Замещенные бензимидазолы и лекарственное средство на их основе

Замещенные бензимидазолы и лекарственное средство на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым замещенным бензимидазолам, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.

В международной заявке WO-94/12478 описываются, в частности, производные бензимидазола, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.

NFkB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, который может активировать множество генов, кодирующих, в частности, провоспалительные цитокины, как IL-1, IL-2, TNFα или IL-6. NFkB находится в цитозоли клеток в виде комплекса с его встречающимся в природе ингибитором IkB. Стимуляция клеток, например, с помощью цитокинов приводит к фосфорилированию и последующему протеолитическому расщеплению IkB. Это протеолитическое расщепление приводит к активированию NFkB, который затем мигрирует в ядро клетки и там активирует множество провоспалительных генов.

При заболеваниях, как ревматоидный артрит (при воспалении), остеоартрит, астма, инфаркт сердца, болезнь Альцгеймера или атеросклероз, NFkB активируется сверх нормы. Ингибирование NFkB полезно также при лечении рака, так как там оно используется для усиления цитостатической терапии. Обнаружено, что лекарственные средства, как глюкокортикоиды, салицилаты или соли золота, которые используют при лечении ревматизма, ингибирующе воздействуют на различные участки активирующей NFkB сигнальной цепи или прямо интерферируют с транскрипцией генов.

Первой стадией в указанном сигнальном каскаде является расщепление IkB. Это фосфорилирование регулируется с помощью специфической IkB-киназы. До сих пор не известны ингибиторы, которые специфически ингибируют IkB-киназу.

В стремлении получить эффективные соединения для лечения ревматоидного артрита (при воспалении), остеоартрита, астмы, инфаркта сердца, болезни Альцгеймера, раковых заболеваний (усиление цитостатических терапий) или атеросклероза показано, что предлагаемые согласно изобретению бензимидазолы являются сильными и очень специфическими ингибиторами IkB-киназы.

Изобретение, следовательно, относится к соединению формулы (I):

и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), причем один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II):

где D означает -С(О)-, -S(O)или -S(O)₂-;

R⁸ означает атом водорода или (C₁-C₄)-алкил;

R⁹ означает:

1. характерный остаток аминокислоты;

2. арил, где арил незамещен или замещен;

3. 5-14-членный гетероарил, где гетероарил незамещен или замещен;

4. 5-12-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или замещен;

5. (C₁-C₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен:

5.1 арилом, где арил незамещен или замещен;

5.2 5-14-членным гетероарилом, где гетероарил незамещен или замещен;

5.3 5-12-членным гетероциклом, где гетероцикл незамещен или замещен;

5.4 -O-R¹¹;

5.5 =О;

5.6 галогеном;

5.7 -CM;

5.8 -CF₃;

5.9 -3(O)_x-R¹¹, где х означает целое число нуль, 1

или 2;

5.10 -C(O)-O-R¹¹;

5.11 -C(O)-N(R¹¹)₂;

5.12 -C(R¹¹)₂;

5.13 (С₃-С₆)-циклоалкилом;

5.14 остатком формулы:

или

5.15 остатком формулы:

где R¹¹ означает:

a) атом водорода;

b) (C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен

1. арилом, где арил незамещен или замещен;

2. 5-14-членным гетероарилом;

3. 5-12-членным гетероциклом;

4. галогеном;

5. -N-(C₁-С₆) n-алкилом, где n означает целое число нуль, 1 или 2 и алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещен галогеном или -СООН;

6. -О-(C₁-C₆)-алкилом или

7. группой -СООН;

c) арил, где арил незамещен или замещен;

d) 5-14-членный гетероарил или

e) 5-12-членный гетероцикл; и

в случае (R¹¹)₂ остатки R¹¹, независимо друг от друга, имеют значение от а) до е);

Z означает:

1. арил, где арил незамещен или замещен;

2. 5-14-членный гетероарил, где гетероарил незамещен или замещен;

3. 5-12-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или замещен;

4. -(C₁-С₆)-алкил, где алкил замещен или незамещен; или

5. -C(O)-R¹⁰, где R¹⁰ означает:

1. -O-R¹¹ или

2. -N(R¹¹)₂;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми

они, соответственно, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIa):

где D, Z и R¹⁰ имеют указанное в формуле (II) значение;

А означает атом азота или остаток -СН₂-;

В означает атом кислорода, атом серы, атом азота или

остаток -СН₂-;

Х означает атом кислорода, атом серы, атом азота или

остаток -СН₃-;

Y отсутствует или означает атом кислорода, атом серы,

атом азота или остаток -СН₂-; или

Х и Y вместе образуют фенил; 1,2-, 1,3 или 1,4 - диазиновый остаток;

причем образованная N, А, X, Y, В и атомом углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода; Х не означает атом кислорода, атом серы или атом азота, когда А означает атом азота; содержит не более одного атома серы; содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота, и при этом одновременно не присутствуют атом кислорода и атом серы;

причем образованная N, А, X, Y, В и атомом углерода циклическая система незамещена или одно-, двух или трехкратно, независимо друг от друга, замещена (C₁-C₈)-алкилом, где алкил незамещен или одно- или двукратно замещен

1.1 группой -ОН;

1.2 (C₁-C₈)-алкоксилом;

1.3 галогеном;

1.4 NO₂;

1.5 -NH₂;

1.6 -CF₃;

1.7 метилендиоксигруппой;

1.8 -С(O)-СН₃;

1.9 -СН(O);

1.10 -CN;

1.11 -СООН;

1.12 -C(O)-NH₂;

1.13 (C₁-C₄)-алкоксикарбонилом;

1.14 фенилом;

1.15 феноксигруппой;

1.16 бензилом;

1.17 бензилоксигруппой или

1.18 тетразолилом;

или

R⁹ и Z вместе с атомами углерода, с которыми они, соответственно, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIc):

где D, R⁸ и R¹¹ имеют указанное в формуле (II) значение;

Т означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

W означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-;

V отсутствует или означает атом кислорода, атом серы, атом азота или остаток -СН₂-; или

Т и V или V и W вместе образуют фенил; 1,2-, 1,3- или 1,4-диазиновый остаток;

причем образованная N, Т, V, W и двумя атомами углерода циклическая система содержит не более одного атома кислорода, не более одного атома серы, и 1, 2, 3 или 4 атома азота, при этом одновременно не присутствуют атом кислорода и атом серы; и причем образованная N, Т, V, W и двумя атомами углерода циклическая система незамещена или одно-, двух- или трехкратно, независимо друг от друга, замещена указанными выше в п.п.1.1 - 1.18 заместителями,

и, соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴,

независимо друг от друга, означают:

1. атом водорода;

2. галоген;

3. (C₁-C₄)-алкил;

4. 5-14-членный гетероарил, где гетероарил незамещен или замещен;

5. 5-12-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или замещен;

6. (C₁-C₄) -алкил;

7. -CN;

8. -О-(С₀-С₄)-алкиларил;

9. -О-(C₁-C₄)-алкил;

10. OR¹¹;

11. -OR¹¹;

12. S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число нуль, 1 или 2;

13. -NO₂; или

14. -CF₃;

R⁵ означает:

1. атом водорода;

2. -ОН; или

3. =О;

и

R⁶ означает:

1. арил, где арил незамещен или замещен;

2. фенил, одно- или двукратно замещенный;

2.1 -CN;

2.2 -NO₂;

2.3 -O-(C₁-C₄)-алкилом;

2.4 -N(R¹¹)₂;

2.5 -NH-C(O)-R¹¹;

2.6 -S(O)_x-R¹¹, где х означает целое число нуль, 1 или 2;

2.7 -C(O)-R¹¹; или

2.8 (C₁-C₄)-алкил-NH₂;

3. 5-12-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен.

Предпочтительным является соединение формулы (I), причем один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ означает остаток формулы (II), где:

R⁸ означает атом водорода;

R⁹ означает:

1. характерный остаток аминокислоты;

2. (C₁-C₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или одно- или двукратно замещен остатком из группы, состоящей из пиррола, одно- или двукратно замещенного (C₁-C₄)-алкилом пиррола, пиразола, фенила, имидазола, триазола, тиофена, тиазола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиримидина, индола, бензотиофена, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, азетидина, пирролина, пирролидина, пиперидина, изотиазола, диазепина, тиоморфолина, -CN, морфолина, азепина, пиразина, 1,3,4-оксадиазола, -N(R¹³)-фенила, где R¹³ имеет нижеуказанное значение, (С₃-С₆) -циклоалкила, -OR¹¹; -NH(R¹¹), где R¹¹, соответственно, имеет вышеуказанное значение; -S(О)_x-R¹², где х означает нуль, 1 или 2 и R¹² означает нафтил, пиримидинил, морфолинил или фенил, которые незамещены или одно- или двукратно замещены группой -ОН, (C₁-C₄)-алкилом, -CF₃, галогеном, -О-(C₁-C₄)-алкилом, -СООН, -С(О)-О(C₁-C₄)-алкилом, -NH₂ или -NH-C(О)-(C₁-C₄) -алкилом, или C(O)-R¹², где R¹² имеет вышеуказанное значение;

Z означает -C(O)-R¹⁰, тетразол, (C₁-С₆)-алкил, где алкил является линейным или разветвленным и незамещен или одно- или двукратно замещен фенилом или группой -ОН, или 1,3,4-оксадиазол, где 1,3,4-оксадиазол незамещен или однократно замещен группой -NH₂, -NH(C₁-C₄)-алкилом, -N-[(C₁-C₄)-алкил]₂, -NH-C (О) (C₁-C₄)-алкилом, -NH-C(О)-NH-(C₁-C₄)-алкилом, -NH-C(О)-NH-(С₃-С₇)-циклоалкилом, -NH-C(О)-NH-арилом, -NH-C(О)-NH-фенилом, -NH-SO₂-арилом, -NH-SO₂-(C₁-C₄)-алкилом, группой -ОН или (C₁-C₄) -алкилом, где

R¹⁰ означает -O-R¹¹, фенил, пиримидинил, -ОН, морфолинил, -N(R¹¹)₂ или -NH₂;

R¹¹ означает:

1. (C₁-C₄) -алкил;

2. R¹³ или

3. -N(R¹³)₂,

где R¹³, независимо друг от друга, означает:

a) атом водорода;

b) - (C₁-С₆)-алкил;

c) - (C₁-C₄) -алкил-O(C₁-C₄) -алкил;

d) - (C₁-C₆)-алкил-NH₂;

e) галоген или

f) -(С₀-С₄)-алкил, одно- или двукратно замещенный арилом, имидазолилом, морфолинилом или фенилом;

или

R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они, соответственно, связаны, образуют цикл формулы (IIa) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, тетразола; 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксидов, оксадиазолонов, изоксазолонов, триазолонов, оксадиазолидиндионов, триазолов, которые замещены F, CN, CF₃ или COO-(C₁-C₄)-алкилом; 3-гидроксипирро-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, 1,3,4-оксадиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина и изохинолина;

или

R⁹ и Z вместе с атомами углерода, с которыми они, соответственно, связаны, образуют цикл формулы (IIc) из группы, состоящей из пиррола, пирролина, пирролидина, пиридина, пиперидина, пиперилена, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолидина, изоксазолидина, морфолина, изотиазола, тиазола, изотиазолидина, тиоморфолина, индазола, тиадиазола, бензимидазола, хинолина, триазола, фталазина, хиназолина, хиноксалина, пурина, птеридина, индола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, изохинолина, тетразола; 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксидов, оксадиазолонов, изоксазолонов, триазолонов, оксадиазолидиндионов, триазолов, которые замещены F, CN, CF₃ или COO-(C₁-C₄)-алкилом; 3-гидроксипирро-2,4-дионов, 1,3,4-оксадиазола и 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов; и, соответственно, другие заместители R¹, R², R³ и R⁴, независимо друг от друга, означают:

1. атом водорода;

2. галоген;

3. (C₁-C₄)-алкил;

4. CN;

5. -NO₂;

6. -О(С₀-С₄)-алкиларил;

7. -О-(C₁-C₄)-алкил;

8. -N-(С₀-С₄)-алкиларил;

9. -N-(C₁-C₄)-алкил; или

10. -CF₃;

R⁵ означает:

1. атом водорода;

2. -ОН; или

3. =О; и

R⁶ означает:

1. фенил, одно- или двукратно замещенный

1.1. -CN;

1.2 -NO₂;

1.3 -О-(C₁-C₄)-алкилом;

1.4 -NH₂; или

1.5 (C₁-C₄)-алкил Н₂; или

2. 5-14-членный гетероарил, незамещенный или от однократно до трехкратно замещенный группой -N-R¹⁴, где R¹⁴ означает (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₄)-циклоалкил или фенил; галогеном, группой -ОН или -(C₁-C₄)-алкилом; или

3. 5-12-членный гетероцикл, незамещенный или от однократно до трехкратно замещенный группой -N-R¹⁴, где R¹⁴ означает (C₁-C₆)-алкил, (С₃-C₆)-циклоалкил или фенил; галогеном, группой -ОН или -(C₁-C₄)-алкилом.

Под определением "галоген" понимают фтор, хлор, бром или иод. Под ≪(C₁-С₆)-алкилом≫ понимают углеводородные остатки, углеродная цепь которых является линейной или разветвленной и содержит 1-6 атомов углерода. Под "С₀-алкилом" понимают ковалентную связь. Циклическими алкильными остатками являются, например, 3-6-членные моноциклы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Под определением "R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они, соответственно, связаны, образуют гетероцикл формулы (IIa)" понимают остатки, которые образованы от пиррола, пирролина, пирролидина, имидазола, пиразола, оксазола, тетразола; 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксидов, триазолонов, оксадиазолонов, изоксазолонов, 1,3,4-оксадиазола, оксадиазолидиндионов, триазолов, которые замещены F, CN, CF₃ или COO-(C₁-C₄)-алкилом; 3-гидроксипирро-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, изоксазола, индола, изоксазолина, изоксазолидина, морфолина, тиазола, изотиазола, изотиазолина, пурина, изотиазолидина, тиоморфолина, пиридина, пиперидина, пиразина, пиперазина, пиримидина, пиридазина, изоиндола, индазола, бензимидазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, птеридина, имидазолидина, карболина и бензаннелированных производных этих гетероциклов.

Под определением "арил" понимают ароматические углеводородные остатки с 6-14 атомами углерода в цикле. (С₆-C₁₄) -арильными остатками являются, например, фенил; нафтил, например, 1-нафтил, 2-нафтил; бифенилил, например, 2-бифенилил, 3-бифенилил и 4-бифенилил; антрил или флуоренил. Бифенилильные остатки, нафтильные остатки и в особенности фенильные остатки представляют собой предпочтительные арильные остатки. Арильные остатки, в особенности фенильные остатки, могут быть однократно или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками, предпочтительно остатками из ряда: (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-С₄)-алкил; (C₁-C₈)-алкоксил, в особенности (C₁-C₄)-алкоксил; галоген, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметил, гидроксил; гидрокси-(C₆-C₁₄)-алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил; метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, тетразолил. Соответственно это относится, например, к таким остаткам, как арилалкил или арилкарбонил. Арилалкильными остатками являются, в особенности, бензил, а также 1 и 2-нафтилметил; 2-, 3 или 4-бифенилилметил и 9-флуоренилметил. Замещенными арилалкильными остатками являются, например, замещенные в арильной части одним или несколькими (C₁-C₈)-алкильными остатками, в особенности (C₁-C₄)-алкильными остатками, бензильные остатки и нафтилметильные остатки, как, например, 2-, 3 и 4-метилбензил, 4-изобутилбензил, 4-трет-бутилбензил, 4-октилбензил, 3,5-диметилбензил, пентаметил-бензил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 и 8-метил-1-нафтилметил; 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7 и 8-метил-2-нафтилметил; замещенные в арильной части одним или несколькими (C₁-C₈)-алкоксильными остатками, в особенности (C₁-C₄)-алкоксильными остатками, бензильные остатки и нафтилметильные остатки, как, например, 4-метоксибензил, 4-неопентилоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-метилендиоксибензил, 2,3,4-триметоксибензил; нитробензильные остатки, как, например, 2-, 3 и 4-нитробензил; галогенбензильные остатки, как, например, 2-, 3-и 4-хлор- и 2-, 3 и 4-фторбензил, 3,4-дихлорбензил, пентафторбензил; трифторметилбензильные остатки, как, например, 3- и 4-трифторметилбензил или 3,5-бис(трифторметил)бензил.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. Двукратно замещенный фенил может быть замещен в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В трехкратно замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении, 2,3,6-положении и 3,4,5-положении.

Пояснения к арильным остатками соответственно относятся к двухвалентным ариленовым остаткам, например к фениленовым остаткам, которые могут быть, например, в виде 1,4-фенилена или в виде 1,3-фенилена.

Фенилен-(C₁-C₆)-алкил представляет собой в особенности фениленметил (-С₆Н₄-СН₂-) и фениленэтил; (C₁-C₆)-алкиленфенил представляет собой в особенности метиленфенил (-СН₂-С₆Н₄-). Фенилен-(С₂-С₆)-алкенилом является в особенности фениленэтенил и фениленпропенил.

Определение "5-14-членный гетероарил" означает остаток 5-14-членной моноциклической или полициклической ароматической системы, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов в качестве членов цикла. Примерами гетероатомов являются N, О и S. Если содержатся несколько гетероатомов, то они могут быть одинаковыми или разными. Гетероарильные остатки также могут быть однократно или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками из ряда: (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-C₄)-алкил; (C₁-C₈)-алкоксил, в особенности (C₁-C₄)-алкоксил; галоген, нитрогруппа, -N(R¹¹)₂, трифторметил, гидроксил; гидрокси (C₁-C₄) -алкил, как гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил; метилендиоксигруппа, формил, ацетил, цианогруппа, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензил, бензилоксигруппа, тетразолил. Предпочтительно 5-14-членный гетероарил означает моноциклический или бициклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, одинаковых или разных гетероатомов из ряда N, О и 3 и который может быть замещен 1, 2, 3 или 4, в особенности 1-3, одинаковыми или разными заместителями из ряда: (C₁-C₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкоксил, фтор, хлор, нитрогруппа, -N(R¹¹)₂ трифторметил, гидроксил, гидрокси (C₁-C₄) -алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа и бензил. Особенно предпочтительно гетероарил означает 5-10-членный моноциклический или бициклический ароматический остаток, в особенности пятичленный или шестичленный моноциклический ароматический остаток, который содержит 1, 2 или 3, в особенности 1 или 2, одинаковых или разных гетероатомов из ряда N, О и S и может быть замещен одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями из ряда: (C₁-C₄)-алкил, галоген, гидроксил, -N(R¹¹)₂ (C₁-C₄)-алкоксил, фенил, феноксигруппа, бензилоксигруппа и бензил.

Определение "5-12-членный гетероцикл" означает от 5-членного до 12-членного моногетероцикл или бигетероцикл, который является частично или полностью насыщенным. Примерами гетероатомов являются N, О и S. Гетероцикл незамещен или у одного или нескольких атомов углерода или у одного или нескольких гетероатомов замещен одинаковыми или разными заместителями. Эти заместители указаны выше в случае гетероарильного остатка. В особенности, гетероцикл однократно или многократно, например, однократно, двукратно, трехкратно или четырехкратно, у атомов углерода замещен одинаковыми или разными остатками из ряда: (C₁-C₈)-алкил, например (C₁-C₄)-алкил; (C₁-C₈) -алкоксил, например (C₁-C₄)-алкоксил, как метоксигруппа; фенил-(C₁-C₄)-алкоксил, например бензилоксигруппа; гидроксил, оксогруппа, галоген, нитрогруппа, аминогруппа или трифторметил; и/или у атома (атомов) азота в цикле он замещен (C₁-C₈)-алкилом, например (C₁-C₄)-алкилом, как метил или этил; возможно замещенным фенилом или фенил-(C₁-C₄)-алкилом, например бензилом. Азотсодержащие гетероциклы также могут находиться в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей.

Примерами "5-14-членных гетероарилов или 5-12-членных гетероциклов" являются остатки, которые образованы от пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тетразола; 1,3,4-оксадиазола, 1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксидов, триазолонов, оксадиазолонов, изоксазолонов, оксадиазолидиндионов, триазолов, которые замещены F, CN, CF₃ или СОО-(C₁-C₄)-алкилом; 3-гидроксипирро-2,4-дионов, 5-оксо-1,2,4-тиадиазолов, пиридина, пиразина, пиримидина, индола, изоиндола, индазола, фталазина, хинолина, изохинолина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, карболина и бензаннелированных, циклопента-, циклогекса- или циклогептааннелированных производных этих гетероциклов. В особенности предпочтительны следующие остатки: 2 или 3-пирролил; фенилпирролил, как 4- или 5-фенил-2-пирролил; 2-фурил, 2-тиенил, 4-имидазолил; метилимидазолил, например, 1-метил-2-, -4 или -5-имидазолил; 1,3-тиазол-2-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил; 2-, 3- или 4-пиридил-N-оксид; 2-пиразинил; 2-, 4-или 5-пиримидинил; 2-, 3- или 5-индолил; замещенный 2-индолил, например, 1-метил-, 5-метил-, 5-метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- или 4,5-диметил-2-индолил; 1-бензил-2- или -3-индолил; 4,5,6,7-тетрагидро-2-индолил; циклогепта [b]-5-пирролил; 2-, 3-или 4-хинолил; 1-, 3- или 4-изохинолил; 1-оксо-1,2-дигидро-3-изохинолил; 2-хиноксалинил, 2-бензофуранил, 2-бензотиенил, 2-бензоксазолил или бензотиазолил или дигидропиридинил; пирролидинил, например, 2 или 3-(N-метилпирролидинил); пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил или бензодиоксоланил.

Общая структурная формула α-аминокислот является следующей:

α-Аминокислоты различаются между собой остатком R, который согласно изобретению обозначается как "характерный остаток" аминокислоты. В случае, когда R⁹ означает характерный остаток аминокислоты, предпочтительно используют характерные остатки следующих, встречающихся в природе α-аминокислот: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, гистидин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. В особенности предпочтительны гистидин, триптофан, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Далее, предпочтительными характерными остатками аминокислоты, которые используют в качестве остатка R⁹, являются также остатки не встречающихся в природе аминокислот, таких как 2-аминоадипиновая кислота, 2-аминобутановая кислота, 2-аминоизобутановая кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, 2,4-диаминобутановая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, фенилглицин, 3-(2-тиенил)аланин, 3-(3-тиенил)аланин, саркозин, 2-(2-тиенил)глицин, 2-аминогептановая кислота, пипеколиновая кислота, гидроксилизин, N-метилизолейцин, 6-N-метиллизин, N-метилвалин, норвалин, норлейцин, орнитин, аллоизолейцин, 4-гидроксипролин, аллогидроксилизин, аллотреонин, 3-гидроксипролин, 3-(2-нафтил)аланин, 3-(1-нафтил)-аланин, гомофенилаланин, гомоцистеин, 2-амино-3-фениламино-этилпропионовая кислота, гомоцистеиновая кислота, гомотриптофан, цистеиновая кислота, 3-(2-пиридил)аланин, 3-(3-пиридил)-аланин, 3-(4-пиридил)аланин, фосфинотрицин, 4-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 3-фторфенилаланин, 2-фторфенилаланин, 4-хлорфенилаланин, 4-нитрофенилаланин, 4-аминофенилаланин, циклогексилаланин, цитруллин, 5-фтортриптофан, 5-метокситриптофан, 2-амино-3-фениламинопропионовая кислота, метионин-сульфон, метионинсульфоксид или -NHNR¹¹-CON(R¹¹)₂, которые могут быть также замещены. В случае встречающихся или не встречающихся в природе аминокислот, которые содержат функциональную группу, как аминогруппа, гидроксил, карбоксил, меркаптогруппа, гуанидил, имидазолил или индолил, эта группа также может быть защищена.

В качестве пригодной для этого защитной группы предпочтительно используют обычные в химии пептидов N-защитные группы, например защитные группы уретанового типа, как бензилоксикарбонил (Z), трет-бутилоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилоксикарбонил (Fmoc), аллилоксикарбонил (Aloc), или амидокислотного типа, в особенности формил, ацетил или трифторацетил, а также алкильного типа, как, например, бензил. В случае имидазольного остатка в R⁹ служит, например, используемое для образования сульфонамида производное сульфокислоты формулы (IV) в качестве защитной группы имидазольного азота, которая снова может отщепляться в особенности в присутствии оснований, как раствор гидроксида натрия.

Исходные вещества для химических превращений известны или их можно получать известными из литературы способами.

Изобретение относится, далее, к способу получения соединения формулы (I) и/или стереоизомерной формы соединения формулы (I) и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), отличающемуся тем, что:

а) соединение формулы (IV):

где Pg означает пригодную защитную группу (например, метильный остаток), амидную группу или гидроксил и Z, R⁸ и R⁹ имеют указанное в формуле (II) значение, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты или активированным сложным эфиром соединения формулы (III):

причем D₁ означает -СООН или галогенсульфонил и R⁵ и R⁶ имеют указанное в формуле (I) значение, в присутствии основания или, в случае необходимости, обезвоживающего средства, в растворе, и после отщепления защитной группы переводят в соединение формулы (I); или

b) соединение формулы (IVa):

где R⁸ и R⁹ имеют указанное в формуле (II) значение и Е означает защитную для N аминогруппы группу, с помощью его карбоксильной группы через промежуточную цепь L связывают с полимерной смолой общей формулы PS, причем образуется соединение формулы (V):

которое после селективного отщепления защитной группы Е подвергают взаимодействию с соединением формулы (III), причем R⁵ и R⁶ имеют указанное в формуле (I) значение, в присутствии основания или, в случае необходимости, обезвоживающего средства, с получением соединения формулы (VI):

и соединение формулы (VI) после отщепления от материала-носителя переводят в соединение формулы (I); или

с) соединение формулы (V) после селективного отщепления защитной группы Е подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII):

причем D₁ означает -СООН или галогенсульфонил и RX означает галоген и RY означает остаток -NO₂ или -NH-E и Е означает защитную группу, с получением соединения формулы (VIII):

и затем соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IX):

NH₂-R⁶ (IX)

где R⁶ имеет указанное в формуле (I) значение, до получения промежуточного соединения формулы (VIa):

затем промежуточное соединение формулы (VIa) либо после отщепления от материала-носителя переводят в соединение формулы (I), либо, например, с помощью трибутилфосфина восстанавливают до соединения формулы (VI) и после отщепления от материала-носителя переводят в соединение формулы (I); или

d) соединение формулы (I) переводят в физиологически приемлемую соль.

Согласно варианту способа а), кислотные функциональные группы соединений формулы (IVa) снабжают защитной группой Р_g, эту селективную дериватизацию карбоновых кислот осуществляют способами, описанными в книге Губен-Вейл "Методы органической химии", том 15/1. Согласно варианту способа b, аминогруппы исходных соединений формул (IVa) снабжают защитной группой Е, эту селективную дериватизацию аминогрупп осуществляют способами, описанными в книге Губен-Вейл "Методы органической химии", том 15/1.

В качестве пригодной для этого защитной группы Р_д предпочтительно используют обычные в химии пептидов защитные для карбоксила группы, например, защитные группы типа сложноэфирных алкильных групп, как метил, этил, трет-бутил, изопропил, бензил, флуоренилметил, аллил; типа сложноэфирных арильных групп, как фенил; амидного типа, как амид- или бензгидриламин. В качестве пригодной защитной группы Е для этой цели предпочтительно используют обычные в химии пептидов N-защитные группы, например, защитные группы уретанового типа, как бензилоксикарбонил (Z), трет-бутилоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и аллилоксикарбонил (Aloc), или амидокислотного типа, в особенности формил, ацетил или трифторацетил; и алкильного типа, как бензил.

Особенно пригодной для этой цели оказалась также (триметилсилил)этоксикарбонильная группа (Теос) (Р. Protecting Groups, изд. Thieme, 1994).

В качестве исходных продуктов для получения производных бензимидазола формулы (III) предпочтительными являются 2,3 и 3,4-диаминобензойные кислоты и арил- или гетероарилальдегиды, которые вводят во взаимодействие в присутствии нитробензола в качестве растворителя при температуре 145°С. Далее, указанные кислоты вводят во взаимодействие с метил- или этилимидатами, которые получают по реакции Пиннера из соответствующих арилнитрилов или гетероарилнитрилов.

Для реакции конденсации соединений формулы (IV) с соединениями формулы (III) предпочтительно используют само по себе хорошо известные специалисту методы сочетания химии пептидов (см., например, Губен-Вейл, Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, изд. Georg Thieme, Штутгарт, 1974 г.). В качестве конденсирующих средств или связывающих реагентов используют такие соединения, как карбонилдиимидазол, карбодиимиды, как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид (DIC), О-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N' -тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU) или ангидрид пропанфосфоновой кислоты (РРА).

Конденсацию можно осуществлять в стандартных условиях. При конденсации, как правило, необходимо, чтобы имеющиеся, не реагирующие аминогруппы были защищены обратимыми защитными группами. То же самое относится к не принимающим участие в реакции карбоксильным группам, которые во время реакции конденсации предпочтительно находятся в виде сложных (C₁-C₆)-алкиловых эфиров, сложных бензиловых эфиров или сложных трет-бутиловых эфиров. Защита аминогрупп является излишней, когда аминогруппы находятся еще в форме предшественников, как нитрогруппы или цианогруппы, и образуются лишь после реакции конденсации за счет гидрирования. После реакции конденсации имеющиеся защитные группы пригодным образом отщепляют. Например, NO₂-группы (гуанидиновая защита в аминокислотах), бензилоксикарбонильные группы и бензильные группы в сложных бензиловых эфирах удаляют путем гидрирования. Защитные группы трет-бутильного типа отщепляют в кислых условиях, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбонильный остаток удаляют с помощью вторичных аминов.

Указанный в формулах (V) и (VI), обозначаемый как PS полимерный носитель представляет собой поперечно сшитую полистирольную смолу с обозначаемым как промежуточная цепь L линкером. Этот линкер включает пригодную функциональную группу, например, аминогруппу, известный, например, как амидная смола Ринка, или ОН-группу, известный, например, как смола Ванга, или оксимная смола Кайзера. Альтернативно можно использовать другие полимерные носители, как стекло, хлопок или целлюлоза, с различными промежуточными цепями L.

Обозначаемая как L промежуточная цепь ковалентно связана с полимерным носителем и позволяет осуществлять обратимое, амидообразное или типа сложноэфирного связывание с соединением формулы (IVa), которая во время дальнейшего превращения остается стабильной на связанном соединении формулы (IVa), однако, в сильно кислых условиях реакции, например, в случае смесей с трифторуксусной кислотой, находящаяся на линкере группа снова высвобождается. Высвобождение желаемого соединения общей формулы (I) от линкера может происходить на различных стадиях проведения реакции.

А. Общая методика связывания защищенных аминокарбоновых кислот формулы (IVa) с твердым носителем согласно варианту способа b:

Синтез осуществляли в реакторах с реакционными объемами по 15 мл. Каждый из реакторов заполняли 0,179 г смолы Ринк-амид-АМ (Fmoc-Rink-Amid-AM, фирма Nova-Biochem; нагрузка 0,56 ммоль/г; то есть, 0,1 ммоль/реактор). Для отщепления Fmoc-защитной группы от смолы в каждый реактор добавляли 30%-ный раствор пиперидина в диметилформамиде и смесь встряхивали в течение 45 минут. Затем отфильтровывали и смолу промывали 3 раза с помощью диметилформамида (ДМФА).

Для связывания защищенной аминокислоты, к таким образом подготовленной смоле добавляли в каждом случае 0,5 М раствор соответствующей Fmoc-аминокислоты (0,3 ммоль в диметилформамиде), раствор HOBt (0,33 ммоль в диметилформамиде) и раствор DIC (0,33 ммоль в диметилформамиде) и смесь встряхивали в течение 16 часов при температуре 35°С. Затем смолу многократно промывали с помощью диметилформамида.

Для контроля связывания извлекали несколько шариков смолы и подвергали тесту КАЙЗЕРА; во всех случаях тест был отрицательным.

Отщепление Fmoc-защитной группы осуществляли как указано выше, с помощью 30%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде.

Для связывания бензимидазолкарбоновых кислот добавляли 0,1 М раствор соответствующей 4- или 5-замещенной кислоты (0,4 ммоль в диметилформамиде); 0,5 М раствор реагента связывания TOTU (0,44 ммоль в диметилформамиде) и 0,5 М раствор DIPEA (0,6 ммоль в диметилформамиде) и смесь встряхивали в течение 16 часов при температуре 40°С. Затем многократно промывали диметилформамидом.

Для контроля в отношении протекания реакции снова извлекали несколько шариков смолы и подвергали тесту КАЙЗЕРА.

Для отщепления желаемых веществ от твердого носителя смолу многократно промывали дихлорметаном. Затем добавляли раствор для отщепления (50% дихлорметана и 50% смеси из 95% трифторуксусной кислоты, 2% H₂O, 3% триизопропилсилана) и смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток осаждали из диэтилового эфира и отфильтровывали.

Твердые остатки содержали желательные продукты чаще всего высокой степени чистоты или их фракционировали, например, с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой (элюенты: А: Н₂О/0,1% трифторуксусной кислоты; В: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты). Путем лиофилизации полученных фракций получали желательные продукты.

Физиологически приемлемые соли способных к солеобразованию соединений формулы (I), включая их стереоизомерные формы, получают само по себе известным образом. Карбоновые кислоты с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиак или с органическим