁴ может быть замещена остатками из группы, включающей: циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, морфолинил, фурил, тетрагидрофуранил и остатки формул

где

R¹⁷ означает водород, гидрокси, формил, ацетил, алкоксигруппу, содержащую до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил с атомами углерода до 3, который может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей гидроксил и линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода,

при этом указанные гетероциклы могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, заместителей: фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, гидрокси и/или остаток формулы -SO₂-NR¹⁸R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или

R³ и R⁴ представляют собой группу формулы -NR²⁰R²¹, где R²⁰ и R²¹ различны и означают алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или

R³ или R⁴ представляют собой адамантил, или представляют собой остатки формул

или представляют собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, морфолинил, оксазолил, тиазолил, хинолил, изоксазолил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или остатки формул

где

R²² имеет указанное выше для R¹⁶ значение или означает формил или ацетил,

при этом фенил или гетероциклы радикалов R³ и R⁴ могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, триазолил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 4 атомов углерода, нитро и/или группу формул -SO₃H, -OR²³, -(SO₂)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), где е означает число 0 или 1, R²³ означает остаток формулы

означает циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклогексил, водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей: циклопропил, циклогексил, бензилокси, тетрагидропиранил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, бензилоксикарбонил или фенил, который, в свою очередь, может быть замещен от одного до двух раз, одинаковыми или различными заместителями: метокси, гидрокси, фтором или хлором, или указананый алкил, который может быть замещен остатками формул -CO-NR²⁸R²⁹ или -CO-R³⁰, где R²⁸ и R²⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, и R³⁰ означает фенил или адамантил,

R²⁴ и R²⁵ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение,

R²⁶ и R²⁷ означают водород, метил, этил,

и/или фенил и/или гетероциклы радикалов R³ и R⁴ могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей гидрокси, карбоксил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, триазолил и/или группу формул -(SO₂)R³¹, P(О)(OR³²)(OR³³) или -NR³⁴R³⁵, где R³¹ означает метил, R³² и R³³ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R²⁶ и R²⁷ значение,

R³⁴ и R³⁵ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси или метокси, или

R³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, триазолильное или тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁶ означает водород, гидрокси, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидроксигруппой, или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пирролидинильное, пиперидинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, гидрокси, формил, линейный или разветвленный ацил, алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -(D), NR³⁸R³⁹, -CO-(CH₂)_g-O-CO-R⁴⁰, -СО-(CH₂)_h-OR⁴¹ или -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), где g и h одинаковы или различны и означают число 1, 2, f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО или -SO₂, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁷ и R⁸ значение, R⁴⁰ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R⁴¹ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R⁴² и R⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или

R³⁷ означает остаток формулы -(СО)_i-Е, где i означает число 0 или 1, Е означает циклопентил, бензил, фенил, пиридил, пиримидил или фурил, при этом указанные кольцевые системы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: нитро, фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода, гидрокси или остаток формулы -SO₂-NR⁴⁴R⁴⁵, где R⁴⁴ и R⁴⁵ одинаковы или различны и имеют указанное для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение, или Е означает остатки формул

при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов из R³ и R⁴, могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷),

где

R⁴⁶ и R⁴⁷ означают водород, метил, этил,

R⁴⁸ означает гидрокси или метокси,

j означает число 0 или 1,

и

R⁴⁹ и R⁵⁰ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁴ и R¹⁵ значение, и/или

образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до трех, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропил, циклогептил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или остаток формулы -SO₃Н, -NR⁵¹R⁵² или -P(O)OR⁵³OR⁵⁴, где R⁵¹ и R⁵² одинаковы или различны и означают водород, фенил, карбоксил, бензил или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, R⁵³ и R⁵⁴ означает водород, метил, этил, и/или указанный алкил может быть замещен фенилом, который, в свою очередь, может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, гидрокси, метокси или группу формулы

-NR^51'R^52', где R^51' и R^52' одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁵¹ и R⁵² значение,

и/или образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут иметь в качестве заместителей фенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил или тетразолил, которые могут быть связаны также через N-функцию, при этом кольцевые системы, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, содержащими, соответственно до 3 атомов углерода, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют остатки формул

при этом R³ и R⁴ одновременно не означают водород, а в случае отличных от водорода значений R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными,

R⁵ представляет собой водород или линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода,

R⁶ представляет собой линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, и их солями, гидратами, N-оксидами и изомерными формами.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся или как изображение и зеркальное изображение (энантиомеры) или не так, как изображение и зеркальное изображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их текущим смесям. Рацемические формы могут быть также, как и диастереомеры, разделены известным способом на стереоизомерные стандартные составные части.

Соединения формулы (I) могут находиться также в виде солей. В рамках изобретения предпочтительными являются физиологически безопасные соли.

Физиологически безопасными солями могут быть соли заявляемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными становятся соли с неорганическими кислотами, например, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с органическими карбоновыми или сульфокислотами, например, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.

Физиологически безопасными солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений. Особенно предпочтительными являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые являются солями аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или 2-фенилэтиламин.

Предпочтительными являются 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I), у которых

R¹ представляет собой метил или этил,

R² представляет собой этил или пропил,

R³ и R⁴ одинаковы или различны и представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 5 атомов углерода, которая может быть замещена от одного до двух раз, одинаковым или различным образом гидрокси или метокси, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют пиперидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, формил, линейный или разветвленный ацил или алкосикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкокси или алкокикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -(D)_fNR³⁸R³⁹ или -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), где f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и означают водород или метил, R⁴² и R⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или

R³⁷ означает циклопентил,

при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -P(О)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) или -(СО)_iNR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁶ и R⁴⁷ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, j означает число 0 или 1, и R⁴⁹ и R⁵⁰ одинаковы или различны и означают водород или метил,

и/или указанные гетероциклы могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, карбоксил или остаток формулы -P(O)(OR⁵³)(OR⁵⁴), где R⁵³ и R⁵⁴ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил,

и/или указанные гетероциклы могут содержать в качестве заместителя N-связанный пиперидинил или пирролидинил,

R⁵ представляет собой водород,

и

R⁶ представляет собой этокси или пропокси,

и их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

В частности предпочитаются 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I), выбранные из группы, включающей

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде дигидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде тригидрата гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-циклопентилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

5-метил-2-(5-морфолин-4-сульфонил)-2-этоксифенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

N,N-диэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид,

N-пропил-4-этокси-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид.

2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I) можно получать за счет того, что соединение общей формулы (II)

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,

и

L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

подвергают двухступенчатому взаимодействию с соединением общей формулы (III)

в которой

R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

в системах этанол и хлорокись фосфора/дихлорэтан и полученное при этом соединение общей формулы (IV)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием полученного при этом соединения общей формулы (V)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение, с амином общей формулы (VI)

в которой

R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя и выделением целевого продукта.

Данный способ, являющийся дополнительным огбъектом изобретения, поясняется следующей реакционной схемой:

В качестве растворителя для отдельных стадий пригодны обычные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. Сюда, предпочтительно, относятся эсриры, например, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, или углеводороды, например, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенуглеводороды, например, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или этилацетат, диметилформамид, гексаметилтриамид фосфорой кислоты (гексаметапол), ацетонитрил, ацетон, диметоксиэтан или пиридин. Возможно также использовать смеси названных растворителей. Особенно предпочтительным для первой стадии является этанол, для второй стадии - дихлорэтан.

Температура реакций, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до 70°С.

Указанные стадии процесса, в общем случае, проводятся при нормальном давлении. Но возможно также проводить их при повышенном или при пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар).

Превращение в соединения формулы (V) происходит в области температур от 0°С до комнатной температуры и нормальном давлении.

Реакция с аминами общей формулы (VI) происходит в одном из вышеприведенных хлорированных углеводородов, предпочтительно, в дихлорметане. При этом температура реакции, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Реакция, в общем случае, проводится при нормальном давлении. Но возможно также проводить ее при повышенном или при пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар).

Соединения общей формулы (II) частично известны или являются новыми и тогда могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (VII)

в которой

R² имеет вышеуказанное значение,

и

Т представляет собой галоген, предпочтительно, хлор, сначала подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VIII)

в которой

R¹ имеет вышеуказанное значение,

в инертном растворителе, в случае необходимости, в присутствии основания и

триметилсилилхлорида и получаемые при этом соединения общей формулы (IX)

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы (X)

где L имеет вышеуказанное значение, в инертном растворителе, в случае необходимости, в присутствии основания.

В качестве растворителя для отдельных стадий процесса пригодны обычные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним предпочтительно относятся эсриры, например, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, или углеводороды, например, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, цикпогексан или нефтяные фракции, или галогенуглеводороды, например, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или этилацетат, диметилформамид, гексаметилтриамид фосфорой кислоты (гексаметапол), ацетонитрил, ацетон, диметоксиэтан или пиридин. Возможно также использовать смеси названных растворителей. Особенно предпочтительным для первой стадии является дихлорметан, для второй стадии - смесь из тетрагидрофурана и пиридина.

В качестве оснований, в общем случае, пригодны гидриды или алкоголяты щелочных металлов, например, такие как гидрид натрия или трет-бутилат калия, или циклические амины, например, такие как пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или алкиламины, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, например, такие как триэтиламин. Предпочтительными являются триэтиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.

В общем случае, основание используют в количестве от 1 моля до 4 молей, предпочтительно, от 1, 2 до 3 молей, в расчете, соответственно, на 1 моль соединения формулы (X).

Температура реакции, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до 100°С.

Соединения общих формул (VII), (VIII), (IX) и (X) известны и могут быть получены обычными методами.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (XI)

в которой

R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с хлоридом аммония в толуоле и в присутствии триэтилалюминия в гексане в области температур от -20°С до комнатной температуры, предпочтительно, при 0°С, и нормальном давлении, и полученный амидин вводят в реакцию, в случае необходимости in situ, с гидразин-гидратом.

Соединения общей формулы (XI) известны и могут быть получены обычными методами.

Соединения общей формулы (IV) частично известны или являются новыми и тогда могут быть получены по известным методам (ср. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335).

Соединения общей формулы (V) являются новыми, но могут быть получены из соединений общей формулы (IV) на основании публикации Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1974, Seite 338-339.

Соединения общей формулы (I) ингибируют или одну или несколько ответственных за метаболизм цГМФ фосфодиэстераз (ФДЭ I, ФДЭ II и ФДЭ V). Это приводит к повышению уровня цГМФ. Дифференцированная экспрессия фосфодиэстераз в различных клетках, тканях и органах, так же как и дифференцированная субклеточная локализация этого фермента делает возможным, в соединении с заявляемыми селективными ингибиторами, избирательную направленность различных процессов, регулируемых цГМФ.

Кроме того, соединения общей формулы (I) усиливают действие веществ, таких как EDRF (производимый эндотелием релаксирующий фактор), ANP (атриальный натрий-уретический пептид), сосудорасширяющих веществ, содержащих нитрогруппы, и всех других веществ, которые каким-либо способом в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы повышают концентрацию цГМ.

Поэтому они могут быть использованы в лекарственных средствах для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например, для лечения повышенного кровяного давления, нейрональной гипертонии, хронической и нехронической ангины, периферических и кардиальных заболеваний сосудов, аритмии, для лечения тромбоэмболических заболеваний и ишемий (ишемии), например, инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных и ишемических приступов, ангины pectoris, нарушения периферического кровообращения, для предотвращения остаточных явлений в носоглотке после тромболиз-терапиии, кожной трансламинарной пластической операции, кожной трансламинарной пластической операции на коронарных сосудах и их последствий. Кроме того, они также могут играть определенную роль при заболеваниях сосудов головного мозга. Релаксирующее действие на гладкую мускулатуру делает их пригодными для лечения заболеваний урогенитальной системы, таких как гипертрофия простаты, недержание, а также, в частности, для лечения эректильной дисфункции и женской половой дисфункции.

Предпочтительно соединения формулы (I) используют в качестве ингибитора фосфодиэстераз I, II и V.

Поэтому дальнейшим объектом изобретения является лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора фосфодиэстераз I, II и V, содержащее помимо фармацевтически приемлемых средств в качестве активного вещества соединения вышеприведенной общей формулы (I) или их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

Биологическая активность соединений вышеприведенной общей формулы (I) подтверждается следующим опытом.

Активность фосфодиэстераз (ФДЭ)

цГМФ-стимулируемая ФДЭ II, цГМФ-ингибируемая ФДЭ III и цАМФ- специфическая ФДЭ IV были выделены или из миокарда свиней или крупного рогатого скота (быков). Са⁺-кальмодулин - стимулируемая ФДЭ I была выделена из аорты свиней, мозга свиней или предпочтительно из аорты быков. цГМФ - специфическая ФДЭ V была получена из тонкого кишечника свиней, аорты свиней, тромбоцитов человека и предпочтительно из аорты быков. Очистка производилась с помощью анионо-обменной хроматографии на MonoG^R Pharmacia в основном по методу М.Ноеу и Miles D.Hoslay, Biochemical Pharmacology, Vol.40, 193-202 (1990) и С.Lugman et al., Biochemical Pharmacology, Vol.35, 1743-1751 (1986).

Определение ферментативной активности производили в тестовой пробирке на 100 μл в 20 мМ трис/HCl - буфера, рН 7,5, который содержал 5 мМ хлористого магния, 0,1 мг/мл альбумина из сыворотки быков и или 800 Bq ³НцАМФ или ³НцГМФ. Конечная концентрация соответствующего нуклеотида составляла 10^-6 моль/л. Реакция начиналась при добавлении фермента, количество фермента рассчитывалось таким образом, что за время инкубации, равное 30 минутам, превращению подвергалось около 50% субстрата. Для тестирования цГМФ-стимулируемой ФДЭ II в качестве субстрата использовали ³НцАМФ и добавляли порцию (навеску) 10^-6 моль/л не маркированной(не меченой) цГМФ. Для тестирования Са⁺-кальмодулин-зависимой ФДЭ I в реакционную смесь добавляли еще хлористый кальций в количестве 1 мМ и кальмодулин в количестве 0,1 μМ. Реакция прекращалась при добавлении 100 μл ацетонитрила, который содержал 1 мМ цАМФ и 1 мМ AMP. 100 μл реакционной пробы разделяли с помощью HPLC (жидкостной хроматографии), и разделенные продукты количественно определяли "Online" на сцинтилляционном счетчике. Измеряли концентрацию вещества, при которой скорость реакции уменьшалась на 50%. В дополнение к этому, для тестирования использовали стандартные наборы для анализа (активности) ферментов: "Phosphodiesterase [³H]cAMP -SPA enzyme assay" и "Phosphodiesterase [³H]cGMP -SPA enzyme assay " фирмы Amersham Life Science. Тест был проведен согласно методике, указанной изготовителем. Для определения активности ФДЭ II использовали набор для анализа [³H]cAMP -SPA, при этом к реакционной пробе добавляли 10^-6 М цГМФ для активирования фермента. Для проведения тестирования ФДЭ I к реакционной пробе добавляли 10^-7М кальмодулина и 1 цМ хлористого кальция. Тестирование ФДЭ V проводили, используя набор для анализа [³H]cGMP -SPA.

Ингибирование фосфодиэстераз in vitro
Исследуемое соединение примера №	ФДЭ I IC50[нМ]	ФДЭ II IC50[нМ]	ФДЭУ V IC50[нМ]
16	300	>1000	2
19	200	>1000	2
20	200	>1000	2
26	100	>1000	1
27	200	>1000	3
32	100	>1000	4
260	300	>1000	10
275	50	> 1000	3
337	200	>1000	5

В основном, ингибирование одной или нескольких фосфодиэстераз указанного типа приводит к повышению концентрацииц цГМФ. Тем самым соединения интересны для многих видов терапии, при которых повышение концентрации цГМФ может считаться полезным.

Исследование действия на сердечно-сосудистую систему было проведено на SH-крысах и собаках. Вещества вводились внутривенно или орально.

Исследование возбуждающего эрекцию действия было проведено на живых кроликах [Naganuma H., Egashira Т., Fuji J., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-182 (1993)]. Вещества вводились внутривенно, орально или парентерально.

Новые вещества, а также их физиологически безопасные соли (например, гидрохлориды, малеинаты или лактаты) могут быть известным способом введены в обычные составы (формы), такие как таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с применением инертного, не токсичного, фармацевтически пригодного носителя или растворителя. При этом терапевтически активное соединение должно в каждом случае находиться в концентрации примерно от 0,5 до 90 вес.% от общего количества смеси, т.е. в количествах, которые являются достаточными для достижения установленного интервала дозирования.

Составы изготавливаются, например, с помощью смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при использовании в качестве разбавителя воды в качестве вспомогательного растворяющего средства может быть использован органический растворитель.

Введение (лекарственных средств) производится обычным способом, предпочтительно орально, трансдермально (на кожу) или парентерально, например, под язык, за щеку, внутривенно, назально, ректально или в виде ингаляции.

В случае применения на людях при оральном назначении целесообразные дозировки составляют от 0,001 до 50 мг/кг, предпочтительно 0,01 - 20 мг/кг. При парентеральном назначении, как например, через слизистую оболочку назально, за щеку, в виде ингаляции целесообразная дозировка составляет от 0,001 до 0,5 мг/кг.

Несмотря на это, в некоторых случаях требуется изменить указанные количества, а именно, в зависимости от веса тела или способа введения, от индивидуальной переносимости медикамента, от вида состава, от времени приема или интервала, через который происходит прием лекарства. Так, в некоторых случаях достаточно меньших доз, чем вышеназванные минимальные количества, в то время как в других случаях должен быть превышен вышеназванный верхний предел. В случае введения больших количеств рекомендуется распределить их на несколько отдельных приемов в течение дня.

Соединения общей формулы (I) пригодны также для использования в медицине для животных (ветеринарии). Для применения в медицине для животных (ветеринарии) соединения или их нетоксичные соли в соответствующем составе вводятся животным в соответствии с общей практикой в медицине для животных (ветеринарии). Ветеринар может устанавливать способ применения и дозировку в соответствии с видом подлежащего лечению животного.

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Нижеследующие примеры поясняют получение 2-фенилзамещенных имидазо-триазинонов вышеприведенной формулы (I).

Исходные соединения

Пример1А

2-Бутириламинопропионовая кислота

22,27 г (250 ммоль) D,L-аланина и 55,66 г (550 ммоль) триэтиламина растворяют в 250 мл дихлорметана, и раствор охлаждают до 0°С. Затем прикапывают 59,75 г (550 мл) триметилсилилхлорида, и раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре и 1 час при 40°С. После охлаждения до -10°С прикапывают 26,64 г (250 ммоль) хлоранидрида масляной кислоты, и полученную смесь перемешивают 2 часа при -10°С и один час при комнатной температуре.

Затем при охлаждении прикапывают 125 мл воды, и реакционную смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Водный слой упаривают досуха, остаток растирают с ацетоном, и маточный раствор отсасывают. После удаления растворителя остаток хроматографируют. Полученный продукт растворяют в 3N натровой щелочи, и полученный раствор упаривают досуха. Добавляют концентрированную соляную кислоту и снова упаривают досуха. Остаток размешивают с ацетоном, отфильтровывают от выпавшего твердого вещества, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 28,2 г (71%) вязкого масла, которое через некоторое время закристаллизовывается.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,84, т, 3Н; 1,22, д, 3Н; 1,50, гекс., 2Н; 2,07, т, 2Н; 4,20, квинт., 1 Н; 8,09, д, 1Н.

Пример 2А

2-Бутириламино-масляная кислота

25,78 г (250 ммоль) 2-аминомасляной кислоты и 55,66 г (550 ммоль) триэтиламина растворяют в 250 мл дихлорметана, и раствор охлаждают до 0°С. Прикапывают 59,75 г (550 мл) триметилсилилхлорида, и раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре и 1 час при 40°С. После охлаждения до -10°С Прикапывают 26,64 г (250 ммоль) хлоранидрида масляной кислоты, и полученную смесь перем